《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細胞減少診治中國專家共識(2023版)》解讀

腫瘤內(nèi)科2023年7月發(fā)布《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細胞減少診治中國專家共識（2023版）》解讀0104030602將嚴重的中性粒細胞降低的定義更新為中性粒細胞絕對計數(shù)＜0.5×109/L或ANC＜1.0×109/L但預(yù)計在隨后的48h將下降至＜0.5×109/L。更新了常見的可能引發(fā)FN的高?；蛑形；煼桨父铝擞绊慒N發(fā)生風(fēng)險的患者自身因素。05新增了預(yù)防性使用粒細胞集落刺激因子臨床獲益的支持數(shù)據(jù)，短效重組人粒細胞集落刺激因子和長效聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子的機體清除途徑及PEG-rhG-CSF的機制，并增加了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的療效、安全性以及成本效益的比較，補充了rhG-CSF和PEG-rhG-CSF的用法和禁忌證。增加了介紹中國已上市的rhG-CSF和PEG-rhG-CSF藥物。07增加了G-CSF不良反應(yīng)及處理原則。增加了MASCC風(fēng)險指數(shù)的內(nèi)容和適用范圍，并增加了穩(wěn)定狀態(tài)發(fā)熱性中性粒細胞減少臨床指數(shù)評分系統(tǒng)的內(nèi)容和適用范圍，以及具體抗生素選擇的指南參考。《腫瘤化療導(dǎo)致的中性粒細胞減少診治中國專家共識（2023版）》更新要點CONTENT01CIN的診斷及分級02FN的定義和風(fēng)險評估03預(yù)防性使用G-CSF04中性粒細胞減少患者治療性使用G-CSF05G-CSF不良反應(yīng)及處理原則CIN的診斷及分級/01CIN（化療導(dǎo)致的中性粒細胞減少）是指使用骨髓抑制性化療藥物后引發(fā)外周血ANC（中性粒細胞絕對計數(shù)）的降低，即血常規(guī)結(jié)果中ANC＜2.0×109/L。中性粒細胞減少分為4級：1級：ANC（1.5~＜2.0）×109/L；12級：ANC（1.0～＜1.5）×109/L；23級：ANC（0.5~＜1.0）×109/L；34級：ANC＜0.5×109/L。4一、CIN的診斷及分級FN的定義和風(fēng)險評估/02FN的定義和風(fēng)險評估FN是指嚴重的中性粒細胞降低合并發(fā)熱。嚴重的中性粒細胞降低指ＡＮＣ0.5×10９／Ｌ（４級）或ＡＮＣ為（0.5～＜1.0）×10９／Ｌ（３級）但預(yù)計在隨后的48h將下降至＜0.5×10９／Ｌ；發(fā)熱是指單次口腔溫度測定≥38.3℃或≥38.0℃持續(xù)超過1h。注意確診中性粒細胞缺乏期間需避免經(jīng)直腸測溫或進行直腸檢查，以防止腸道定植微生物進入周圍黏膜及軟組織而引發(fā)感染。ＦＮ的發(fā)生風(fēng)險與特定化療藥物的骨髓毒性、劑量強度、患者自身因素及聯(lián)合用藥有關(guān)。在第１個周期化療前需要對患者進行ＦＮ發(fā)生風(fēng)險的評估，主要包括：（１）疾病類型；（２）化療方案（高劑量化療、劑量密集型化療和標(biāo)準(zhǔn)劑量化療）；（３）患者自身因素；（４）治療目的（根治性化療、輔助化療或姑息化療）。并將化療后ＦＮ的發(fā)生率以10％和20％為界將化療方案分為３類：（１）高危方案（FN發(fā)生率＞20％）；（２）中危方案（FN發(fā)生率為10％～20％）；（３）低危方案（FN發(fā)生率＜10％）。1、FN的定義2、FN發(fā)生風(fēng)險評估３．化療相關(guān)因素常見的可能引發(fā)ＦＮ的高危或中?；煼桨敢姳恚?、２。４．