內(nèi)科精簡版第八章骨髓增生異常綜合征

第八章骨髓增生異常綜合征

骨髓增生異常綜合征(myelodysplasticsyndromes,MDS)是一組異質(zhì)性疾病，起源

于造血干細胞，以病態(tài)造血，高風險向急性白血病轉(zhuǎn)化為特征，表現(xiàn)為難治性一系或多系

細胞減少的血液病。任何年齡男、女均可發(fā)病，約80%患者大于60歲。

【病因和發(fā)病機制】

原發(fā)性MDS的病因尚不明確，繼發(fā)性MDS見于烷化劑、放射線、有機毒物等密切

接觸者。

通過G6PD同工酶、限制性片段長度多態(tài)性分析等克隆分析技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，MDS是

起源于造血干細胞的克隆性疾病。異?？寺〖毎诠撬柚蟹只?、成熟障礙，出現(xiàn)病態(tài)造

血，在骨髓原位或釋放入血后不久被破壞，導(dǎo)致無效造血。部分MDS患者可發(fā)現(xiàn)有原癌

基因突變(如N—ms基因突變)或染色體異常(如+8、-7),這些基因的異?？赡芤矃⑴c

MDS的發(fā)生利發(fā)展。MDS終末細胞的功能，如中性粒細胞超氧陰離子水平、堿性磷酸酶

也較正常低下。

【分型及臨床表現(xiàn)】

FAB協(xié)作組主要根據(jù)MDS患者外周血、骨髓中的原始細胞比例、形態(tài)學改變及單核

細胞數(shù)量，將MDS分為5型：難治性貧血(refractoryanemia,RA)、環(huán)形鐵粒幼細胞性

難治性貧血(RAwithringedsideroblasts,RAS)＞難治性貧血伴原始細胞增多(RAwith

excessblasts,RAEB)^難治性貧血伴原始細胞增多轉(zhuǎn)變型(RAEBintransformation,

RAEB—t)、慢性?！?單核細胞性白血病(chronicmyelomonocyticleukemia,CMML),

MDS的分型見表6—8—1。

表6-8-1MDS的FAB、WHO分型

FAB類型外周血骨髓WHO

RA原始細胞＜1%原始細胞＜5%RA(僅紅系病態(tài)造血)

RCMD

5q-綜合征

RAS原始細胞VI%原始細胞＜5%,環(huán)形鐵幼粒細RAS(僅紅系病態(tài)造血)

胞〉全慟有核細胞15%RCMD-RS

RAEB原始細胞＜5%原始細胞5%?20%RAEB-I（骨題原始細胞5%?9%）

RAEBH（骨?|原始細胞10%?19%）

RAEM原始細胞＞5%原始細胞＞20%而V30%,或幼AML(骨前原始細胞，20%)

檢細胞出現(xiàn)Auer小體

CMML原始細胞V5%,單核細胞原始細胞5%?20%MDS/MPD

絕對值＞1XK)9/L

u-MDS

WHO提出了新的MDS分型標準，認為骨髓原始細胞達20%即為急性白血病，將

RAEB-t歸為急性髓系白血病(AML),并將CMML歸為MDS/MPD(骨髓增生異常綜合

征/骨髓增殖性疾病)，保留了FAB的RA、RAS、RAEB；并且將RA或RAS中伴有2

系或3系增生異常者單獨列為難治性細胞減少伴多系增生異常(refractorycytopeniawith

multilineagedysplasia,RCMD),將僅有5號染色體長臂缺失的RA獨立為5q—綜合征；

還新增加了MDS未能分類(u-MDS)。目前臨床MDS分型中平行使用著FAB和WHO

標準，見表6—8—1。

幾乎所有的MDS患者有貧血癥狀，如乏力、疲倦。約60%的MDs患者有中性粒細

胞減少，由于同時存在中性粒細胞功能低下，使得MDS患者容易發(fā)生感染，約有20%的

MDS死于感染。40%?60%的.[VIDS患者有血小板減少，隨著疾病進展可出現(xiàn)進行性血

小板減少。

RA和RAS患者多以貧血為主，臨床進展緩慢，中位生存期3?6年，白血病轉(zhuǎn)化率

約5%?15%。RAEB和RAEB—t多以全血細胞減少為主，貧血、出血及感染易見，可伴

有脾腫大，病情進展快，中位生存時間分別為12個月、5個月，白血病轉(zhuǎn)化率高達

40%、60%。

CMML以貧血為主，可有感染和出血，脾腫大常見，中位生存期約20個月，約30%

轉(zhuǎn)變?yōu)锳MIL,。

【實驗室檢查】

（一）血象和骨髓象

50%?70%的患者為全血細胞減少。一系減少的少見，多為紅細胞減少。骨髓增生度

多在活躍以上，1/3?1/2達明顯活躍以上，少部分呈增生減低。多數(shù)MDS患者出現(xiàn)兩系

以上病態(tài)造血，見表6—8—2。

?6-8-2MDS的常見病態(tài)造血

紅系粒-單核系巨核系

骨便紅系比例過多（＞60%）或過少（V原幼細胞比例增高，檀分葉過多出現(xiàn)淋巴樣小巨核細胞、單圓

15%）,奇效核、核碎裂、核出芽、核或過少.可見Pelge「HMt樣畸核小巨核細胞、多圓核小巨核

間橋，核漿發(fā)育不平管，巨幼樣變；成形，核漿發(fā)育不平衡；粒系細胞細胞、大單圓核巨核細胞

熟紅細胞大小、染色不均.有點彩和多顆粒過少

嗜性?RAS環(huán)形鐵幼粒細胞＞15%

外周血可出現(xiàn)有核紅細胞、巨大紅細胞出現(xiàn)幼稚粒細胞,并有骨中同巨大血小板

樣異常改變

（二）細胞遺傳學改變

40%?70%的MDS有克隆性染色體核型異常，多為缺失性改變，以+8、一5/5q…、

一7/7q-、20q一最為常見。

（三）病理檢查

正常人原粒和早幼粒細胞沿骨小梁內(nèi)膜分布，MDS患者在骨小梁旁區(qū)和間區(qū)出現(xiàn)3?

