傳統(tǒng)中醫(yī)藥治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

摘要：類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎是一種常見(jiàn)的自身免疫病，病因不明?，F(xiàn)有臨床常用藥物療效有限，臨床緩解率低。在中國(guó)，傳統(tǒng)中醫(yī)藥（TCM）常用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。中醫(yī)生多以中醫(yī)辨證理論為指導(dǎo)，結(jié)合自身經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行診治，但這限制了中醫(yī)藥在世界范圍內(nèi)的廣泛應(yīng)用?，F(xiàn)代中醫(yī)藥的發(fā)展，源于傳統(tǒng)，高于傳統(tǒng)，從中醫(yī)藥這一寶庫(kù)中發(fā)現(xiàn)了許多治療復(fù)雜疾病的創(chuàng)新藥物。如應(yīng)用青蒿素治療瘧疾，采用中藥三氧化二砷（As2O3）聯(lián)合療法治療急性早幼粒細(xì)胞白血病（APL）等，這些都體現(xiàn)了中醫(yī)的巨大應(yīng)用價(jià)值。在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的治療中，研究者亦研發(fā)了許多有效的中藥復(fù)方、提取物、有效成分及中藥單一化合物產(chǎn)品，應(yīng)用于臨床。從中藥復(fù)方或中藥生物活性成分中提取的中成藥（CPM），如正清風(fēng)痛寧（ZQFTN）緩釋片、雷公藤多苷片和白芍總苷膠囊（TGP），被納入中國(guó)醫(yī)療保險(xiǎn)藥品目錄，療效與西藥相近，且副作用較小。隨著中醫(yī)研究的發(fā)展，特別是在跨學(xué)科技術(shù)的應(yīng)用中，中醫(yī)治療類風(fēng)關(guān)的科學(xué)基礎(chǔ)和特點(diǎn)逐漸顯現(xiàn)，質(zhì)量也日益提高。但是，因缺乏足夠的臨床和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)，無(wú)法在質(zhì)量、安全性和有效性評(píng)估上與國(guó)際接軌，限制了其在全球范圍推廣應(yīng)用。因此，利用分析化學(xué)、分子生物學(xué)等前沿技術(shù)進(jìn)行中醫(yī)藥的深入研究，并開(kāi)展隨機(jī)臨床試驗(yàn)（RCT）和個(gè)性化實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（PPRCT），對(duì)推動(dòng)中醫(yī)藥從經(jīng)驗(yàn)實(shí)踐向循證治療發(fā)展意義重大，亦是促進(jìn)中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展和全球化推廣的重要策略。一、前言類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（類風(fēng)關(guān)，RA）是一種臨床常見(jiàn)的復(fù)雜性疾病，治療困難，現(xiàn)有藥物的治療效果有限，給家庭和社會(huì)造成了很大的負(fù)擔(dān)。類風(fēng)關(guān)的全球患病率約為0.5%～1%，女性的患病率是男性的2～3倍，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今不明，可侵及多個(gè)組織、器官、系統(tǒng)，引發(fā)全身系統(tǒng)性自身免疫癥狀。另外，類風(fēng)關(guān)復(fù)發(fā)率高，患者常需要長(zhǎng)期甚至終生服藥。早期診斷和治療是預(yù)防疾病惡化的關(guān)鍵，但高效低毒，且適用于早期治療的藥物尚缺乏。改善風(fēng)濕病情藥物（DMARD）是治療類風(fēng)關(guān)的一線藥物，已被證實(shí)可以阻斷疾病惡化、預(yù)防骨侵蝕。但該藥物可能會(huì)引起嚴(yán)重的副作用，研究表明近三分之一患者因不耐受藥物副作用而停止治療。