苯妥英鋅合成終極版(文檔良心出品)

苯妥英鋅的合成年級：2010級班級組別：五班四組第四小組小組成員：趙小蝶、劉美秀、莫麗芳、楊家星、莫貴基、李科霖、曾志強

實驗五苯妥英鋅（Phenytoin-Zn）的合成巴比妥類是普遍性中樞抑制藥。隨劑量由小到大，相繼出現(xiàn)鎮(zhèn)靜、安眠、抗驚厥和麻醉作用。10倍催眠量時則可抑制呼吸，甚至致死。巴比妥類在非麻醉劑量時主要抑制多突觸反應(yīng)，減弱易化，增強抑制。此作用主要見于GABA能神經(jīng)傳遞的突觸。它增強GABA介導的Cl內(nèi)流，減弱谷氨酸介導的除極。但與苯二氮類不同，巴比妥類是通過延長氯通道開放時間而增加Cl內(nèi)流，引起超極化。較高濃度時，則抑制Ca依賴性動作電位，抑制Ca依賴性遞質(zhì)釋放，并且呈現(xiàn)擬GABA作用，即在無GABA時也能直接增加Cl內(nèi)流。此類藥物需用至鎮(zhèn)靜劑量時才顯示抗焦慮作用。由于本類藥物的安全性遠不及苯二氮類，且較易發(fā)生依賴性，因此，目前已很少用于鎮(zhèn)靜和催眠。其中只有苯巴比妥和戊巴比妥仍用于控制癲癇持續(xù)狀態(tài)；硫噴妥偶而用于小手術(shù)或內(nèi)窺鏡檢查時作靜脈麻醉。本品為抗癲癎藥、抗心律失常藥。治療劑量不引起鎮(zhèn)靜催眠作用，1.動物實驗證明，本品對超強電休克、驚厥的強直相有選擇性對抗作用，而對陣攣相無效或反而加劇，故其對癲癎大發(fā)作有良效，而對失神性發(fā)作無效。2.另外本品縮短動作電位間期及有效不應(yīng)期，還可抑制鈣離子內(nèi)流，降低心肌自律性，抑制交感中樞，對心房、心室的異位節(jié)律點有抑制作用。3.其穩(wěn)定細胞膜作用及降低突觸傳遞作用，而具抗神經(jīng)痛及骨骼肌松弛作用。4.本品可抑制皮膚成纖維細胞合成（或）分泌膠原酶。苯妥英鋅的簡介：中文名苯妥英鋅英文名Phenytoin-Zn化學名5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鋅化學結(jié)構(gòu)物化性質(zhì)白色粉末，mp.222~227℃(分解)，溶于水，不溶于乙醇，氯仿，乙醚其它介紹可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛。一、目的要求1.學習二苯羥乙酸重排反應(yīng)機理。2.掌握用三氯化鐵氧化的實驗方法。二、實驗原理苯妥英鋅可作為抗癲癇藥，用于治療癲癇大發(fā)作，也可用于三叉神經(jīng)痛。苯妥英鋅化學名為5,5-二苯基乙內(nèi)酰脲鋅，化學結(jié)構(gòu)式為：苯妥英鋅為白色粉末，mp.222~227℃合成路線如下：三、儀器及試劑：試劑：原料簡介二苯乙醇酮又稱苯偶姻，俗名安息香。白色或淡黃色棱柱體結(jié)晶。無有氣味。熔點137℃，沸點344℃，相對密度1.310（20/4℃）。不溶于冷水，微溶于熱水和乙醚，溶于熱丙酮和熱乙醇。在乙醇中與鈉汞齊作用生成氫化苯偶酰。六水合氯化鐵易\o"潮解"潮解，溶于水時會釋放大量熱，并產(chǎn)生一個\o"啡色"啡色的\o"酸"酸性\o"溶液"溶液。這個溶液腐蝕性很大。啡\o"黃色"黃色的六水物是三氯化鐵常見的商業(yè)制品，其結(jié)構(gòu)為[FeCl2(H2O)4]Cl·2H2O。加熱至約315℃，三氯化鐵便熔，變成氣態(tài)。氣體內(nèi)含有一些Fe2Cl6，會漸漸分解成\o"氯化亞鐵"氯化亞鐵（FeCl2）和氯氣（Cl2）。