嗜鉻細胞瘤診治進展

關于嗜鉻細胞瘤診治進展12嗜鉻細胞瘤定義流行病學臨床表現(xiàn)診斷治療第2頁,共43頁，2024年2月25日，星期天3嗜鉻細胞瘤（pheochromocytoma）起源于神經外胚層嗜鉻細胞的腫瘤，因其細胞內兒茶酚胺與重鉻酸鹽鹽氧化反應呈暗黑色而得名分泌兒茶酚胺的腫瘤，可以是腎上腺髓質的嗜鉻細胞瘤，也可以是副交感神經瘤，神經節(jié)瘤，或神經細胞瘤等第3頁,共43頁，2024年2月25日，星期天4發(fā)病率雖然嗜鉻細胞瘤是一種少見的繼發(fā)性高血壓原因之一，有報告指出它在高血壓中所占比例低于

1％，但因其早發(fā)現(xiàn)和治療而可治愈，需引起臨床醫(yī)師足夠的重視有一組研究指出，嗜鉻細胞瘤每年的發(fā)病率為0.8/10萬；有一種尸檢報告指出，約有半數(shù)的嗜鉻細胞瘤死后才明確診斷，表明該瘤仍經常被漏診第4頁,共43頁，2024年2月25日，星期天5位于腎上腺者約占80－90％大多數(shù)為一側性少數(shù)為雙側性或為腎上腺瘤與另一側為腎上腺外瘤并存這種多發(fā)性嗜鉻細胞瘤較多見于兒童和家族性患者腎上腺外嗜鉻細胞瘤主要位于腹部，多在腹主動脈旁（約10－15％）其他少見部位：腎門、腎上極、肝門區(qū)、肝及下腔靜脈之間近胰頭部位、髂窩或近髂窩血管處如卵巢、膀胱內、直腸后更少見：胸內（主要在后縱隔或脊柱旁）、頸部、顱內部位第5頁,共43頁，2024年2月25日，星期天6髓質嗜鉻細胞瘤產生去甲腎上腺素和腎上腺素，以前者為主極少數(shù)只分泌腎上腺素家族性者可以腎上腺素為主腎上腺外的嗜鉻細胞瘤，除主動脈旁嗜鉻體（zuckerkandleorgan）所致者外，只產生去甲腎上腺素，不能合成腎上腺素因為將去甲腎上腺素轉變?yōu)槟I上腺素的PNMT（苯乙醇N－甲苯轉移酶）需要高濃度的皮質醇才能激活，只有腎上腺髓質及主動脈旁嗜鉻體才具備此條件激素分泌第6頁,共43頁，2024年2月25日，星期天7合成兒茶酚胺的原料是酪氨酸，后者是從食物攝取或在肝臟中從苯丙氨酸轉變而來

第7頁,共43頁，2024年2月25日，星期天8嗜鉻細胞瘤可以產生多種肽類激素，其中一部分可能引起嗜鉻細胞瘤中一些不典型癥狀面部潮紅（舒血管腸肽、P物質）便秘（鴉片類、生長抑素）腹瀉（血管活性腸肽、血清素、胃泌素）面色蒼白、血管收縮（神經肽Y）低血壓或休克（舒血管腸肽、腎上腺髓質素）等等第8頁,共43頁，2024年2月25日，星期天9臨床表現(xiàn)癥狀頭痛、多汗癥、心悸、焦慮、震顫、惡心、嘔吐、腹痛和胸痛、體重下降、呼吸困難、怕熱、便秘、肢體感覺異常、抽搐體征高血壓（持續(xù)性和/或發(fā)作性）、直立性低血壓。心動過速、心動過緩、尿后心動過速、蒼白或陳紅、震顫、Raynaud’sphenomenon、甲狀腺腫大（間歇性）、發(fā)熱并發(fā)癥左心室功能不全、肺水腫、循環(huán)性休克、腦血管意外、麻痹性腸梗阻第9頁,共43頁，2024年2月25日，星期天10Aide-menoiretoimportantofphaeochromocytomasSIXHsHypertensionHeadacheHyperhidrosisHypomotilityofgutHyperglycemiaHypermetabolismRULEof1010percenthypermetabolism10percenthyperglycaemia10percentmalignant10percentextra-adrenal10percentoccurchildrenFOURCsCholelithiasisCutaneouslesionsCerebellarhaemangioblastomaCushing’ssyndrome第10頁,共43頁，2024年2月25日，星期天11相關疾病