5個或更多的呈簇狀分布的原粒和早幼粒細胞，稱為不成熟前體細胞異常定位（abnormal

localizationofimmatureprecursor,AL1P）。

（四）造血祖細胞體外集落培養(yǎng)

MDs患者的體外集落培養(yǎng)常出現(xiàn)集落“流產(chǎn)”，形成的集落少或不能形成集落。粒一

單核祖細胞培養(yǎng)常出現(xiàn)集落減少而集簇增多，集簇/集落比值增高。

【診斷】

根據(jù)患者血細胞減少和相應(yīng)的癥狀，及病態(tài)造血、細胞遺傳學異常、病理學改變、體

外造血祖細胞集落培養(yǎng)的結(jié)果，MDs的診斷不難確立。雖然病態(tài)造血是MDS的特征，但

有病態(tài)造血不等于就是MDS。MDS的診斷尚無“金標準”，是一個除外性診斷，常應(yīng)與

以下疾病鑒別：

（一）再生障礙性貧血（AA）

常須與RA鑒別。RA的網(wǎng)織紅細胞可正?；蛏?，外周血可見到有核紅細胞，骨髓

病態(tài)造血明顯，早期細胞比例不低或增加，染色體異常，而AA無上述異常。-

（二）陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥（PNH）

也可出現(xiàn)全血細胞減少和病態(tài)造血.，但PNH檢測可發(fā)現(xiàn)CD55+、CD59+細胞減少，

卜tam試驗陽性及血管內(nèi)溶血的改變。

（三）巨幼細胞性貧血

MDS患者細胞病態(tài)造血可見巨幼樣變，易與巨幼細胞性貧血混淆，但后者是由于葉

酸、維生素Bp缺乏所致，補充后可糾正貧血，而MDS的葉酸、維生素52不低，以葉酸、

維生素Bp治療無效。

（四）慢性粒細胞性白血?。–ML）

CML的，Ph染色體、BCR-.ABL融合基因檢測為陽性，而CMML則無。

【治療】'

MDS尚無滿意的治療方法，MI-）S國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）是依據(jù)患者血細胞減少

的數(shù)量、骨髓中原始細胞比例及染色體核型評價預(yù)后，是指導(dǎo)治療的一個基本工具，低危

0分；中危一l（Int-l）O.5~1分；中危一2（Int-2）1.5~2分；高危》2.5分（表6—8—

3）。

對于低?；蛘逫nt—1級患者治療主要是改善生活質(zhì)量，采用支持治療、促造血、誘導(dǎo)分化

和生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑等治療，而Int—2級和高危組M12）S主要是提高存活，采用AML。的

聯(lián)合化療方案和造血干細胞移植。

?6-8-3MD6的國際預(yù)后積分系統(tǒng)（IPSS）

預(yù)后變量標準積分

骨前原始細胞V5%0

5%?10%0.5

11%?20%1.5

21%?30%2.0

染色體核型好[正常.-Y.del(5q).del(20q)]0

中度（其余異常）0.5

差［復(fù)雜個異常）或7號染色體異常］1.0

血細胞減少-沒有或1系0

2系或3系0.5

注：?中性粒細胞＜1.5X10,/L,血紅蛋白＜100g/L,血小板V100X10，/L

（一）支持治療

對于嚴重貧血和有出血癥狀者可輸注紅細胞和血小板。粒細胞減少和缺乏者應(yīng)注意防

治感染。長期輸血者應(yīng)注意使用除鐵治療。

（二）促造血治療

能使部分患者改善造血功能?？墒褂眯奂に?，如司坦哇醇、11一庚酸睪丸酮等；造血

生長因子，如G—CSFr、紅細胞生成素（Epo）等。

（三）誘導(dǎo)分化治療

可使用全反式維A酸和1,25-（0H）2—D3,少部分患者血象改善。造血生長因子（如G

一CSF聯(lián)合Epo）也有誘導(dǎo)分化劑作用。

（四）生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑

沙利度胺及其衍生物對5q綜合征有較好療效。免疫抑制治療低危組MDS目前尚有

爭論。

（五）去甲基化藥物

MDs抑癌基因啟動子存在DNA高度甲基化，可以導(dǎo)致基因緘默，去甲基化藥物5-氮

雜胞甘能夠減少患者的輸血量，提高生活質(zhì)量，延遲向AML轉(zhuǎn)化，但對總生存率沒有影

響j地西他濱作用機制與5—氮雜胞昔類似，CR率約14%。

（六）聯(lián)合化療

對于臟器功能良好的MDs患者可考慮聯(lián)合化療，如意環(huán)類抗生素聯(lián)合阿糖胞甘，預(yù)

激化療部分患者能獲一段緩解期。MDs化療后骨髓抑制期長，要注意加強支持治療和隔

離保護。

（七）異基因造血干細胞移植

這是目前唯一能治愈MDs的療法。由于MDs多為老年患者，移植相關(guān)死亡率偏高，

低?；颊呒韧^少移植。近來隨著降低強度的非清髓性造血干細胞移植技術(shù)日益成熟，移

植能用于更多低危MDs患者。IPSXlnt-2和高危者，尤其是年輕、原始細胞增多和伴有

預(yù)后不良染色體核型者首先應(yīng)考慮是否移植。

（吳德沛）

第九章白血病

第一節(jié)概述

白血?。╨eukemia）是一類造血干細胞的惡性克隆性疾病，因白血病細胞自我更新增

強、增殖失控、分化障礙、凋亡受阻，而停滯在細胞發(fā)育的不同階段。在骨髓和其他造血

組織中，白血病細胞大量增生累積，使正常造血受抑制并浸潤其他器官和組織。

根據(jù)白血病細胞的成熟程度和自然病程，將白血病分為急性和慢性兩大類。急性白血

?。ˋL）的細胞分化停滯在較早階段，多為原始細胞及早期幼稚細胞，病情發(fā)展迅速，自然病

程僅幾個月。慢性白血?。–L）的細胞分化停滯在較晚的階段，多為較成熟幼稚細胞和成熟細

胞，病情發(fā)展緩慢，自然病程為數(shù)年。其次，根據(jù)主要受累的細胞系列可將

AL分為急性淋巴細胞白血?。ê喎Q急淋白血病或急淋，actltelymphoblasticleukemia,ALL）

和急性髓細胞白血?。ê喎Q急粒白血病或急粒，actltemyeloidleukemia,AML）?