冰醋酸熔點(℃)：16.6，沸點(℃)：117.9，相對密度為1.0492，折光率1.3718。易揮發(fā)。是一種具有強烈刺激性氣味的無色液體當溫度低于它的熔點時，就凝結(jié)成冰狀晶體，所以又叫冰醋酸。冰醋酸的濃度為17.5mol/L，一般的乙酸濃度為6mol/L酸性、酯化反應(yīng)。尿素又稱脲（與尿同音）。國際非專利藥品名稱為Carbamide。外觀是白色晶體或粉末。尿素在肝合成，是哺乳類動物排出的體內(nèi)含氮代謝物。這代謝過程稱為尿素循環(huán)。尿素是第一種以人工合成無機物質(zhì)而得到的有機化合物。活力論從此被推翻。別名：碳酰二胺、碳酰胺、脲氫氧化鈉固體又被稱為燒堿、火堿、片堿、苛性鈉，有吸水性，可用作干燥劑，且在空氣中易潮解，溶于水時放出大量熱。其液體是一種無色，有澀味和滑膩感的液體。英文名稱：SodiumHydroxide英文別稱：SodiumHydrate、CausticSoda、Lye（液態(tài)）分子量：40.01，CASRN：1310-73-2EINECS登錄號：215-185-5密度：2.130克/厘米3熔點：318.4℃，極易溶水，沸點：1390℃堿離解常數(shù)（Kb）=3.0堿離解常數(shù)倒數(shù)對數(shù)（pKb）=-0.48乙醇俗稱酒精，它在常溫、常壓下是一種易燃、易揮發(fā)的無色透明液體，它的水溶液具有特殊的、令人愉快的香味，并略帶刺激性。乙醇的用途很廣，可用乙醇來制造醋酸、飲料、香精、染料、燃料等。醫(yī)療上也常用體積分數(shù)為70%——75%的乙醇作消毒劑等。英文名稱：ethylalcohol；ethanol結(jié)構(gòu)簡式：CH3CH2OH或C2H5OHCAS登錄號：64-17-5化學式：C2H5OH，C2H6O，CH3CH2OH相對分子量：46.07外觀與性狀：無色液體，有特殊香味。密度：0.789g/cm^3；(液)熔點：?11７.3°C(158.8K)沸點：78.５°C(351.6K)鹽酸英文名稱:hydrochloricacidCASNo.:7647-01-0l，分子量:36.46無色或微黃色易揮發(fā)性液體，有刺鼻的氣味。相對密度(水=1)：1.20相對蒸氣密度(空氣=1)：1.26溶解性：與水混溶，溶于堿液。與堿類、胺類、堿金屬、易燃或可燃物。其酸能與酸堿指試劑反應(yīng)，紫色石蕊試劑與鹽酸變紅色，無色酚酞不變色。氨水別稱：氫氧化銨；阿摩尼亞水英文名稱：AmmoniumHydroxide;AmmoniaWater分子式：NH3·H2O，分子量：35.045結(jié)構(gòu)：水合氨分子是氨分子和水供給的氫以配位鍵相結(jié)合形成的。CASNo.：1336-21-6國標編碼：82503危險標記：20（堿性腐蝕品）性狀：無色透明液體，有強烈的刺激性氣味。熔點：-77℃，蒸汽壓：1.59kPa（20℃）相對密度：氨含量越多，密度越小。質(zhì)量分數(shù)28％的氨水相對密度0.91，35％的0.88。電離常數(shù)：K=1.8×10ˇ-5（25℃）穩(wěn)定性、揮發(fā)性、腐蝕性、弱堿性不穩(wěn)定性七水合硫酸鋅英文名稱：zincsulfateheptahydrate，zincvitriol中文名稱：皓礬技術(shù)說明書編碼：2535CASNo.：7446-20-0分子式：ZnSO4·7H2O分子量：287.54有害物成分CASNo.硫酸鋅7446-20-0本品對眼有中等度刺激性，對皮膚無刺激性。