鹵代化合物的合成

關(guān)于鹵代化合物的合成主要內(nèi)容官能團的鹵代反應(yīng)碳—氫鍵的氫原子的鹵代反應(yīng)第2頁,共61頁，2024年2月25日，星期天一、通過官能團的轉(zhuǎn)化醇的鹵代反應(yīng)鹵素交換（Finkelsteinreaction)磺酸酯的鹵代反應(yīng)羧酸及其鹽與鹵素的作用氨基的轉(zhuǎn)化醚鍵的斷裂第3頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.1醇的鹵代反應(yīng)與氫鹵酸的反應(yīng)與鹵化亞砜（SOCl2/SOBr2)的反應(yīng)與鹵化磷的反應(yīng)與有機磷鹵化物的反應(yīng)鹵素置換反應(yīng)其它新型鹵代試劑第4頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.1.1醇和鹵化氫或氫鹵酸的反應(yīng)屬于親核取代反應(yīng)醇的活性順序：

苯甲型,烯丙型>3oROH>2oROH>1oROH>CH3OH氫鹵酸的活性順序：HI>HBr>HCl>HFHBr常用NaBr-H2SO4；HI用KI-H3PO4代替反應(yīng)式

第5頁,共61頁，2024年2月25日，星期天反應(yīng)機理

3oROH、大多數(shù)2oROH和空阻大的1oROH按SN1機理進行反應(yīng)。86%14%80%20%100%大多數(shù)1oROH按SN2機理進行反應(yīng)。第6頁,共61頁，2024年2月25日，星期天(CH3)3CCH2OHH+-H2O鄰基參與分子內(nèi)SN2(CH3)2CCH2CH3+Cl-(CH3)2CClCH2CH3第7頁,共61頁，2024年2月25日，星期天在醇的氯代反應(yīng)中，活性較大的叔醇、芐醇等可以直接用濃鹽酸或氯化氫氣體，伯醇常用盧卡斯試劑（濃鹽酸-氯化鋅）進行氯代反應(yīng)。JACS,1941,63,1233;JOC,1963，28,218實例強酸條件，應(yīng)用受限制！第8頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.1.2醇與鹵化亞砜的反應(yīng)與氯化亞砜反應(yīng)

反應(yīng)機理該反應(yīng)的特點是條件溫和，反應(yīng)速度快產(chǎn)率高，副反應(yīng)少第9頁,共61頁，2024年2月25日，星期天

溶劑對產(chǎn)物構(gòu)型的影響應(yīng)用常用于伯醇、仲醇的氯代；若加入有機堿（如吡啶）作為催化劑，或者醇本身分子內(nèi)存在氨基等堿性基團，有利于提高鹵代反應(yīng)速率；也可用ZnCl2作催化劑近期文獻J.Org.Chem.2008,73,312-315；Tetrahedron,2004,60,10943-10948第10頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.1.3醇與鹵化磷的反應(yīng)常用的鹵化試劑：PCl3、PCl5、PBr3,P-I2等。該類鹵化劑活性比氫鹵酸高，副產(chǎn)物也相對較少適用范圍：伯醇、仲醇的鹵代第11頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.1.4醇與有機磷鹵化物的反應(yīng)常用試劑：1)三苯膦鹵化物，如Ph3PX2,Ph3P+CX4;2)亞磷酸三苯酯鹵化物,如(PhO)3PX2、(PhO)3P+RX；3）PPh3/NXS(NCS、NBS、NIS)具有活性大，條件溫和，副反應(yīng)少等特點光學(xué)活性的仲醇轉(zhuǎn)化成構(gòu)型翻轉(zhuǎn)的鹵代烴適用于某些對酸不穩(wěn)定的醇鹵代反應(yīng)主要缺點：副產(chǎn)物三苯氧磷，純化困難。第12頁,共61頁，2024年2月25日，星期天反應(yīng)機理（與Mitsunobu反應(yīng)類似）第13頁,共61頁，2024年2月25日，星期天實例：Tetrahedron,2004,60,10943-10948適宜于對酸不穩(wěn)定的醇或甾體醇的鹵置換反應(yīng)Bioorg.Med.Chem.