患者自身因素：患者自身因素也是影響ＦＮ發(fā)生風(fēng)險的重要因素，增加ＦＮ發(fā)生風(fēng)險的患者因素主要包括：年齡＞65歲且接受全量化療；既往接受過化療或放療；持續(xù)中性粒細胞減少癥（＞10ｄ）；腫瘤侵犯骨髓；近期手術(shù)和（或）開放性創(chuàng)傷；全身體能狀況較差，合并其他疾病，如肝（血清膽紅素超過正常值２倍以上）、腎（肌酐清除率≤50ml/min）、心、肺、內(nèi)分泌等基礎(chǔ)疾??；營養(yǎng)狀況差；慢性免疫抑制狀態(tài)，如人免疫缺陷病毒感染、器官移植和移植后的長期免疫抑制等；晚期疾病。臨床上需要根據(jù)患者的具體情況進行個體化的判斷和決策。預(yù)防性使用G-CSF/03有研究表明，預(yù)防性使用G-CSF（粒細胞集落刺激因子）可以降低包括淋巴瘤、肺癌、乳腺癌等多種腫瘤患者FN（粒細胞減少性發(fā)熱）的發(fā)生率、持續(xù)時間和嚴重程度，降低隨后的感染率和住院率，并改善患者按期進行全劑量強度化療的情況。G-CSF的預(yù)防可用于FN的一級預(yù)防、二級預(yù)防以及接受根治性劑量密集方案化療的患者在化療后進行G-CSF的支持治療。（一）預(yù)防性使用G-CSF的臨床獲益一級預(yù)防指首次使用具有骨髓抑制的化療藥物后24～72h使用G-CSF，以預(yù)防FN的發(fā)生。以下情況推薦使用G-CSF進行一級預(yù)防:接受FN高?；煼桨傅幕颊?；接受FN中危化療方案的患者如果伴有上述≥1個患者自身風(fēng)險因素；接受根治性或輔助性化療的患者，為保障化療劑量足量進行；接受輔助或根治性劑量密集方案化療的患者，如尿路上皮癌接受新輔助劑量密集MVAC方案（氨甲喋呤＋長春花堿＋阿霉素＋順鉑）、高危乳腺癌接受劑量密集AC-T方案（多柔比星＋環(huán)磷酰胺序貫紫杉醇）等。（二）FN的一級預(yù)防預(yù)防性使用G-CSF二級預(yù)防指患者在第2個周期和后續(xù)每周期化療之前要對患者進行FN風(fēng)險評估，如果患者前1個周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下發(fā)生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，下次化療后預(yù)防性使用G-CSF。劑量限制性中性粒細胞減少性事件指嚴重的粒細胞下降達到最低點或粒細胞下降程度影響到化療藥物的劑量。既往研究結(jié)果顯示，前次化療后發(fā)生FN的患者，后續(xù)化療過程中再次發(fā)生FN的風(fēng)險為50％~60％，二級預(yù)防性使用G-CSF可顯著降低患者再次發(fā)生FN的風(fēng)險。二級預(yù)防同時還可促進前1個周期化療導(dǎo)致粒細胞下降的恢復(fù)過程，保障下個周期化療的劑量以及按時進行。如果患者在前1個周期化療后發(fā)生了嚴重的粒細胞下降或FN，需考慮本周期降低化療藥物的劑量，但當(dāng)患者是以治愈作為治療目的時，應(yīng)慎重考慮化療藥物的減量。如果患者前1個周期化療在未預(yù)防性使用G-CSF的情況下未發(fā)生過FN或劑量限制性中性粒細胞減少性事件，本周期不推薦預(yù)防性使用G-CSF，下一周期化療之前需重復(fù)評估。（三）FN的二級預(yù)防G-CSF預(yù)防使用可選擇短效rhG-CSF（重組人粒細胞集落刺激因子）多次注射，也可選擇半衰期更長的PEG-rhG-CSF（聚乙二醇化重組人粒細胞刺激因子）單次注射。短效rhG-CSF主要經(jīng)腎臟清除，PEG-rhG-CSF主要經(jīng)中性粒細胞介導(dǎo)清除。研究顯示，聚乙二醇化修飾增大蛋白分子量，降低腎小球濾過率，延長半衰期，同時可遮蔽蛋白表面抗原決定簇，降低免疫原性，此外還可阻止蛋白酶的水解，降低蛋白質(zhì)降解速率。有研究顯示，PEG-rhG-CSF至少達到與短效劑量相似的療效，但應(yīng)用更加方便。比較PEG-rhG-CSF和rhG-CSF用于預(yù)防腫瘤患者化療后引起中性粒細胞減少的安全性和療效的隨機對照臨床研究表明，兩組患者中性粒細胞減少的發(fā)生率和持續(xù)時間、FN的發(fā)生率、總體不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。