誤服可引起惡心、嘔吐、腹痛、腹瀉等急性胃腸炎癥狀，嚴重時發(fā)生脫水、休克，甚至可致死亡。儀器：三口燒瓶，抽濾器，蒸餾管，分析天平，M750－A多型功能紫紅溫度計，紅外吸收光譜法四、實驗步驟：1.聯(lián)苯甲酰的制備在裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，依次加入FeCl3.6H2O7g，冰醋酸7.5mL，水3mL及沸石一粒，在石棉網(wǎng)上直火加熱沸騰5min。稍冷，加入安息香1.5g及沸石一粒，加熱回流40min。稍冷，加水25mL及沸石一粒，再加熱至沸騰后，將反應(yīng)液傾入100mL燒杯中，攪拌，放冷，析出黃色固體，抽濾。結(jié)晶用少量水洗，干燥，得粗品，測熔點，mp.88~90℃2.苯妥英的制備在裝有球形冷凝器的100mL圓底燒瓶中，依次加入聯(lián)苯甲酰1g，尿素0.35g，20%氫氧化鈉3mL，50%乙醇5mL及沸石一粒，直火加熱，回流反應(yīng)30min，然后加入沸水30mL，活性碳0.3g3.苯妥英鋅的制備將苯妥英0.5g置于50mL燒杯中，加入氨水（15mLNH3.H2O+10mLH2O），盡量使苯妥英溶解，如有不溶物抽濾除去。另取0.3gZnSO4.7H24.結(jié)構(gòu)確證（1）紅外吸收光譜法、標準物TLC對照法。（2）核磁共振光譜法。五、流程圖：100mL三頸瓶直火加熱加入加熱回流40min溶液倒入FeCl3·6H2O7g稍冷安息香稍冷燒杯中冰醋酸7.5mL沸騰5min1.5g加水25mL放冷析晶水3mL再加熱沸騰抽濾100mL三頸瓶聯(lián)苯甲酰1g直火加熱回流反應(yīng)加沸水30mL濾液用10%鹽酸尿素0.35g30min活性碳0.3g調(diào)pH=620%氫氧化鈉3mL煮沸脫色10min析晶抽濾50%乙醇5mL放冷過濾0.3gZnSO4.7H2O加3mL水溶解ZnSO4水溶液50mL燒杯中有不溶物析出白色沉淀干燥苯妥英0.5g抽濾除去.ZnSO4水溶液抽濾稱重氨水15mL結(jié)晶用少量水洗計算收率.六、附注：1、FeCl3?6H2O的固體很硬，稱量時盡量要搗碎，才能裝入三頸瓶中。2、沸騰的判斷方法：關(guān)掉攪拌，關(guān)掉熱源，靜置時有冒泡現(xiàn)象。3、加入50ml水時，慢慢加入，不要加的太快，防止瓶炸裂。4、二苯乙二酮初始冷卻結(jié)晶時，應(yīng)用玻璃棒攪動，防止結(jié)成大塊，以免包進雜質(zhì)。5、加入活性炭脫色時，不要在沸騰時加入，這樣容易爆沸導致沖料。正確方法：溶液稍冷卻，加入少量活性炭（用量為被提純物質(zhì)的1-5%）煮沸5~10min左右，熱過濾，取濾液。6、目前文獻中制備二苯乙二酮采用的催化劑主要有FeCl3·6H2O作氧化劑可以使反應(yīng)在較為溫和的條件下進行，同時產(chǎn)率也有所提高。若產(chǎn)物呈油狀析出，應(yīng)重新加熱溶解，然后靜置任其冷卻，必要時可用兩頭封口的毛細管代替玻璃棒擦瓶壁，或放入晶種以誘發(fā)結(jié)晶。硝酸作氧化劑，產(chǎn)生了大量腐蝕性的棕黃色NO2氣體，使用FeCl3.6H2O做氧化劑，可避免上述污染。氧化步驟中用FeCl3.6H2O代替硝酸，可以使反應(yīng)在較溫和的條件下進行，而且收率有所提高。7、在苯妥英的合成中，應(yīng)分批加入20％NaOH溶液，若一次性加入，則會產(chǎn)生副反應(yīng)，使溶液顏色過深，若脫色不完全所得產(chǎn)物呈黃色，且降低產(chǎn)率。