CL則分為慢性髓細胞白血?。ê喎Q慢粒白血病或慢粒，chronicmyeloidleUkemia,

CML）,慢性淋巴細胞白血?。ê喎Q慢淋白血病或慢淋，chroniclymphoblasticlellkemia,CLL）

及少見類型的白血病如：毛細胞白血?。╤airycellleukemia,HCL）、幼淋巴細胞白血病

（prolymphocyteleukemia,PLL）等。

【發(fā)病情況】

我國白血病發(fā)病率約為2.76/10萬。在惡性腫瘤所致的死亡率中，白血病居第6位

（男）和第8位（女）；兒童及35歲以下成人中，則居第1位。

我國AL比CL多見（約5.5：1）,其中AML最多（1.62/10萬），其次為ALL

（0.69/10萬），CMI,（0.36/10萬）,CLL少見（0.05/10萬）。男性發(fā)病率略高于女性（1.81：

l）o成人AL中以AMI.多見。兒童以ALL多見。CML隨年齡增長而發(fā)病率逐漸升高。CLL

在50歲以后發(fā)病才明顯增多。

我國白血病發(fā)病率與亞洲其他國家相近，低于歐美國家。尤其是CLL不足白血病的

5%,而在歐美國家則占25%?30%。

【病因和發(fā)病機制】

人類自血病的病因尚不完全清楚.

（一）生物因素

主要是病毒和免疫功能異常。成人T細胞白血病/淋巴瘤（AFL）可由人類T淋巴細

胞病毒I型（humanTlymptlocytot.roptlicvirus-1,HTLV-1所致。病毒感染機體后，

作為內(nèi)源性病毒整合并潛伏在宿主細胞內(nèi)，?旦在某些理化因素作用下，即被激活表達而

誘發(fā)白血??；或作為外源性病毒由外界以橫向方式傳播感染，直接致病。部分免疫功能異

常者，如某些自身免疫性疾病患者白血病危險度會增加。

（二）物理因素

包括X射線、7射線等電離輻射。早在1911年首次報道了放射工作者發(fā)生白血病的

病例。據(jù)國外調(diào)查的資料證實，1929—1942年放射科醫(yī)師白血病的發(fā)病率為非放射科醫(yī)