多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征IIa甲狀腺髓樣癌甲旁亢（增生）嗜鉻細胞瘤多發(fā)性內分泌腫瘤綜合征IIb如上所述Marfanoidphenotype內臟神經瘤神經皮下綜合征神經纖維瘤病vonHippel-Lindaudisease毛細血管擴張性共濟失調節(jié)結性硬化癥sturge-weber綜合征多發(fā)性腫瘤三聯(lián)綜合征腎上腺外副交感神經瘤胃上皮樣平滑肌肉瘤肺軟骨瘤第11頁,共43頁，2024年2月25日，星期天12VoHippel-Lindaudisease

（VHL綜合征）一種常染色體顯性遺傳腫瘤綜合征癥狀CNS血管細胞瘤、視網膜血管瘤、腎細胞癌、內臟囊腫、嗜鉻細胞瘤和胰島細胞腫瘤這些病人中有25％－35％有單側嗜鉻細胞瘤，15％－20％有胰島細胞瘤第12頁,共43頁，2024年2月25日，星期天13Sturge-weber綜合征Sturge(1987)和weber(1936)先后提出而得名可能是由于交感神經系統(tǒng)障礙引起血管擴張，但血管瘤之間所見黑色素難以內胚層畸形解釋主要表現(xiàn)：面部血管痣早期出現(xiàn)癲癇發(fā)作面部血管痣的對側偏癱和發(fā)育不全乳兒期以后顱骨X線片上有雙邊形鈣化，同時顱狹小征和顱骨增厚第13頁,共43頁，2024年2月25日，星期天14誘發(fā)嗜鉻細胞瘤釋放兒茶酚胺的常見因素自發(fā)性分泌運動彎腰壓迫排尿排便腹部壓迫麻醉誘導觸摸腫瘤用勁如分娩期注射某些藥物：組織胺、酪胺、胍乙啶、胰高血糖素、納絡酮、滅吐靈、氟哌多利、ACTH、細胞毒藥物三環(huán)類抗憂郁藥吩噻嗪類第14頁,共43頁，2024年2月25日，星期天15假性嗜鉻細胞瘤常見原因焦慮狀態(tài)高腎上腺素性原發(fā)性高血壓絕經期血管舒縮不穩(wěn)定狀態(tài)高通氣狀態(tài)過度咖啡攝入戒酒綜合征間腦性癲癇（自發(fā)性癲癇）自發(fā)性高反射狀態(tài)甲狀腺機能亢進第15頁,共43頁，2024年2月25日，星期天16假性嗜鉻細胞瘤常見原因其他發(fā)作性高血壓原因急性間歇性發(fā)熱急性或慢性中毒脊髓癆危象可樂定、甲基多巴驟停第16頁,共43頁，2024年2月25日，星期天17診斷病史體檢相關的實驗室檢查血、尿兒茶酚胺及其代謝產物測定藥理試驗影像血檢查等同時還需排除繼發(fā)性高血壓的其他疾病第17頁,共43頁，2024年2月25日，星期天18那些病人需作嗜鉻細胞瘤的篩選檢查？第18頁,共43頁，2024年2月25日，星期天19高血壓呈陣發(fā)性表現(xiàn)，典型的三聯(lián)征包括頭痛、心悸和出汗頑固性高血壓突出的血壓不穩(wěn)定在麻醉、手術或血管造影時嚴重的血壓升高反應麻醉、手術、妊娠期不能解釋的低血壓嗜鉻細胞瘤家族史，或相關的家族性疾病如MEN-2，神經纖維瘤或主動脈球（嗜鉻體）腫瘤腎上腺偶發(fā)瘤特發(fā)性擴張性心肌病篩選指標第19頁,共43頁，2024年2月25日，星期天20血、尿兒茶酚胺及其代謝產物測定直接測定尿兒茶酚胺及其代謝產物香草基杏仁酸（VMA）、甲氧基腎上腺素（MN）、甲氧基去甲腎上腺素（NMN）對持續(xù)高血壓及陣發(fā)性高血壓的發(fā)作具有重要的診斷意義，但需正常高界2倍以上但需主要攝入咖啡、可樂飲料、L-dopa、拉貝絡爾（柳胺卞心定）、心得安、四環(huán)素等可致假陽性結果；休克、低血糖、高顱內壓等也可致內源性兒茶酚胺增高第20頁,共43頁，2024年2月25日，星期天21傳統(tǒng)的測定24h尿VMA，對嗜鉻細胞瘤診斷敏感性只有60％，而尿甲氧基腎上腺素測定的敏感性和特異性均可達90％，而尿游離腎上腺素測定更好，對診斷家族性多發(fā)性內分泌腺瘤II和腎上腺髓質增生很有意義。血漿去甲基腎上腺素和腎上腺素測定對本病診斷的特異性達95％，敏感性達85％，尤其對那些血漿兒茶酚胺測定不高者。

