糖尿病藥物作用機制

糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）定義：胰島素分泌絕對或相對不足，或外周組織對胰島素不敏感，引發(fā)以糖代謝紊亂為主(包含脂肪、蛋白質(zhì)代謝紊亂)一個全身性疾病。主要特點：1.連續(xù)高血糖狀態(tài)

2.尿糖陽性

3.糖耐量減低糖尿病藥物作用機制第1頁糖尿?。╠iabetesmellitus，DM）

分型：I型糖尿?。ㄒ葝u素依賴性）：胰島β細胞破壞造成胰島素絕對缺乏。多發(fā)于青少年。需注射胰島素以維持生命。II型糖尿?。ㄒ葝u素非依賴性）：以胰島素抵抗為主伴胰島素分泌不足,或胰島素分泌不足為主伴或不伴胰島素抵抗。多見于成年人。患者大部分過重或肥胖。妊娠糖尿?。褐溉焉锲谑状伟l(fā)覺糖尿病，原來已經(jīng)有糖尿病而現(xiàn)在合并妊娠者不包含在內(nèi)。糖尿病藥物作用機制第2頁一、糖尿病酮癥酸中毒及昏迷二、糖尿病非酮癥性高滲性昏迷三、糖尿病乳酸性酸中毒四、感染常見有以下幾組：1.皮膚感染2.結(jié)核3.泌尿系感染4.膽囊、膽管炎、膽石癥、牙周炎、牙齦溢膿及鼻竇炎等。慢性并發(fā)癥主要表現(xiàn)：①糖尿病視網(wǎng)膜病變②糖尿病性腎病③糖尿病神經(jīng)病變危害：糖尿病藥物作用機制第3頁I型糖尿病治療外源補充胰島素

輔助降糖藥物

胰島移植和干細胞技術(shù)基因療法糖尿病藥物作用機制第4頁II型糖尿病治療BAD一.妨礙葡萄糖吸收藥品三.促胰島素分泌劑及β細胞保護劑五.其它類二.胰島素及其類似物CE四.胰島素增敏劑糖尿病藥物作用機制第5頁1.胰淀粉樣多肽類似物2.α-葡萄糖苷酶酶抑制劑3.雙胍類一.妨礙葡萄糖吸收藥品糖尿病藥物作用機制第6頁迷走神經(jīng)迷走神經(jīng)信號轉(zhuǎn)導胰淀粉樣多肽類似物：醋酸普蘭林肽大腦神經(jīng)元細胞膜上胰淀素受體下丘腦攝食中樞產(chǎn)生飽食感腦干后部迷走神經(jīng)叢胃延緩胃排空胰腺抑制胰高血糖素分泌降低血糖1.1胰淀粉樣多肽類似物作用糖尿病藥物作用機制第7頁1.2α-葡萄糖苷酶酶抑制劑Glu小腸血糖α-葡萄糖苷酶酶抑制劑：抑制小腸上段α-葡萄糖苷酶，降低和延緩碳水化合物吸收。慣用藥品：阿卡波糖，米格列醇糖尿病藥物作用機制第8頁雙胍類：以二甲雙胍為代表，苯乙雙胍等組織細胞（肌肉等）促進對葡萄糖利用血糖降低肝臟抑制肝糖原異生降低肝糖輸出腸壁細胞抑制降低葡萄糖攝入

1.3雙胍類糖尿病藥物作用機制第9頁二.胰島素及其類似物胰島素α亞單位（胞外）結(jié)合本身磷酸化β亞單位（跨膜蛋白）酪氨酸蛋白激酶其它細胞內(nèi)活性蛋白連續(xù)磷酸化反應(yīng)引發(fā)降低血糖胰島素受體糖尿病藥物作用機制第10頁三.促胰島素分泌劑及β細胞保護劑

3.1促胰島素分泌劑：DPP-IV抑制劑，GLP-1受體激動劑磺酰脲類，氯茴苯酸類，葡萄糖激酶激動劑（GKA)，G蛋白偶聯(lián)受體40(GRP40)激動劑，G蛋白偶聯(lián)受體119激動劑3.2β細胞保護劑