本反應(yīng)直接酸化得到苯妥英，如果是無定形的泥狀，則難以烘干，而且不純。此時可用80％的乙醇進行重結(jié)晶，再用乙醇洗滌而純化，得到苯妥英的白色針狀晶體。8、制備聯(lián)苯甲酰時，直火加熱至中沸，通過測其熔點控制質(zhì)量。9、苯妥英鋅的分解點較高，測時應(yīng)注意觀察。七、討論：1、苯妥英鈉與苯妥英鋅兩藥的毒性主要來源于苯妥英，與成鹽時選用的無機離子關(guān)系不大，同時也支持了王氏等提出的鋅離子在體內(nèi)不易蓄積中毒的觀點。2、苯妥英鈉是強堿弱酸鹽，水溶液堿性太強，（pH值在12以上），肌肉注射部位產(chǎn)生沉淀，靜脈注射則易產(chǎn)生靜脈炎，因而限制了它的臨川應(yīng)用范圍。在動物實驗中，由于藥物水溶液與淚液pH的差值太大，必然產(chǎn)生刺激性。而苯妥英鋅是弱酸弱堿鹽，制成的混懸劑經(jīng)測定，其pH值在5~7范圍內(nèi)，因此它的刺激性比苯妥英鈉較小。3、用苯妥英鋅治療慢性癲癇病，可能有助于降低因小腦損傷造成的某些精神方面的毒副作用?！疚墨I來源石河子醫(yī)學院院校報，第十二卷，第二期，苯妥英鋅的藥理毒理學的初步研究，作者：蒲其松，崔剛等】4、苯妥英鈉是治療顯著的抗癲癇藥，但其水溶液pH值太高，口服和積弱注射均產(chǎn)生刺激性；由于味苦，吸濕性較強，給生產(chǎn)，貯存和應(yīng)用帶來困難。據(jù)近期報道，大鼠長期服用苯妥英鈉，腦重量減輕，肝內(nèi)鋅濃度降低，指出該藥可能引起鋅缺乏，而抗癲癇藥物的藥效基團是苯妥英，已有文獻記載，因此，我們用鋅來代替鈉，來補充用藥的鋅損失，我們制備苯妥英鋅，以改善苯妥英鈉的上述確點。5、近年來的研究表明，苯妥英有促進創(chuàng)面愈合的作用，而鋅離子則是燒傷后易丟失又是創(chuàng)面修復(fù)的必要微元素之一，有明顯促進燒傷創(chuàng)面愈合的作用。作用機理：增加成纖維細胞數(shù)量及創(chuàng)面毛細管數(shù)量，增加巨噬細胞的功能，促進上皮細胞向創(chuàng)面生長，加速創(chuàng)面愈合，此外還具有糖皮質(zhì)激素拮抗作用和減少創(chuàng)面細菌數(shù)目的作用，降低創(chuàng)面感染?！局袊R床藥理學與治療2003Apr;8(2):192--194】6、抗癲癇作用臨床不良反應(yīng)：刺激牙齦增生。八、思考題：1、試述二苯羥乙酸重排的反應(yīng)機理。答：反應(yīng)歷程是:第一步是氫氧根進攻其中的一個羰基碳原子（快步驟），然后芳基帶電子遷移并對鄰位羰基碳原子進行親核加成（慢步驟），接著分子內(nèi)酸堿中和即完成整個反應(yīng)。2、為何不利用第二步反應(yīng)中已生成的苯妥英鈉，直接同硫酸鋅反應(yīng)制備苯妥英鋅，而是把已生成的苯妥英鈉制成苯妥英后，再與氨水和硫酸鋅作用制備苯妥英鋅？答：制備苯妥英鈉時，用了過量的NaOH,必須用HCL將它除掉，再用溫和的氨水和ZnSO4反應(yīng)制備苯妥英鋅。不除掉NaOH，將生成Zn(OH)23．二苯乙二酮在堿性醇液中與脲縮合生成苯妥英鈉的反應(yīng)過程(1)縮脲的所有氮和醇鈉作用得到(2)一度氮負離子和羰基加成(3)霍夫曼消去(4)共軛體系（O—C—N）中重排(5)重新形成羰基4.三氯化鐵氧化安息香得二苯乙二酮的反應(yīng)中，為什么安息香要回流裝置安裝好后放入，而不是和冰醋酸一起先放？答：因為醋酸會和安息香反應(yīng)，醋酸是為了防止氯化鐵水解，同時增加三價鐵的氧化性，如果一起放入，那三氯化鐵的氧化性還未得到增強