師的10倍，而后隨著對防護的重視和防護措施的不斷完善，發(fā)病率漸減少。日本廣島及

長崎受原子彈襲擊后，幸存者中自血病發(fā)病率比未受照射的人群高30倍和17倍，患者多

為AL和CML。此外，過去對強直性脊柱炎用放射治療，真性紅細胞增多癥用32P治療，

其白血病發(fā)病率也較對照組高。研究表明，大面積和大劑量照射可使骨髓抑制和機體免疫

力下降，DNA突變、斷裂和重組，導(dǎo)致白血病的發(fā)生。

（三）化學因素

多年接觸苯以及含有苯的有機溶劑與白血病發(fā)生有關(guān)。早年制鞋工人（接觸含苯膠水）

的發(fā)病率高于正常人群的3?20倍。有些藥物可損傷造血細胞引起白血病，如氯霉素、保泰

松所致造血功能損傷者發(fā)生白血病的危險性顯著增高；乙雙嗎琳是乙亞胺的衍生物，具有極

強的致染色體畸變和致白血病作用，與白血病發(fā)生有明顯關(guān)系?？鼓[瘤藥物中烷化劑和拓撲

異構(gòu)酶II抑制劑被公認為有致白血病的作用?；瘜W物質(zhì)所致的白血病以AML為多。

（四）遺傳因素

家族性白血病約占白血病的千分之七。單卵攣生子，如果一個人發(fā)生白血病，另一個

人的發(fā)病率為1/5,比雙卵字生者高12倍。Downs綜合征（唐氏綜合征）有21號染色體

三體改變，其白血病發(fā)病率達50/10萬，比正常人群高20倍。先天性再生障礙性貧血

（Fanconi貧血）、Bloom綜合征（侏儒面部毛細血管擴張）、共濟失調(diào)一毛細血管擴張癥及

先天性免疫球蛋白缺乏癥等臼血病發(fā)病率均較高，表明白血病與遺傳因素有關(guān)。

（五）其他血液病

某些血液病最終可能發(fā)展為白血病，如骨髓增生異常綜合征、淋巴瘤、多發(fā)性骨髓

瘤、陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥等。

一般說來，白血病發(fā)生至少有兩個階段：①各種原因所致的單個細胞原癌基因決定性

的突變，導(dǎo)致克隆性的異常造血細胞生成；②進?步的遺傳學改變可能涉及一個或多個癌

基因的激活和抑癌基因的失活，從而導(dǎo)致白血病。通常理化因素先引起單個細胞突變，爾

后因機體遺傳易感性和免疫力低卜，病毒感染、染色體畸變等激活了癌基因（如ras家

族），并使部分抑癌基因失活（如p53突變或失活）及凋亡抑制基因（如bcl—2）過度表

達，導(dǎo)致突變細胞凋亡受阻，惡性增殖。

第二節(jié)急性白血病

AL是造血干細胞的惡性克隆性疾病，發(fā)病時骨髓中異常的原始細胞及幼稚細胞（白

血病細胞）大量增殖并抑制正常造血，廣泛浸潤肝、脾、淋巴結(jié)等各種臟器。表現(xiàn)為貧血、

出血、感染和浸潤等征象。

【分類】

國際上常用的法美英FAB分類法將AL分為ALL及AML兩大類。

AML共分8型。

Mo（急性髓細胞白血病微分化型，minimally出ffel。entiatedAML）骨髓原始細

胞＞30%,無嗜天青顆粒及AHer。小體，核仁明顯，光鏡下髓過氧化物酶（MPO）及蘇丹

黑B陽性細胞＜3%；在電鏡下，MP（）陽性；CD33或CD13等髓系標志可呈陽性，淋系

抗原通常為陰性。血小板抗原陰性。

M1（急性粒細胞白血病未分化型，AMI.withoutmaturation）原粒細胞（I型+II

型，原粒細胞漿中無顆粒為I型，出現(xiàn)少數(shù)顆粒為II型）占骨髓非紅系有核細胞（NEC,

指不包括漿細胞、淋巴細胞、組織嗜堿細胞、巨噬細胞及所有紅系有核細胞的骨髓有核細

胞計數(shù)）的90%以上，其中至少3%以上細胞為MPO陽性。

M2（急性粒細胞白血病部分分化型，AMLwithmaturation）原粒細胞占骨髓NEC

的30%?89%,其他粒細胞＞10%,單核細胞＜20%。

M3（急性早幼粒細胞白血病acutepromyelocyticleukemia,APL）骨髓中以顆粒增多

的早幼粒細胞為主，此類細胞在NEC中＞30%。

M4（急性粒一單核細胞白血病，acutemyelomonocyticleukemia,AMML）骨髓中原

始細胞占NEC的30%以匕各階段粒細胞占30%?80%,各階段單核細胞＞20%。

M4EO（AMLwitheosinophilia）除上述型各特點外，嗜酸性粒細胞在NEC中、5%。

M$（急性單核細胞白血病acutemonocyticleukemia,AMoL）骨髓NEC中原單核、

幼單核及單核細胞》80%。如果原單核細胞280%為：M5a、cl-.80%為M5b。

M6（紅白血病，erythroletlkemia,EL）骨髓中幼紅細胞250%,NEC中原始細胞

（I型+H型）230%。

M7（急性巨核細胞白血病，acutemegakaryoblasticleukemia.AMeL）骨髓中原始巨

核細胞與30%。血小板抗原陽性，血小板過氧化酶陽性。

ALL共分3型。

L"原始和幼淋巴細胞以小細胞（直徑W12um）為主。

L2：原始和幼淋巴細胞以大細胞（直徑＞12um）為主。

L3（Burkitt型）：原始和幼淋巴細胞以大細胞為主，大小較一致，細胞內(nèi)有明顯空

泡，胞漿嗜堿性，染色深。

WHO髓系和淋巴腫瘤分類法C001）將患者I臨床特點與形態(tài)學（motphology）和細

胞化學、免疫學（immunology）、細胞遺傳學（cytogenetics）和分子生物學（'molectalar。

biology）結(jié)合起來，形成MICM分型。如APL的診斷，更強調(diào)染色體核型和分子學結(jié)

果。在FAB分類基礎(chǔ)上增設(shè)了有特定細胞遺傳學和基因異常的AML、伴多系增生異常的

AML和治療相關(guān)的AML等三組白血病亞型。

【臨床表現(xiàn)】

AL起病急緩不一。急者可以是突然高熱，類似“感冒”，也可以是嚴重的出血。緩慢

者常為臉色蒼白、皮膚紫瘢，月經(jīng)過多或拔牙后出血難止而就醫(yī)時被發(fā)現(xiàn)。

（一）正常骨髓造血功能受抑制表現(xiàn)

1.貧血部分患者因病程短，可無貧血。半數(shù)患者就診時已有重度貧血，尤其是繼

發(fā)于MDS者。

2.發(fā)熱半數(shù)患者以發(fā)熱為早期表現(xiàn)?？傻蜔?，亦可高達39?40℃以上，伴有畏寒、

出汗等。雖然白血病本身可以發(fā)熱，但高熱往往提示有繼發(fā)感染。感染可發(fā)生在各個部

位，以口腔炎、牙齦炎、咽峽炎最常見，可發(fā)生潰瘍或壞死；肺部感染、肛周炎、肛旁膿

腫亦常見，嚴重時可致敗血癥。最常見的致病菌為革蘭陰性桿菌，如肺炎克雷伯桿菌、銅

綠假單胞菌、大腸桿菌、產(chǎn)氣桿菌等；革蘭陽性球菌的發(fā)病率有所上升，如金黃包葡萄球

菌、表皮葡萄球菌、糞鏈球菌、腸球菌等。長期應(yīng)用抗生素者，可出現(xiàn)真菌感染，如念珠

菌、曲霉菌、隱球菌等。因患者伴有免疫功能缺陷，可發(fā)生病毒感染，如單純皰疹病毒、

帶狀皰疹病毒、巨細胞病毒感染等。偶見卡氏肺抱子蟲病。

3.出血以出血為早期表現(xiàn)者近40%。出血可發(fā)生在全身各部位，以皮膚瘀點、瘀

斑、鼻出血、牙齦出血、月經(jīng)過多為多見。眼底出血可致視力障礙。APL易并發(fā)凝血異

常而出現(xiàn)全身廣泛性出血。顱內(nèi)出血時會發(fā)生頭痛、嘔吐、瞳孔大小不對稱，甚至昏迷而

死亡。有資料表明AL死于出血者占62.24%,其中87%為顱內(nèi)出血。大量白血病細胞在

血管中淤滯及浸潤、血小板減少、凝血異常以及感染是出血的主要原因。

（二）白血病細胞增殖浸潤的表現(xiàn)

