青蒿素丨中藥治瘧的秘密

瘧疾自古以來(lái)就是一種具有全球影響的衰竭性疾病，至今仍是最廣泛傳播和最具破壞性的傳染病之一。19世紀(jì)末，CharlesLouisAlphonseLaveran和RonaldRoss發(fā)現(xiàn)瘧原蟲(chóng)屬原生動(dòng)物是導(dǎo)致瘧疾的罪魁禍?zhǔn)?，按蚊是瘧疾感染的主要媒介。這一發(fā)現(xiàn)使得Laveran和Ross成為了諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的最早獲得者。20世紀(jì)60年代末，中國(guó)政府組織了尋找抗瘧藥物的研究，最終發(fā)現(xiàn)了青蒿素。青蒿素是一種具有獨(dú)特化學(xué)結(jié)構(gòu)的倍半萜烯內(nèi)酯化合物。自發(fā)現(xiàn)以來(lái),它已成為最重要和最有效的抗瘧藥物。?

青蒿素及其臨床應(yīng)用衍生物1.發(fā)現(xiàn)中醫(yī)關(guān)于瘧疾的記載可以追溯到幾千年前，而青蒿作為藥材的使用也是如此。首次提到青蒿用于瘧疾治療可以追溯到東晉(公元317-420年)葛洪的《肘后備急方》。隨后青蒿和其他技術(shù)在瘧疾防治中的應(yīng)用在一系列中國(guó)歷史醫(yī)學(xué)著作中常有記載,其中包括頗具影響力的李時(shí)珍的《本草綱目》(明代,公元1368-1644年)。?

田間的黃花蒿1967年5月23日，我國(guó)啟動(dòng)了“523”項(xiàng)目，旨在加強(qiáng)抗瘧藥物的研究。經(jīng)過(guò)查閱大量的文獻(xiàn)資料和千萬(wàn)次的試驗(yàn)，以屠呦呦為組長(zhǎng)的項(xiàng)目研究組提出了低溫條件提取青蒿有效成分的想法。通過(guò)分離酸性和中性相進(jìn)一步純化提取液，以保留活性成分，同時(shí)降低原提取液的毒性。在1971年10月前后進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)中，提取液活性成分青蒿素對(duì)鼠類瘧疾顯示出驚人的100%的療效。這一顯著結(jié)果在同年12月底的猴瘧疾實(shí)驗(yàn)中得到了重現(xiàn)，毫無(wú)疑問(wèn)地確認(rèn)了青蒿素的有效性。2.作用機(jī)制青蒿素的顯著治療特性可以認(rèn)為是兩方面的機(jī)制聯(lián)合作用導(dǎo)致的:激活機(jī)制以及藥物靶點(diǎn)機(jī)制。兩種機(jī)制結(jié)合在一起，產(chǎn)生了特異性極強(qiáng)的藥效。激活機(jī)制瘧源蟲(chóng)的特征是在其生命周期的紅細(xì)胞階段廣泛攝取和消化血紅蛋白，從而釋放了大量游離的具有還原活性的血紅素和亞鐵離子(Fe2+)。青蒿素有一個(gè)過(guò)氧橋，亞鐵離子可以打開(kāi)過(guò)氧橋，使原本穩(wěn)定的青蒿素轉(zhuǎn)變?yōu)樽杂苫盎钚匝?，這兩樣?xùn)|西很活躍，可以阻止瘧原蟲(chóng)生長(zhǎng)，破壞瘧原蟲(chóng)的生物膜成分，使瘧原蟲(chóng)死亡。藥物靶點(diǎn)機(jī)制血紅蛋白消化過(guò)程中的游離血紅素既是青蒿素的激活劑又是其作用靶點(diǎn)。青蒿素可以直接對(duì)靶標(biāo)蛋白進(jìn)行烷基化修飾。轉(zhuǎn)譯控制腫瘤蛋白(TCTP)和肌漿內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣ATP酶（PfATP6）被證實(shí)是青蒿素類藥物激活后的作用靶標(biāo)。青蒿素的作用靶標(biāo)不是單一蛋白質(zhì)或細(xì)胞功能，而是像一顆“炸彈”，在激活后引爆，造成廣泛性的損害，是一種多重靶標(biāo)藥物。青蒿素類藥物給世界抗瘧事業(yè)帶來(lái)了曙光。青蒿素類藥物在研發(fā)后的40多年中得以廣泛使用，它的有效性、安全性和廉價(jià)性使其成為抗瘧疾的一線藥物