且在接受改善風(fēng)濕病情藥物治療的2000萬(wàn)類風(fēng)關(guān)患者中，有700萬(wàn)人未能達(dá)到臨床緩解。近些年來(lái)，生物制劑的發(fā)現(xiàn)為類風(fēng)關(guān)患者治療帶來(lái)了新的突破，但遺憾的是，中國(guó)只有不到10%的類風(fēng)關(guān)患者可負(fù)擔(dān)得起生物制劑的昂貴費(fèi)用，且并非所有使用生物制劑患者的病情均可緩解。此外，與使用甲氨蝶呤（MTX；30.9%）治療的患者相比，使用腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑的患者（40.1%）出現(xiàn)機(jī)會(huì)性感染的風(fēng)險(xiǎn)更大，患浸潤(rùn)性黑色素瘤的風(fēng)險(xiǎn)亦增加了50%。這些情況均一定程度上限制了生物制劑的廣泛應(yīng)用，尤其對(duì)合并乙肝、丙肝、結(jié)核?。═B）、惡性腫瘤、出現(xiàn)嚴(yán)重感染和懷孕的類風(fēng)關(guān)患者，使用生物制劑治療會(huì)很大程度上增加毒性反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。因此，對(duì)于從事風(fēng)濕免疫相關(guān)臨床和基礎(chǔ)研究的研究人員來(lái)說(shuō)，當(dāng)務(wù)之急是找到更安全、經(jīng)濟(jì)有效的抗風(fēng)濕藥物，而中藥為創(chuàng)新抗關(guān)節(jié)炎藥物發(fā)現(xiàn)提供很多新的思路。在中國(guó)和亞洲其他國(guó)家，中醫(yī)治療疑難性疾病越來(lái)越受歡迎，約有75%的中國(guó)人和華裔會(huì)選擇中醫(yī)藥及其他輔助治療手段治療關(guān)節(jié)炎及肌肉骨骼疾病，但在西方國(guó)家，這一比例仍然較低。過(guò)去的幾十年中，中國(guó)進(jìn)行了多項(xiàng)高質(zhì)量臨床研究，推動(dòng)中醫(yī)藥從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)向循證醫(yī)學(xué)進(jìn)行轉(zhuǎn)變。這極大地提高了中醫(yī)藥在世界范圍內(nèi)認(rèn)可度和聲譽(yù)。通過(guò)整合多組學(xué)前沿的跨學(xué)科技術(shù)研究中醫(yī)藥意義重大，促進(jìn)了中醫(yī)科學(xué)依據(jù)和醫(yī)學(xué)價(jià)值的發(fā)現(xiàn)，亦提升了西方國(guó)家對(duì)中醫(yī)藥的認(rèn)可。目前，許多中醫(yī)藥的策略和方法被用于類風(fēng)關(guān)的治療，表現(xiàn)出良好的臨床療效。采用傳統(tǒng)中藥復(fù)方對(duì)患者進(jìn)行因人、因時(shí)、因地的個(gè)體化治療，可顯著緩解對(duì)多種改善風(fēng)濕病情藥物耐受的難治性類風(fēng)關(guān)患者的癥狀。隨著中醫(yī)藥研究領(lǐng)域中組學(xué)技術(shù)和生物信息學(xué)的發(fā)展，越來(lái)越多的中草藥的組成和作用機(jī)制有了明確的科學(xué)含義，使西方科學(xué)家能更好地理解和接受中醫(yī)。尤為重要的是，從中草藥中提取的許多化合物在體內(nèi)外均被證實(shí)具有抗炎和抗關(guān)節(jié)炎的作用，且表現(xiàn)出與已上市的化學(xué)藥品不同的作用靶點(diǎn)。例如，正清風(fēng)痛寧（ZQFTN）是臨床常見(jiàn)的中成藥，含有來(lái)自藥用植物青風(fēng)藤（CaulisSinomenii）中提取的活性單體化學(xué)物青藤堿（SIN），其臨床療效好，毒性低，已于20年前獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，作為類風(fēng)關(guān)的治療藥物，并納入中國(guó)國(guó)家醫(yī)保目錄和基本藥物目錄雙目錄。