1.淋巴結(jié)和肝脾腫大淋巴結(jié)腫大以ALL較多見?？v隔淋巴結(jié)腫大常見于T細胞

ALLo白血病患者可有輕至中度肝脾大，除CML急性變外，巨脾罕見。

2.骨骼和關(guān)節(jié)常有胸骨下段局部壓痛?？沙霈F(xiàn)關(guān)節(jié)、骨骼疼痛，尤以兒童多見。

發(fā)生骨髓壞死時，可引起骨骼劇痛。

3.眼部粒細胞白血病形成的粒細胞肉瘤（granulocyticsarcoma）或綠色瘤（chlo-

roma）常累及骨膜，以眼眶部位最常見，可引起眼球突出、復(fù)視或失明。

4.口腔和皮膚AL尤其是M4和Ms，由于白血病細胞浸潤可使牙齦增生、腫脹；皮

膚可出現(xiàn)藍灰色斑丘疹，局部皮膚隆起、變硬，呈紫藍色結(jié)節(jié)。

5.中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血?。ǎ–NSL）CNSL可發(fā)生在疾病各個時期，但常發(fā)生在治療

后緩解期，這是由于化療藥物難以通過血腦屏障，隱藏在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的白血病細胞不能

被有效殺滅，因而引起CNSL。以ALL最常見，兒童尤甚，其次為M4、Ms和M2。臨床

上輕者表現(xiàn)頭痛、頭暈，重者有嘔吐、頸項強直，甚至抽搐、昏迷。

6.睪丸睪丸出現(xiàn)無痛性腫大，多為一側(cè)性，另一側(cè)雖無腫大，但在活檢時往往也

發(fā)現(xiàn)有白血病細胞浸潤。睪丸白血病多見于ALL化療緩解后的幼兒和青年，是僅次于

CNSL的白血病髓外復(fù)發(fā)的根源。

止匕外，白血病可浸潤其他組織器官。肺、心、消化道、泌尿生殖系統(tǒng)等均可受累。

【實驗室檢查】

（一）血象

大多數(shù)患者白細胞增多，超過10X103L以上者，稱為白細胞增多性白血病。也有白

細胞計數(shù)正?；驕p少，低者可L,稱為白細胞不增多性白血病。血涂片分類檢

查可見數(shù)量不等的原始和幼稚細胞，但白細胞不增多型病例血片上很難找到原始細胞?；?/p>

者常有不同程度的正常細胞性貧血，少數(shù)患者血片上紅細胞大小不等，可找到幼紅細胞。

約50%的患者血小板低于60X109/L,晚期血小板往往極度減少。

（二滑髓象

是診斷AL的主要依據(jù)和必做檢查。FAB協(xié)作組提出原始細胞》骨髓有核細胞

（ANC）的30%為AL的診斷標準，WHO分類將骨髓原始細胞》20%定為AL的診斷標

準。多數(shù)病例骨髓象有核細胞顯著增生，以原始細胞為主，而較成熟中間階段細胞缺如，

并殘留少量成熟粒細胞，形成所謂“裂孔”現(xiàn)象。呱以多顆粒的異常早幼粒細胞為主，

此類患者的原始細胞也可能＜30%,正常的巨核細胞和幼紅細胞減少。在原始和幼稚紅細

胞250%時，若非紅系有核細胞（NEC）中原始細胞》30%,即可診斷為EL,不管這些

原始細胞在ANC中是否大于30%o少數(shù)骨髓增生低下但原始細胞仍占30%以上者稱為低

增生性AL。Auer小體僅見于AML,有獨立診斷意義。

（三）細胞化學

主要用于協(xié)助形態(tài)鑒別各類白血病。常見白血病的細胞化學反應(yīng)見表6-9-1。

?6-9-1常見AL的如18化學整別

急淋白血病急粒白血病急單白血痛

過氧化物薛（MPO）(-)分化差的原始細胞(一)-(+)

分化好的原始細胞

（+）-《+++）

特原染色（PAS）（+）成塊或籟粒狀（-）或（+），彌漫性淡紅色或（+）,彌漫性

淡紅色或顆粒狀

非特異性酷酶（NEC）(-)(-)或(+),NaF抑制V50%(+),NaF抑制250%

中性熱細胞喊性磷酸酶（NAP）增加減少或（-）正?；蛟黾?/p>

（四）免疫學檢查

根據(jù)白血病細胞表達的系列相關(guān)抗原，確定其系列來源。造血干/祖細胞表達CD34.

抗原，其他常用的免疫分型標志見表6—9—2o.APL除CD13和CD33陽性外，還表達CD9

和CD68,而HLA-DR陰性。急性淋巴細胞白血病的免疫分型見表6—9一3。急性混合細胞

白血病包括急性雙表型（白血病細胞同時表達髓系和淋系抗原）、雙克?。▋扇簛碓锤髯?/p>

干細胞的白血病細胞分別表達髓系和淋系抗原）或雙系列（除白血病細胞來自同?干細胞

外余同雙克隆型）白血病，其髓系利一個淋系積分均＞2（表6—9—2）。

S6-9-2白血病免疫學積分系統(tǒng)（EGIL.1998）

5HSB系T系制系

2CD79aCD3CyMPC)

CyCD22TCIM

CylgMTCR-yb

1CD19CD2CD13

CD20CD5CD33

CD10CD8CDw65

CD10

0.5TdTTdTCD14

CD24CD7CD15

CDlaCD64

CD117

表金43ALL亞型和分布

免疫表型兒童（%）成人（％）FAB分型

B系TdT*,CD19+,HLA-DR-8876

早前&ALLCD1O-5nLi、Lt

普通B-ALLCD1O+6551Li、L：

前&ALLCD】O+,Cylg*1510Li

成照B-ALLTdT",CD10**Sig*34Lj

T系TdT*,CyCD3-,CD7*1224

WT-ALLCD2-,CDla",sCDi17Li、Lt

T-ALLCD2*.CD5-,CD8-,CD4±1117Li、L2

（五）染色體和基因改變

白血病常伴有特異的染色體和基因改變。例如90%的M3有t（15：17）（q22：q21）,

該易位使15號染色體上的PML（早幼粒白血病基因）與17號染色體上RARa（維A酸

受體基因）形成PML-RARa融合基因。這是M3發(fā)病及用全反式維A酸治療有效的分子

基礎(chǔ)。常見AML的染色體異常見表6—9—4,

（六）血液生化改變

血清尿酸濃度增高，特別在化療期間。尿酸排泄量增加，甚至出現(xiàn)尿酸結(jié)晶?；颊甙l(fā)