2010,18,6886-6895.PPh3-CBr4體系2）PPh3-NBS體系第14頁,共61頁，2024年2月25日，星期天3）PPh3-Br2體系OrganicSyntheses(2002),784）使用催化量有機膦J.Org.Chem.2011,ASAP;

Chem.Commun.2010,46,3025-3027第15頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.1.5其它鹵代試劑

1)醇的氯代TCT/DMF體系Org.Lett.,2002,4,553-555

在室溫下可將醇、b-氨基醇轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的氯代物，若加入

NaBr，生成溴代物；手性醇引起構(gòu)型翻轉(zhuǎn)。第16頁,共61頁，2024年2月25日，星期天反應(yīng)機理第17頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Pivaloylchloride/DMF體系TetrahedronLetters2010,51,744–746Synthesis,2008,3919-3924芐醇選擇性TCT/DMSO體系第18頁,共61頁，2024年2月25日，星期天HSiMe2Cl/benzil/InCl3體系J.Am.Chem.Soc.,2004,126,7186-7187

中性反應(yīng)條件；選擇性氯代仲醇、叔醇、芐醇等；伯醇不反應(yīng)PPh3-DDQ-R4N+X-體系Tetrahedron

2002，58，8689–8693

可將醇、硫醇轉(zhuǎn)化為鹵代物有選擇性，伯醇優(yōu)先第19頁,共61頁，2024年2月25日，星期天NCS/DMS體系

烯丙醇、芐醇生成相應(yīng)的氯代物

鹵硅烷體系

加入LiBr、NaI等可生成相應(yīng)的溴化物和碘化物J.Org.Chem.1980,45,1638-1639第20頁,共61頁，2024年2月25日，星期天2）醇的溴代Org.Lett.,2002,4,553-555Tetrahedron,2005,61,5699-5704第21頁,共61頁，2024年2月25日，星期天3)醇的碘代J.Org.Chem.,2009,74,7982-7985.

用于伯醇、仲醇的碘代與伯醇反應(yīng)快，可實現(xiàn)選擇性（當(dāng)存在仲醇時）存在酸敏感基團時不影響J.Org.Chem.2009,74,7982–7985

適用于伯、仲醇碘代某些情況下易發(fā)生消除反應(yīng)第22頁,共61頁，2024年2月25日，星期天4)醇的氟代(常用氟化試劑）4.1.DAST(diethylaminosulfurtrifluoride)

andDeoxo-Fluor(bis(2-methoxyethyl)aminosulfurtrifluoride)-2類常用的氟代試劑，可以將醇轉(zhuǎn)化為氟代烴，醛或酮轉(zhuǎn)化為二氟化物，羧酸成酰氟；-適合小規(guī)模實驗室合成-液體，對水敏感，操作不便-長時間放置變色，熱穩(wěn)定性較差J.Org.Chem.1975,40,574;Synthesis2002,17,2561.J.Org.Chem.,1999,7048-7054第23頁,共61頁，2024年2月25日，星期天4.2TBABF為氟化試劑J.Org.Chem.,2008,73,8106-81084.3Aminodifluorosulfiniumtetrafluoroboratesalts

Org.Lett.,2009,11,5050-5053

固體，穩(wěn)定性好對水不敏感第24頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.2鹵素的置換反應(yīng)常用于氯（或溴）代烴轉(zhuǎn)化為碘代烴親核活性順序：I>Br>Cl鹵代烴活性順序：伯>仲>叔通常是將鹵代烴與碘化鈉在適當(dāng)溶劑中回流常用溶劑：丙酮、CCl4，DMF等第25頁,共61頁，2024年2月25日，星期天實例：Tetrahedron,2004,60,10943-10948Org.Syn.Coll.Vol1973,5,478.活潑芳鹵伯氯代烴Lewis酸催化J.Chem.Soc.Perkin.Trans1,1976,416.第26頁,共61頁，2024年2月25日，星期天與鹵素活性次序相反的例子Syn.Commun.1996,20,4563常用氟代試劑：氟化鉀、氟化鋅、氟化銻、TBAF等J.Org.Chem.1998,63,9587第27頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.3磺酸酯的鹵置換反應(yīng)

為了避免醇羥基在直接鹵置換反應(yīng)中可能產(chǎn)生的副反應(yīng)，可先將醇用磺酰氯轉(zhuǎn)化成為相應(yīng)的磺酸酯，再與親核性鹵化試劑反應(yīng)，生成所需的鹵化烴。由于磺酸酯的活性較大，磺酰氯和鹵置換反應(yīng)均在較溫和的條件下進行，且常比鹵素交換反應(yīng)更加有效。常用的鹵化劑有鹵化鈉、鹵化鋰、鹵化鎂等。反應(yīng)溶劑為丙酮、醚、醇、DMF、DMSO等極性溶劑。第28頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.4羧酸及其鹽轉(zhuǎn)化為鹵代烴Hunsdiecker反應(yīng)