此外，從雷公藤（Tripterygiumwilfordii）提取制成的雷公藤多苷片，在隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出與MTX相近的抗關(guān)節(jié)炎療效，與MTX聯(lián)合使用后療效增強(qiáng)。二、發(fā)展前景在過(guò)去的20年中，中醫(yī)藥取得了巨大的發(fā)展，其影響力從中國(guó)擴(kuò)展到了世界。但是，要使中醫(yī)藥主流醫(yī)學(xué)所接受，成為國(guó)際主流的治療手段，還必須努力在中醫(yī)藥研究方面取得更多突破。實(shí)現(xiàn)這些目標(biāo)，需要綜合運(yùn)用中藥對(duì)類風(fēng)關(guān)進(jìn)行早期診斷和治療，鑒定出具有明確靶點(diǎn)和機(jī)制的有效新療法，并進(jìn)行符合國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)的隨機(jī)臨床試驗(yàn)或個(gè)性化實(shí)效性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（圖1）。

圖1中醫(yī)藥研究前景：從經(jīng)驗(yàn)醫(yī)學(xué)循證治療的轉(zhuǎn)變注：MALDI-TOF/TOFMS：基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜；PGC：多孔石墨碳。（一）早期診斷和早期治療在初次就診時(shí)鑒定就診斷類風(fēng)關(guān)，用副作用較小的藥物治療，抑制疾病發(fā)展，預(yù)防或延緩骨侵蝕。對(duì)于病情可能發(fā)展得更加嚴(yán)重的患者來(lái)說(shuō)，早期診斷和治療尤其重要。最近，人工智能（AI）診斷和預(yù)測(cè)疾病風(fēng)險(xiǎn)的能力正在迅速發(fā)展。例如，研究者已經(jīng)開(kāi)發(fā)出通過(guò)掃描視網(wǎng)膜圖像來(lái)預(yù)測(cè)眼部和心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的AI模型。我們假設(shè)，隨著計(jì)算能力的提高和深度學(xué)習(xí)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的改善，AI診斷將會(huì)改善類風(fēng)關(guān)的療效。此外，已研發(fā)出可以從患者病歷、癥狀表現(xiàn)和臨床報(bào)告中自行分析數(shù)據(jù)的AI系統(tǒng)，有助于指導(dǎo)臨床醫(yī)師選擇正確的、個(gè)性化的治療方案。但是，AI診斷和治療尚不適合臨床使用。該領(lǐng)域的許多研究人員抱怨研究范圍還未得到足夠的擴(kuò)展。例如，數(shù)據(jù)庫(kù)中沒(méi)有足夠的生物標(biāo)志物來(lái)進(jìn)行早期診斷和治療。因此，研究與創(chuàng)新相結(jié)合發(fā)現(xiàn)類風(fēng)關(guān)生物標(biāo)志物至關(guān)重要。我們前期研究表明，硫酸化IgG

N-聚糖在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的預(yù)測(cè)和診斷中十分重要。已開(kāi)發(fā)出一種新的TiO2多孔石墨碳（PGC）芯片，用于深度糖組學(xué)研究，并首次發(fā)現(xiàn)可用于區(qū)分類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎和骨關(guān)節(jié)炎的功能性硫酸化聚糖。有趣的是，異常的IgG半乳糖基化與類風(fēng)關(guān)患者體液免疫反應(yīng)中失調(diào)密切相關(guān)，早于疾病發(fā)病而出現(xiàn)，提示IgG