生DIC時可出現(xiàn)凝血象異常。M5和M4血清和尿溶菌酶活性增高，其他類型AL不增高。

出現(xiàn)CNSL時，腦脊液壓力升高，白細胞數(shù)增加，蛋白質(zhì)增多，而糖定量減少。涂片

中可找到白血病細胞。

【診斷和鑒別診斷】

根據(jù)臨床表現(xiàn)、血象和骨髓象特點，診斷白血病一般不難。但因白血病細胞類型、染

色體改變、免疫表型和融合基因的不同，治療方案及預(yù)后亦隨之改變，故初診患者應(yīng)盡力

獲得全面MICM資料，以便評價預(yù)后，指導(dǎo)治療，并應(yīng)注意排除下述疾病。

W6-9-4AML常見的染色體異常和預(yù)E

后染色體異常融合基因常見白血病亞型

低危t(8121)(q22)q22)AML1-ETOMz

t(15?17)(q22iq21)PML-RARa網(wǎng)

inv(16)(pl3q22)CBFp-MYHllM4E0

t(I6116)(p13iq22)CBFp-MYHllM4E0

del(16)

中危正常核型

t(9i11)(p22)q23)

del(9q),del(llq).del(20q)

-Y、+8、+11、+13、+21

高危復(fù)雜核型

inv(3)(q21q23)/t(3i3)(q21iq26)

t(619)(p23iq34),t(6111)(q27iq23)