-干燥的羧酸銀在惰性溶劑CCl4中與鹵素反應(yīng)，生成比羧酸少一個碳原子的鹵代烴；

-該反應(yīng)按游離基歷程進行；

-飽和脂肪酸產(chǎn)率良好；特別適合用二元酸合成w-溴代酸

-

除銀鹽外，鉈鹽和汞鹽也可應(yīng)用。Org.Syn.,coll.Vol.1971,51,106;Org.Syn,coll.Vol.1969,34,1172.第29頁,共61頁，2024年2月25日，星期天反應(yīng)機理：第30頁,共61頁，2024年2月25日，星期天實例：Org.Syn.Coll.Vol1955,3,578

需先制備羧酸銀鹽，干燥條件反應(yīng)。某些羧酸銀鹽對熱不穩(wěn)定，不易獲得純凈干燥的銀鹽，限制了其應(yīng)用。第31頁,共61頁，2024年2月25日，星期天改良方法

（1）Suarez改良法和Kochi改良法Suarez改良法是將羧酸與二醋酸碘苯（PIDA)和單質(zhì)碘作用，在紫外光照下反應(yīng)生成相應(yīng)的碘代物；Kochi改良法是用四醋酸鉛為氧化劑，與單質(zhì)碘或鹵化鋰在紫外下反應(yīng)，生成相應(yīng)鹵代烷。J.Org.Chem.1986,51,402;Org.React.1972,19,279第32頁,共61頁，2024年2月25日，星期天（2）Barton改良法

羧酸與2-巰基吡啶N-氧化物縮合，然后以苯或環(huán)己烷為溶劑，在加熱、光照或自由基引發(fā)劑作用下與四氯化碳或CCl3Br或碘仿反應(yīng)，得到相應(yīng)的鹵代烴特別適用于芳酸的脫羧鹵代Tetrahedron,1987,43,4321;Tetrahedron,1985,41,4158第33頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Synthesis,2005,1319-1325J.Org.Chem.,2002,67,7861-7864近期相關(guān)文獻第34頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.5氨基轉(zhuǎn)化為鹵素Sandmeyer反應(yīng)

制備芳氯或芳溴時，可用氯化亞銅或溴化亞銅在相應(yīng)的氫鹵酸存在下分解重氮鹽。制備芳基氟時，使用氟硼酸重氮鹽，然后加熱分解制備芳碘時，不需加入銅鹽，僅需將KI加入重氮鹽即可重氮鹽受熱易發(fā)生爆炸??！第35頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Synthesis,2007,2534-2538Org.Lett.,2008,10,3961-3964近期文獻1,10-phenanthroline第36頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1.6醚的裂解烷基芳基醚或二烷基醚在強酸下發(fā)生C-O鍵斷裂。常見質(zhì)子酸：HBr，HI;Lewis酸：BBr3，TMSI等實例：第37頁,共61頁，2024年2月25日，星期天二、碳-氫鍵的氫原子鹵代反應(yīng)芳烴的鹵代烯丙基、芳烷基的鹵代醛、酮的a-鹵代羧酸及其酯的a-鹵代第38頁,共61頁，2024年2月25日，星期天2.1芳烴的鹵代芳烴的氫原子被鹵素原子的取代反應(yīng)，屬于最常見的芳烴親電取代；常用的親電試劑有：Lewis酸催化劑（FeX3,AlX3）作用下發(fā)生極化的鹵素分子(Cl2>BrCl>Br2>ICl>I2)，鹵代酰胺類試劑（NCS,NBS,NIS等），次氯酸叔丁酯（t-BuOCl）,次溴酸叔丁酯（t-BuOBr），CF3COOBr等此類反應(yīng)的共同特點是產(chǎn)生鹵素正離子，反應(yīng)機理如下：