（四）、rhG-CSF和長效PEG-rhG-CSF02長效，單次劑量為成人6mg，兒童100mcg/kg(單次最大劑量為6mg)，平均半衰期47h，每周期僅需注射1次；基于已有證據(jù)，PEG-rhG-CSF可用于3周或2周化療方案后中性粒細胞下降的預(yù)防，每周化療方案不推薦使用；每周期化療后24~72h使用，推薦與下一周期化療至少間隔時間為12d。PEG-rhG-CSF01短效，每日劑量為5ug/kg（按四舍五入原則計算至最接近的藥瓶劑量），1次/d，化療后次日即開始每天使用，最長使用至化療后3~4d內(nèi)開始每天持續(xù)用藥，直至中性粒細胞恢復(fù)正?；蚪咏Ｋ?，但對于接受14d化療方案的患者，應(yīng)該在化療開始后的第7天注射rhG-CSF。rhG-CSF同步放化療患者不推薦預(yù)防性使用rhG-CSF；粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子沙格司亭不再推薦用于FN的預(yù)防；皮下注射是所有rhG-CSF的首選給藥方式；預(yù)防性使用rhG-CSF的患者，若化療前1d的中性粒細胞＞30×109/Ｌ或白細胞計數(shù)＞50×109/Ｌ，則本周期G-CSF用量需減半；rhG-CSF和PEG-rhG-CSF禁止用于對G-CSF有嚴重過敏反應(yīng)史的患者和有嚴重肝腎心肺功能障礙的患者，對于有藥物過敏史或過敏體質(zhì)的患者應(yīng)慎重給藥；rhG-CSF不可與氟尿嘧啶類、依托泊苷、放線菌素D等化療藥物配伍，以及不可與頭孢類抗生素、甲硝唑、克林霉素、低分子肝素鈉、甘露醇、呋塞米等藥物配伍；rhG-CSF不推薦與替吉奧和卡培他濱等口服化療藥同時使用，待白細胞和中性粒細胞恢復(fù)正常后可考慮恢復(fù)口服化療藥的使用。一項來自消化道腫瘤患者使用硫培非格司亭真實世界研究顯示，D1~D14的化療方案中使用硫培非格司亭（觀察112個化療周期），有較好的降低中性粒細胞減少及FN的療效，但仍缺乏大樣本量確證性研究數(shù)據(jù)。說明中性粒細胞減少患者治療性使用G-CSF/04治療性使用G-CSF是指針對已經(jīng)出現(xiàn)中性粒細胞減少的患者進行治療性應(yīng)用G-CSF。既往研究結(jié)果表明，對發(fā)生FN的患者治療性使用G-CSF與安慰劑相比可顯著縮短FN的持續(xù)時間、抗生素的使用時間和患者的住院時間。但對于嚴重中性粒細胞減少但不伴有發(fā)熱的患者，治療性使用G-CSF并未降低住院率或感染率。因此對化療后發(fā)生嚴重中性粒細胞減少但無發(fā)熱的患者，不推薦常規(guī)治療性使用G-CSF。對于確診ＦＮ的患者，需要分以下情況進行處理：治療性使用G-CSF的具體用法為rhG-CSF５μｇ／（ｋｇ·ｄ），皮下注射，持續(xù)給藥直至ANC恢復(fù)正常或者接近正常水平。需要說明的是治療性G-CSF不推薦使用PEG?rhG-CSF。01.對于本周期化療后曾預(yù)防性使用PEG?rhG-CSF的患者，不建議額外補充rhG-CSF02.對于未預(yù)防性使用rhG-CSF的患者，需進行風(fēng)險評估，如果存在并發(fā)感染風(fēng)險因素可考慮治療性使用rhG-CSF，如果不伴有并發(fā)感染風(fēng)險，不推薦治療性使用G-CSF。患者的主要感染風(fēng)險因素包括膿毒血癥、患者年齡＞６５歲、ANC＜0.5×10９／Ｌ、中性粒細胞持續(xù)減少時間預(yù)計＞10ｄ、合并有肺炎或其他感染疾病、侵襲性的真菌感染、住院期間伴發(fā)熱、既往曾發(fā)生過FN。中性粒細胞減少患者治療性使用G-CSFG-CSF不良反應(yīng)及處理原則/0501骨痛10%~30%的患者發(fā)生輕度至中度骨痛，非甾體類抗炎藥通?？梢杂行Э刂瓢Y狀。但一些患者可能會出現(xiàn)對非甾體抗炎藥無效的骨痛，此時可考慮使用抗組胺類藥物如氯雷他定等。目前并不推薦降低G-CSF的劑量來治療G-CSF相關(guān)性骨痛。03脾臟破裂如果患者出現(xiàn)腹痛（尤其是左上腹）、惡心嘔吐及逐漸加重的貧血等臨床癥狀，需警惕脾破裂的風(fēng)險。04肺