del-5、del(7q),-7

（一）骨髓增生異常綜合征

該病的RAEB及RAEB—t型除病態(tài)造血外，外周血中有原始和幼稚細胞，全血細胞減

少和染色體異常，易與白血病相混淆。但骨髓中原始細胞小于20%。WHO分類法已將

RAEB—t（原始細胞20%?30%）劃為AL。

（二）某些感染引起的白細胞異常

如傳染性單核細胞增多癥，血象中出現(xiàn)異形淋巴細胞，但形態(tài)與原始細胞不同，血清

中嗜異性抗體效價逐步上升，病程短，可自愈。百日咳、傳染性淋巴細胞增多癥、風疹等

病毒感染時，血象中淋巴細胞增多，但淋巴細胞形態(tài)正常，病程良性。骨髓原幼細胞不

增多。

（三）巨幼細胞貧血

巨幼細胞貧血有時可與紅白血病混淆。但前者骨髓中原始細胞不增多，幼紅細胞PAS

反應(yīng)常為陰性，予以葉酸、VilBn治療有效。

（四）急性粒細胞缺乏癥恢復(fù)期

在藥物或某些感染引起的粒細胞缺乏癥的恢復(fù)期，骨髓中原、幼粒細胞增多。但該癥

多有明確病因，血小板正常，原、幼粒細胞中無Auer小體及染色體異常。短期內(nèi)骨髓成

熟粒細胞恢復(fù)正常。

【治療】

白血病確診后，醫(yī)生應(yīng)權(quán)衡患者知情權(quán)和保護性醫(yī)療制度，以適當?shù)姆绞礁嬷颊吆?/p>

家屬。根據(jù)患者的MICM結(jié)果及臨床特點，進行預(yù)后危險分層，按照患方意愿、經(jīng)濟能

力，選擇并設(shè)計最佳完整、系統(tǒng)的方案治療?？紤]治療需要及減少患者反復(fù)穿刺的痛苦，

建議留置深靜脈導(dǎo)管。適合行異基因造血干細胞移植（HSCT）者應(yīng)抽血做HLA配型。

（一）一般治療

I.緊急處理高白細胞血癥當循環(huán)血液中白細胞數(shù)＞200X1（）9/L,患者可產(chǎn)生白細

胞淤滯（LeLlkostasis）,表現(xiàn)為呼吸困難，低氧血癥，呼吸窘迫，反應(yīng)遲鈍、言語不清、

顱內(nèi)出血等。病理學顯示白血病血栓栓塞與出血并存，高白細胞不僅會增加患者早期死亡

率，也增加髓外白血病的發(fā)病率和復(fù)發(fā)率。因此當血中白細胞＞100X1（）9/L時，就應(yīng)緊

急使用血細胞分離機，單采清除過高的白細胞（M3型不首選），同時給以化療和水化。可

按白血病分類診斷實施相應(yīng)化療方案，也可先用所謂化療前短期預(yù)處理：ALL用地塞米

松10mg/m。，靜脈注射；AML用羥基胭1.5~2.5g/6h（總量6?10g/d）約36小時，然

后進行聯(lián)合化療。需預(yù)防白血病細胞溶解誘發(fā)的高尿酸血癥、酸中毒、電解質(zhì)紊亂、凝血

異常等并發(fā)癥。

2.防治感染白血病患者常伴有粒細胞減少，特別在化療、放療后粒缺將持續(xù)相當

長時間。粒缺期間，患者宜住層流病房或消毒隔離病房。GCSF可縮短粒缺期，用于

ALL,老年、強化療或伴感染的AML。發(fā)熱應(yīng)做細菌培養(yǎng)和藥敏試驗，并迅速進行經(jīng)驗

性抗生素治療。詳見本篇第七章。

3.成分輸血支持嚴重貧血可吸氧、輸濃縮紅細胞維持Hb＞80g/L,白細胞淤滯時，

不宜馬上輸紅細胞以免進一步增加血黏度。如果因血小板計數(shù)過低而引起出血，最好輸注

單采血小板懸液。在輸血時為防止異體免疫反應(yīng)所致無效輸注和發(fā)熱反應(yīng)，可以采用白細

胞濾器去除成分血中的白細胞。擬行異基因HSCT者及為預(yù)防輸血相關(guān)移植物抗宿主病

（TA-GVHD）,輸注前應(yīng)將含細胞成分血液輻照25?30Gy,以滅活其中的淋巴細胞。

4.防治高尿酸血癥腎病由于自血病細胞大量破壞，特別在化療時更甚，血清和尿

中尿酸濃度增高，積聚在腎小管，引起阻塞而發(fā)生高尿酸血癥腎病。因此應(yīng)鼓勵患者多飲

水。最好24小時持續(xù)靜脈補液。使每小時尿量＞150ml/m2并保持堿性尿。在化療同時給

予別喋醇每次lOOmg,每日3次，以抑制尿酸合成。少數(shù)患者對別喋醇會出現(xiàn)嚴重皮膚過

敏，應(yīng)予注意。當患者出現(xiàn)少尿和無尿時，應(yīng)按急性腎衰竭處理。

5.維持營養(yǎng)白血病系嚴重消耗性疾病，特別是化療、放療的副作用引起患者消化

道黏膜炎及功能紊亂。應(yīng)注意補充營養(yǎng)，維持水、電解質(zhì)平衡，給患者高蛋白、高熱量、

易消化食物，必要時經(jīng)靜脈補充營養(yǎng)。

(二)抗白血病治療

抗白血病治療的第一階段是誘導(dǎo)緩解治療，化學治療是此階段白血病治療的主要方

法。目標是使患者迅速獲得完全緩解(completeremission,CR),所謂CR,即白血病的

癥狀和體征消失，外周血中性粒細胞絕對值》1.5X109/L,血小板》100X1()9/L,白細

胞分類中無白血病細胞；骨髓中原始粒I型+H型(原單+幼單或原淋+幼淋)<5%,M.a型原

粒+早幼粒W5%,無Auer小體，紅細胞及巨核細胞系列正常，無髓外白血病。理想的CR

為初診時免疫學、細胞遺傳學和分子生物學異常標志消失。

達到CR后進入抗白血病治療的第二階段，即緩解后治療，主要方法為化療和造血干

細胞移植(HSCT)。誘導(dǎo)緩解獲CRB,體內(nèi)仍有殘留的白血病細胞，稱之為微小殘留病

灶(MRL)。此時，AL體內(nèi)白血病細胞的數(shù)量大約由發(fā)病時的10,。?10?z降至10s?10。；

同時中樞神經(jīng)系統(tǒng)、眼眶、睪丸及卵巢等髓外組織器官中，山于常規(guī)化療藥物不易滲透，

也仍可有白血病細胞浸潤。為爭取患者長期無病生存(DFS)和痊愈，必須對MRD進行-

CR后治療，以清除這些復(fù)發(fā)和難治的根源。

1.ALL治療隨著支持治療的加強、多藥聯(lián)合方案的應(yīng)用、大劑量化療和HSCT的

推廣，成人ALL的預(yù)后已有很大改善，CR率可達到80%?90%。ALL治療方案選擇需

要考慮年齡、ALL亞型、治療后的MRD和耐藥性、是否有干細胞供體及靶向治療的藥

物等。

(1)誘導(dǎo)緩解治療：長春新堿(VCR)和潑尼松(P)組成的VP方案是急淋誘導(dǎo)緩

解的基本方案。VP方案能使50%的成人ALL獲CR,CR期3?8個月。vCR主要毒副

作用為末梢神經(jīng)炎和便秘。VP加慈環(huán)類藥物(如柔紅霉素DNR)組成DVP方案，CR

率可提高至70%以上，但意環(huán)類藥物有心臟毒性作用，對兒童尤甚。DNR、阿霉素、去

2

甲氧柔紅霉素(IDA)、表柔比星的累積量分別達lOOOmg/n?、500mg/300mg/mo和

900mg/m2?時，心臟毒性風險為1%?10%。DVP再加左旋門冬酰胺酶(L-ASP)即為

DVLP方案，L-ASP提高患者DFS,是大多數(shù)ALL采用的誘導(dǎo)方案。LASP的主要副作

用為肝功能損害、胰腺炎、凝血因子及白蛋白合成減少和過敏反應(yīng)。

在DVLP基礎(chǔ)上加用其他藥物，包括環(huán)磷酰胺(CTX)或阿糖胞甘(Ara-C),可提

高T-ALL的CR率和DFS。成熟BALL和ALL-L3型采用含大劑量(HD)CTx和HD

MTx(甲氨蝶嶺)方案反復(fù)短程強化治療，總生存率已由不足10%達50%以上。伴有t

(9；22)的ALL可以合用伊馬替尼進行靶向治療。

C)緩解后治療：緩解后強化鞏固、維持治療和中樞神經(jīng)系統(tǒng)白血病(CNSL)防治十分必

要。如未行異基因HSCT,ALL鞏固維持治療一般需3年。定期檢測MRD并根據(jù)

亞型決定鞏固和維持治療強度和時間。LASP和HDMTX已廣為應(yīng)用并明顯改善了治療

結(jié)果。HDMTX的主要副作用為黏膜炎，肝腎功能損害，故在治療時需要充分水化、堿

化和及時甲酰四氫葉酸鈣解救。大劑量慈環(huán)類、依托泊昔和Ara.C在鞏固治療中作用，尤

其是遠期療效仍待觀察。對于ALL,即使經(jīng)過強烈誘導(dǎo)和鞏固治療，仍需維持治療。筑喋

吟(6MP)和MTX聯(lián)合是普遍采用的有效維持治療方案。一般控制白細胞在3X103L以下,

以控制MRD。為預(yù)防CNSL,鞘內(nèi)注射MTXIOmg,每周一次，至少六次。

復(fù)發(fā)指CR后在身體任何部位出現(xiàn)可檢出的白血病細胞，多在CR后兩年內(nèi)發(fā)生，以骨

髓復(fù)發(fā)最常見。此時可選擇原誘導(dǎo)化療方案再誘導(dǎo)，如DVP方案，CR率可達29%?69%。

若選用HDAra-C聯(lián)合米托慈酸(NVT)或其他藥物如氟達拉濱，效果更好。如復(fù)發(fā)在首次

CR期18個月后，再次誘導(dǎo)化療緩解幾率相對高。但ALL一旦復(fù)發(fā)，不管采用何種化療方

案和再緩解率多高，總的二次緩解期通常短暫（中位2?3個月），長期生存率<5%。

髓外白血病中以CNSL最常見。單純髓外復(fù)發(fā)者多能同時檢出骨髓MRD,血液學復(fù)