反應(yīng)溶劑以極性溶劑為主，常用稀醋酸、稀鹽酸、氯仿或其他鹵代烴。第39頁,共61頁，2024年2月25日，星期天2.1.1芳烴的氯代氯代常見條件有：a:在三氯化鐵或三氯化鋁的存在下，與氯氣反應(yīng)生成氯代苯，但此種氯化方法易繼續(xù)反應(yīng)生成二氯苯，分離困難；b:N-氯代丁二酰亞胺(NCS)作為氯化試劑，為相對溫和的氯化試劑，副反應(yīng)少，試劑易得，使用方便。第40頁,共61頁，2024年2月25日，星期天J.Am.Chem.Soc.,2004,126,15770-15776.非活潑芳環(huán)的鹵代Org.Lett.,2010,12,1192-1195第41頁,共61頁，2024年2月25日，星期天2.1.2芳烴的溴代常用的方法a:在鐵粉、三氯化鋁的存在下，用溴作為溴化劑；b:N-溴代丁二酰亞胺(NBS)作為溴化試劑。其它常用溴化試劑，如溴化氫-過氧化物，鎢酸鈉-溴酸鈉-溴化鉀等。Org.Syn.1963,4,114J.Org.Chem.1995,60,5238第42頁,共61頁，2024年2月25日，星期天TetrahedronLett.1998,39,6349J.Org.Chem.,2007,72,5867-5869.第43頁,共61頁，2024年2月25日，星期天2.1.3芳烴的碘代碘分子親電能力弱，而且鹵代反應(yīng)產(chǎn)生的HI具有還原性，可使碘代產(chǎn)物可逆還原為原料芳烴。芳烴碘代必須采用催化劑：碘-發(fā)煙硫酸，三碘化鋁-氯化銅，碘-過碘酸、碘-三氟甲磺酸汞、碘化鉀-三氧化二鉈或采用強的碘化劑（如ICl,CF3CO2I）第44頁,共61頁，2024年2月25日，星期天TetrahedronLett.,2002,43,5047-5048第45頁,共61頁，2024年2月25日，星期天2.2烯丙基、芳烷基的鹵代Wohl-Ziegler反應(yīng)

烯丙基或芐基烷烴與NBS和自由基引發(fā)劑（hv、AIBN或（PhCOO)2等在四氯化碳中回流，在烯丙位或芐位發(fā)生溴代的反應(yīng)。反應(yīng)式：第46頁,共61頁，2024年2月25日，星期天1）2）3）4）反應(yīng)機理第47頁,共61頁，2024年2月25日，星期天2.3醛、酮的a-鹵代（1）定義在酸或堿的催化作用下，醛酮的

-H被鹵素取代的反應(yīng)。（2）反應(yīng)式第48頁,共61頁，2024年2月25日，星期天反應(yīng)機理

分兩步：1、烯醇化；2、鹵素與C=C的加成酸催化的反應(yīng)機理+H+快-H，慢-HBr第49頁,共61頁，2024年2月25日，星期天堿催化的反應(yīng)機理+-OH-H,慢第50頁,共61頁，2024年2月25日，星期天兩類反應(yīng)機理的比較酸催化的反應(yīng)機理堿催化的反應(yīng)機理1）只需加極少量的酸，因為反應(yīng)一開始就會產(chǎn)生酸，此酸就能自動起催化作用。因此反應(yīng)有一個誘導(dǎo)期，一旦酸產(chǎn)生，反應(yīng)就會很快發(fā)生。2）對于不對稱的酮，鹵化反應(yīng)的優(yōu)先次序是:（關(guān)鍵是形成烯醇式）COCHR2>COCH2R>COCH33)V一元鹵化>V二元鹵化>V三元鹵化

通過控制鹵素的用量，可將鹵化反應(yīng)控制在一元、二元、三元階段。1）堿用量必須超過1eq，因為除了催化作用外，還必須不斷中和反應(yīng)中產(chǎn)生的酸。2對于不對稱的酮，鹵化反應(yīng)的優(yōu)先次序是：（關(guān)鍵是奪取

-H）COCHR2<COCH2R<COCH33）V一元鹵化

<V二元鹵化

<V三元鹵化鹵化反應(yīng)不能控制在一元鹵化階段。鹵仿反應(yīng)第51頁,共61頁，2024年2月25日，星期天實例：1）醛的鹵代易發(fā)生聚合等副反應(yīng)！2）J.Org.Chem.1974,39:1785第52頁,共61頁，2024年2月25日，星期天酮的鹵代

不對稱酮鹵代，多取代的α-氫優(yōu)先。Org.Syn.1973,Coll.Vol.5,117.

對稱酮或只有一個取代方向的酮鹵代時，產(chǎn)率良好.動力學(xué)控制的產(chǎn)物’熱力學(xué)控制的產(chǎn)物第53頁,共61頁，2024年2月25日，星期天+Br2H2O,40-50oCKClO3+32%57%

除鹵素外，硫酰氯、五鹵化磷、過溴化吡啶氫溴酸鹽（C5H5NH.Br3）、三鹵化三甲基芐基銨鹽等也可以做鹵化試劑。Org.Syn.1963,Coll.Vol4,162.