血漿腎上腺素增高和尿甲氧基腎上腺素排泄增高一般提示腫瘤來源于腎上腺，而去甲基腎上腺素分泌腫瘤常為很大的腎上腺腫瘤或副交感神經瘤。第21頁,共43頁，2024年2月25日，星期天22血小板兒茶酚胺測定：血小板能攝取和儲存兒茶酚胺，因而測定血小板兒茶酚胺有利于嗜鉻細胞瘤之診斷，尤其是對于那些血漿兒茶酚胺測定結果模棱兩可可能有幫助血漿嗜鉻粒蛋白A（chromograninA）是一種酸性蛋白，它在交感神經末端囊泡中與兒茶酚胺一起合成和釋放在一組37例嗜鉻細胞瘤和74例其他類型高血壓的研究中發(fā)現(xiàn)，對嗜鉻細胞瘤診斷敏感性83％，特異性96％第22頁,共43頁，2024年2月25日，星期天23抑制試驗使用于持續(xù)性高血壓、陣發(fā)性高血壓發(fā)作期，血壓高于170/110mmHg或血漿CA水平中度升高時可樂定抑制試驗酚妥拉明試驗第23頁,共43頁，2024年2月25日，星期天24可樂定抑制試驗原理：可樂定是中樞性a2－腎上腺素受體促效劑，抑制兒茶酚胺從中樞神經原釋放，但對自主釋放兒茶酚胺的腫瘤則無作用。第24頁,共43頁，2024年2月25日，星期天25方法：口服可樂定0.3mg，服藥前和后1、2、3小時分別采血測定兒茶酚胺（CA）。結果：非嗜鉻細胞瘤病人口服可樂定后2－3h，血壓下降，血兒茶酚胺抑制50％以上，或低于3nmol/L（500pg/ml）。嗜鉻細胞瘤患者瘤體分泌大量CA入血，不可被可樂定抑制。第25頁,共43頁，2024年2月25日，星期天26酚妥拉明試驗原理：Regitine為一種α-受體阻滯劑,能阻滯腎上腺素及去甲腎上腺素的加壓作用.嗜鉻細胞瘤所致的高血壓是由于分泌過多的腎上腺素及去甲腎上腺素所致.故當嗜鉻的高血壓發(fā)作時,注射Regitine后,視血壓下降情況,可與其它原因所致的高血壓鑒別.第26頁,共43頁，2024年2月25日，星期天27方法試驗前一周不用任何降壓藥試驗前48小時停用鎮(zhèn)靜劑或麻醉劑試驗前0.5-1小時患者應臥床休息,周圍環(huán)境應安靜靜脈緩慢滴注5-10%GS,以保持通道,然后每分鐘測血壓一次,直至血壓平穩(wěn),當血壓持續(xù)在170/110mmHg以上時,方能進行試驗第27頁,共43頁，2024年2月25日，星期天28從輸液管中快速注入Regitine5mg注入后每30秒測血壓一次,3分鐘后每分鐘測血壓一次,共10分鐘,記錄血壓注:試驗時應準備腎上腺素1支第28頁,共43頁，2024年2月25日，星期天29結果正常人注射后,收縮壓較基礎壓下降35mmHg以內,舒張壓下降在25mmHg以內嗜鉻細胞瘤:血壓持續(xù)在170/110mmHg以上者注射后,血壓下降超過35/25mmHg,且可持續(xù)3-5分鐘第29頁,共43頁，2024年2月25日，星期天30激發(fā)試驗適用于疑為嗜鉻細胞瘤的陣發(fā)性高血壓的病人，血壓正常的發(fā)作間歇期或較長時間未發(fā)作，不能確診或排除的病人。冷加壓試驗胰高血糖素試驗組胺試驗酪胺試驗胃復胺試驗第30頁,共43頁，2024年2月25日，星期天31胰高血糖素試驗方法：靜注glucagon1mg(或2mg)，觀察血壓和血漿兒茶酚胺，3min血漿兒茶酚胺是基礎值的3倍以上，或濃度≧