糖尿病藥物作用機制第11頁磺酰脲類:格列本脲，格列齊特等氯茴苯酸類：瑞格列奈，那格列奈等斯里蘭卡肉桂堿受體激活Ca2+通道激活激活Ca2+Ca2+促進轉(zhuǎn)錄胰高血糖素樣肽(GLP)-1受體、毒蕈堿受體、膽囊收縮素受體、腎上腺素受體等與生長抑制素受體相同GLP-1、GIP←二肽基肽酶IV（DDP-IV)降解DPP-IV抑制劑:西他列汀，沙格列汀、阿格列汀等GLP-1受體激動劑：他司魯泰，阿必魯泰（均處于三期臨床階段）糖尿病藥物作用機制第12頁AR-231453G蛋白偶聯(lián)受體119激動劑GPR119A型視紫紅質(zhì)孤立G蛋白偶聯(lián)受體激動（西他列?。┒幕?4（DPP-IV）抑制劑與其偶聯(lián)G蛋白α亞基和β、γ亞基解離分別介導不一樣信號通路一系列級聯(lián)反應(yīng)刺激胰島素基因轉(zhuǎn)錄胰島素分泌促進內(nèi)源性激動劑GLP-1抑制快速降解DPP-IV特異性絲氨酸蛋白酶抑制特異性結(jié)合藥品名：byttaGLP-1受體激動劑分布于空腸、回腸盲腸L細胞糖尿病藥物作用機制第13頁3.4葡萄糖激酶激動劑（GKA)

肝細胞胰島β細胞GK共同分泌促進Glu磷酸化胰島素分泌增加血糖降低GKA:生物素，茶多糖等增敏糖尿病藥物作用機制第14頁GPR119生理學功效是調(diào)整胰島素分泌、促腸降血糖素GLP-1釋放。全反式維甲酸第一個被認為是GPR119內(nèi)源性配體。AR-231453是第一個改造后取得能夠口服GPR119小分子激動劑。糖尿病藥物作用機制第15頁3.2β細胞保護劑組織NO胰島β細胞胰島素分泌↓↑損害↓NOS抑制劑：吉馬司定等糖尿病藥物作用機制第16頁噻唑烷二酮類：羅格列酮，吡格列酮等激活PPARRXR異源二聚體PPRE靶基因活化DNA+對胰島素增敏靶細胞核四.胰島素增敏劑：

噻唑烷二酮類糖尿病藥物作用機制第17頁鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑：達格列凈SGLT2選擇性、強效地抑制阻斷近曲小管對葡萄糖重吸收增加葡萄糖在尿液中排出降低血糖鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑五.其它糖尿病藥物作用機制第18頁ARI(醛糖還原酶抑制劑）血糖升高AR生成↓山梨醇通路激活↓糖尿病慢性并發(fā)癥↓ARI:托瑞司他依帕司他糖尿病藥物作用機制第19頁匯總藥品\作用胰島素及其類似物外周細胞增敏促進胰島素分泌降低糖類直接入血降胰高血糖素胰島素√

胰淀粉樣多肽類似物√

√√噻唑烷二酮

√

磺酰脲類

√

過氧化物酶增殖體激活受體激動劑

√

G蛋白偶聯(lián)受體40(GRP40)激動劑

√

G蛋白偶聯(lián)受體119激動劑

√

葡萄糖激酶激動劑（GKA）

√√

α-葡萄糖苷酶酶抑制劑

√

雙胍類

√

糖尿病藥物作用機制第20頁匯總（續(xù)表）藥品\作用

外周細胞增敏以GLP-1為靶點保護胰島β細胞緩解并發(fā)癥降低腎重吸收降低糖皮質(zhì)激素NOS抑制劑

√

ARI（依帕司他等）

√

鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運蛋白2（SGLT-2）抑制劑

√

蛋白酪氨酸磷酸酯酶-1B（PTP-1B）抑制劑√

胰高血糖素樣肽-1受體激動劑

√

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制

√

11β-羥基固醇脫氫酶1抑制劑

√糖尿病藥物作用機制第21頁[1]朱依諄,殷明主編.藥理學[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,:383-393.[2]遲毓婧,李晶,管又飛,楊吉春.1型糖尿病治療方法回顧與展望[J],生理科學進展,,41(1):55-58.[3]謝潔瓊,呂秋軍.抗2型糖尿病藥品作用靶點研究進展[J].國外醫(yī)學藥學分冊,,32(2):105-108.[4]康雪峰,童志平,唐康,吳雷.2型糖尿病藥品作用靶點研究進展[J].當代中西醫(yī)結(jié)合雜志,,17(31):4946-4948.[5]徐斯盛,張暉斌.新型抗糖尿病藥品研究進展[J].中國藥科大學學報,,42(2):97-106.[6]趙敏,楊麗.新作用靶點抗糖尿病藥品臨床研究進展[J].中國新藥雜志,,19(3):199-202.糖尿病藥物作用機制第22頁[7]趙曉娟,趙永紅,劉秀菊.2型糖尿病治療藥品——SGLT-2抑制劑研究進展[J].中國醫(yī)藥科學,,1(3):63-65.[8]BrodowsRG，QUY，JohnsD，et