發(fā)會隨之出現(xiàn)。因此在進行髓外局部治療的同時，需行全身化療。對CNSL預(yù)防有顱脊椎

照射和腰穿鞘注兩種方法。顱有椎照射療效確切，但其不良反應(yīng)：繼發(fā)腫瘤、內(nèi)分泌受

損、認知障礙和神經(jīng)毒性限制了應(yīng)用?，F(xiàn)在多采用早期強化全身治療和鞘注預(yù)防CNSL發(fā)

生，以省略顱脊椎照射，將其作為CNSL。發(fā)生時的挽救治療。一旦發(fā)生CNSL,未接受過

照射者采用HDMTX域HDAra-C）聯(lián)合CNS照射，至少半數(shù)病例有效；否則可聯(lián)合

鞘內(nèi)給藥。不過，有照射史的CNSL,鞘內(nèi)給藥的有效率僅30%。要注意此類治療的中樞

神經(jīng)毒性（如白質(zhì)腦?。┳饔?。對于睪丸白血病患者，即使僅有單側(cè)睪丸白血病也要進行

雙側(cè)照射和全身化療。

HSCT對治愈成人ALL至關(guān)重要。異基因HSCT可使40%?65%的患者長期存活。主

要適應(yīng)證為：①復(fù)發(fā)難治ALL：②CR2期ALL；③CR1期高危ALL：如染色體為t（9；22）、

1（4；11）,+8者；wBC>30X109/L的前BALL和100X1（）9/L的T-ALL；獲CR時間>4?6

周，CR后.MRD偏高，在鞏固維持期持續(xù)存在或仍不斷增加。詳見本篇第二十章。

2.AML治療近年來，由于強烈化療、HSCT及有力的支持治療，60歲以下AML患者

的預(yù)后有很大改善，約30%?50%的患者可望長期生存。

（I）誘導(dǎo)緩解治療：①DA（3+7）方案：DNR45mg/（m2?d）靜脈注射，第1?3天；Ara—

C100mg/（m。?d）,持續(xù)靜脈滴注，第1?7天。60歲以下患者，總CR率為63%（50%?

80%）。用NVT8?12mg/（m2?d）替代DNR,效果相等,但心臟毒性低。用IDA12mg/（m。?d）

代替DNR,年輕患者中CR率增加。IDA+Ara—C+vP16聯(lián)合應(yīng)用可使年輕AML?；颊攉@得

80%CR率。HDAra-C方案不增加CR率，但對延長緩解期有利。劑量增加的誘導(dǎo)化療能提

高療程CR率和緩解質(zhì)量，但相關(guān)毒性亦隨之增加。國內(nèi)創(chuàng)用HoAP或HA（H高三尖杉酯

堿3?6mg/d,靜脈滴注5?7天）方案誘導(dǎo)治療AML,CR率為60%?65%。1療程獲CR

者DFs長，經(jīng)過2個療程誘導(dǎo)才達CR者5年DFS僅10%。達CR所用的誘導(dǎo)時間越長則

DFS越短。2個標準療程仍未CR者提示患者-原發(fā)耐藥存在，需換方案或進行異基因IISCTo

2

②APL患者采用ATRA25?45mg/（m?d）口服治療直至緩解。ATRA可誘導(dǎo)帶有t（15:17）

（q22；q21）/PML-RARa融合基因的早幼粒白血病細胞分化成熟。ATRA+化療的CR率為

70%?95%,同時降低“維A酸綜合征”的發(fā)生率和死亡率。維A酸綜合征多見于APL單

用ATRA誘導(dǎo)過程中，發(fā)生率為3%?30%,發(fā)生機制可能與細胞因子大量釋放和黏附分子

表達增加有關(guān)。臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、體重增加、肌肉骨骼疼痛、呼吸窘迫、肺間質(zhì)浸潤、胸腔

積液、心包積液、皮膚水腫、低血壓、急性腎功能衰竭甚至死亡。初診時白細胞較高及治療

后迅速上升者易發(fā)生ATRA綜合征。治療包括暫時停服ATRA,吸氧，利尿，地塞米松10mg

靜脈注射，每日2次，白細胞單采清除利化療等。ATRA的其他不良反應(yīng)為頭痛、顱內(nèi)壓增

高、骨痛、肝功能損害、皮膚與口唇干燥、陰囊皮炎潰瘍等。APL常伴有原發(fā)纖溶亢進，

合并出血者除服用ATRA外，還需抗纖溶治療，補充凝血因子和血小板。如有DIC,可酌

情應(yīng)用小劑量肝素。對高白細胞的APL,也可將碎劑作為一線藥物。碎劑小劑量能誘導(dǎo)APL

白血病細胞分化、大劑量則誘導(dǎo)其凋亡。成人用0.1%的AS2C>3（亞礎(chǔ)酸）注射液10ml稀釋于

5%GS或NS250?500ml中靜滴3-4小時，兒童劑量按體表面積6mg/（m2-d）,每日?次，

4周為一療程，每療程可間隔5?7天，亦可連續(xù)應(yīng)用，連用2個月未CR者應(yīng)停藥。

C）緩解后治療：誘導(dǎo)CR是AML長期DFs關(guān)鍵的第一步，但此后若停止治療，則

復(fù)發(fā)幾乎不可避免。復(fù)發(fā)后不行HSCT則生存者甚少。AML緩解后治療的特點為

①AML的CNSL發(fā)生率僅2%,初診高白細胞、伴髓外病變、M4/M5