12nmol/L（2000pg/ml），對嗜鉻細胞瘤病人，陽性率達90％以上，本法較安全和準確第31頁,共43頁，2024年2月25日，星期天32有作者認為，glucagon試驗有較高的特異性，但敏感性差、Conidine試驗有較高的敏感性，但特異性差。若兩個試驗均為陰性，則嗜鉻細胞瘤基本可以排除第32頁,共43頁，2024年2月25日，星期天33定位檢查B超檢查腎上腺及腎上腺外腫瘤CT掃描放射性核素標記的間碘卞胍（MIBG）、生長抑素（SS）類似物奧曲肽作閃爍顯像靜脈導管術不同部位取血測兒茶酚胺濃度第33頁,共43頁，2024年2月25日，星期天34CT檢查，先腎上腺區(qū)域CT，若陰性需作整個腹部、盆腔、胸部、頸部等。因為嗜鉻細胞瘤中98％在腹腔，90％在腎上腺。它的敏感性可達93－100％。由于腫瘤較大，可以不用造影劑，以免檢查時發(fā)生高血壓危象。MRI檢查對嗜鉻細胞瘤診斷有很高的特異性，特別適用于腫瘤接近大血管部位，因為血管部位的信號時空的。本法有利于副交感神經節(jié)瘤，尤其在腹部外如縱隔或心腔內腫瘤。靜脈導管取血法測定腎上腺素和取甲基腎上腺素，適用于臨床和生化均支持診斷嗜鉻細胞瘤，但CT檢查為陰性的患者。導管從頸內靜脈插入。腎上腺靜脈中腎上腺素主要來自于腎上腺髓質，腎上腺素：去甲腎上腺素正常為4－10：1。若腎上腺素：去甲腎上腺素<1，則提示腫瘤的存在。本法對確定雙側嗜鉻細胞瘤也有幫助。第34頁,共43頁，2024年2月25日，星期天35在作任何創(chuàng)傷性檢查前先用a和β腎上腺素能阻滯劑，通常選用非選擇性和非競爭性制劑，如酚卞胺（phenoxybenzamin）10－20mg,q6h,在第一劑后伴用心得安40mg，q8h也可以選用哌唑嗪和心得安聯(lián)用。a－阻滯劑必須先用，然后再用β－阻滯劑因為先用b-阻滯劑有可能引起相反的a-腎上腺素能刺激作用。第35頁,共43頁，2024年2月25日，星期天36放射性核素掃描——MIBG和奧曲肽MIBG(meta-iodobenzylguanide，放射核素標記的間碘卞胍)是胍乙啶類似物，被嗜鉻細胞攝取并濃集于囊泡中。本法對腫瘤的定位，尤其時對腎上腺外副交感神經節(jié)和轉移腫瘤有定位作用。正常腎上腺髓質可見率達80－90％。有10％的腫瘤不能發(fā)見（假陰性），但假陽性率低（1－3%），對惡性和家族性嗜鉻細胞瘤幾乎100％。奧曲肽掃描生長抑素（SS）受體正常時存在于腎上腺髓質核副交感神經節(jié)。嗜鉻細胞瘤組織中，這種受體突變增加。奧曲肽，用111In－DTPA(diethylenetria-minepentaaceticacid)標記掃描，對腎上腺外及轉移的惡性嗜鉻細胞瘤特別有診斷價值。某些惡性腫瘤，SS受體向下調節(jié)，因而SS掃描陰性的腫瘤預示著預后差。第36頁,共43頁，2024年2月25日，星期天37Clinicalsuspitionofpheochromocytoma24-hrurineforunmetabolizedcatecholaminesmetanephrinesandcreatinineMedicalmanagementPlasmametanephrinesOrcatechotamines*Adrenalimaging(MRIorCT)PharmacologictestingClonidinesuppressionOrglucagonstimulationTumorvisualizedTumornotvisualizedMRIofchestabdomenpelvis;MIBG/octreotiedscintigraphyTumornotvisualizedTumorvisualizedMedicalmanagementMedicalpreooperativeTreatment,surgerynormalequivocal2-foldelevationequivocalMedicalmanagementnegativepositive3-4foldelevated嗜鉻細胞瘤的診斷步驟第37頁,共43頁，2024年2月25日，星期天38治療大多數(shù)嗜鉻細胞瘤是良性，腫瘤切除