N-聚糖可能是類風(fēng)關(guān)早期診斷的生物標(biāo)志物。即便如此，早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的特定生物標(biāo)志物仍然不足，有效安全的藥物，尤其是用于早期治療的藥物，需求量很大。中藥的療效與改善風(fēng)濕病情藥物相當(dāng)，且副作用更少，或許能成為是早期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的首選藥物。（二）精確診斷和個(gè)性化治療個(gè)性化治療對(duì)類風(fēng)關(guān)患者尤其重要。由于類風(fēng)關(guān)的病因錯(cuò)綜復(fù)雜，仍有約1/3類風(fēng)關(guān)患者治療無(wú)效。近年來(lái)，組學(xué)技術(shù)的發(fā)展為類風(fēng)關(guān)的研究提供了新的思路，通過(guò)基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、表觀基因組學(xué)、微生物組學(xué)和外顯子組學(xué)等大數(shù)據(jù)分析，鑒定疾病特異性基因、蛋白質(zhì)和代謝物等，并進(jìn)一步指導(dǎo)復(fù)雜疾病的藥物治療及中藥等復(fù)雜藥物干預(yù)機(jī)制研究，意義重大。采用第三代測(cè)序儀研究基因組學(xué)和轉(zhuǎn)錄組學(xué)，以及運(yùn)用自動(dòng)高速基質(zhì)輔助激光解吸電離飛行時(shí)間質(zhì)譜解析蛋白組學(xué)等正被越來(lái)越多的學(xué)者所了解。中醫(yī)強(qiáng)調(diào)整體觀念和個(gè)性化治療，中醫(yī)生通常能夠通過(guò)多種體征和癥狀，診斷其病證，個(gè)性化開(kāi)方用藥。這種做法仍然是經(jīng)驗(yàn)主義做法的一個(gè)主要部分。因此，將中醫(yī)理論轉(zhuǎn)化為基于多組學(xué)技術(shù)的系統(tǒng)生物學(xué)方法，將能夠在個(gè)性化醫(yī)學(xué)框架內(nèi)建立具有精確診斷和個(gè)性化治療及預(yù)測(cè)性和預(yù)防性健康管理的新中醫(yī)系統(tǒng)。（三）發(fā)現(xiàn)新藥中醫(yī)藥是開(kāi)發(fā)新型靶向抗關(guān)節(jié)炎藥物的重要寶庫(kù)。使用計(jì)算機(jī)模擬中藥小分子與疾病特異性蛋白質(zhì)之間的耦合，可以避免研究人員隨機(jī)選擇藥物篩選，浪費(fèi)人力物力。此外，可以利用干細(xì)胞技術(shù)和3D打印技術(shù)獲得體外模型，重現(xiàn)疾病進(jìn)程，有助于發(fā)現(xiàn)與類風(fēng)關(guān)發(fā)病相關(guān)的關(guān)鍵蛋白或靶點(diǎn)。因此，分子對(duì)接等計(jì)算建模技術(shù)可能會(huì)提高從中藥分子數(shù)據(jù)庫(kù)中選擇藥物的成功率和準(zhǔn)確性，這將為藥物發(fā)現(xiàn)做出重要貢獻(xiàn)。類風(fēng)關(guān)的病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，藥物作用可能涉及多個(gè)靶點(diǎn)和信號(hào)通路的多種藥理作用，使用不同的有效成分調(diào)節(jié)這些靶點(diǎn)和信號(hào)通路，可能會(huì)比使用單一成分更有效。為此，從中藥方劑中提取有效成分，開(kāi)發(fā)治療疾病的新藥是一條有意義的途徑。此外，識(shí)別作用于蛋白質(zhì)、脂質(zhì)和氨基酸等多個(gè)層次的新型多靶點(diǎn)藥物，對(duì)于研發(fā)類風(fēng)關(guān)藥物亦具有重要價(jià)值。（四）大量臨床試驗(yàn)的證據(jù)目前，中醫(yī)生多根據(jù)經(jīng)驗(yàn)治療類風(fēng)關(guān)，這嚴(yán)重限制了中醫(yī)藥的環(huán)球化應(yīng)用，導(dǎo)致全世界對(duì)中醫(yī)治療類風(fēng)關(guān)的接受度較低。在這種情況下，特別需要進(jìn)行高質(zhì)量的RCT，開(kāi)展一系列高質(zhì)量的基礎(chǔ)研究，建立全新的中醫(yī)系統(tǒng)，采用循證療法治療類風(fēng)關(guān)。另外，應(yīng)該進(jìn)行PRRCT，通過(guò)高度個(gè)性化的臨床方案，以此評(píng)估中醫(yī)的有效性。我們還應(yīng)制定戰(zhàn)略