妊娠期合理用藥專題知識講座專家講座

妊娠期合理用藥妊娠期合理用藥專題知識講座第1頁妊娠期用藥數(shù)量婦女妊娠前6個月內(nèi)用藥15%妊娠第2-3個月用藥20%妊娠期平均用藥3.8個處方（Heinonen等，1983）妊娠期曾用藥者3-10種75%（Qairk等，1986）妊娠期合理用藥專題知識講座第2頁反應(yīng)停－－海豹肢畸形

妊娠期合理用藥專題知識講座第3頁妊娠期母體生理性改變生理性指標(biāo) 改變程度心輸出量 增加30~50％心率 增加20%子宮血流量 增加95%腎血流量 增加60~80％肝血流量 增加75%血漿容量 增加50%血漿蛋白濃度 下降30%胃腸張力/運動 下降30%腎小球濾過率 增加50%妊娠期合理用藥專題知識講座第4頁第一節(jié)妊娠期母體藥動學(xué)？吸收分布代謝排泄妊娠期合理用藥專題知識講座第5頁一、藥品吸收經(jīng)口給藥吸收因為孕激素影響，胃酸分泌降低40％；胃腸蠕動和排空能力減弱吸入給藥吸收因為心輸出量增加造成肺血流量增加；潮氣量和每分通氣量增加，使經(jīng)肺泡攝取藥量增加。早孕－－嘔吐頻繁臨產(chǎn)－－胃排空時間延長不宜口服給藥妊娠期合理用藥專題知識講座第6頁二、藥品分布分布容積：血容量增加（35％～50％），血藥濃度降低。血漿蛋白結(jié)合率：降低生理性血漿蛋白濃度低下蛋白結(jié)合部位被占據(jù)游離型藥品↑在考慮藥品作用時，應(yīng)兼顧血藥濃度及游離型和結(jié)合型藥品百分比。

妊娠期合理用藥專題知識講座第7頁三、藥品代謝肝微粒體酶活性增加妊娠期高雌激素水平影響，膽汁淤積，藥品排出減慢，輕易蓄積中毒。妊娠期合理用藥專題知識講座第8頁四、藥品排泄腎血流量增加，腎小球濾過率增加50%，肌酐去除率（Clcr）亦增加，尤其是主要隨尿排出藥品（如地高辛）。妊娠后期，仰臥時腎血流量降低使腎排出藥品作用延緩，尤其是合并高血壓者，腎功效受損，藥品排泄深入降低，易在體內(nèi)蓄積致毒副作用。詳細(xì)情況詳細(xì)分析，合理用藥。妊娠期合理用藥專題知識講座第9頁妊娠期藥動學(xué)特點生理改變對藥動學(xué)影響血漿濃度胃腸活動

、pH值

吸收/生物利用度

血漿容積、組織間液、脂肪組織

表觀分布容積

白蛋白降低結(jié)合率

Cf

肝藥酶活性

生物轉(zhuǎn)化

腎血流

去除率

排泄

妊娠期合理用藥專題知識講座第10頁第二節(jié)胎盤藥動學(xué)母體--胎盤--胎兒--母體轉(zhuǎn)運系統(tǒng)很多藥品可經(jīng)過胎盤屏障進(jìn)入胎兒體內(nèi)

妊娠期合理用藥專題知識講座第11頁藥品在胎盤轉(zhuǎn)運一、藥品在胎盤轉(zhuǎn)運部位轉(zhuǎn)運部位：血管合體膜，由合體滋養(yǎng)細(xì)胞、基底膜、絨毛間質(zhì)、毛細(xì)血管基膜及毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞組成胎盤轉(zhuǎn)運作用：主要將母血中營養(yǎng)物質(zhì)、氧氣等轉(zhuǎn)運到胎兒血中，并將胎兒代謝產(chǎn)物排出體外妊娠期合理用藥專題知識講座第12頁二、胎盤轉(zhuǎn)運藥品方式?簡單擴散(包含易化擴散)：順濃度梯度水、電解質(zhì)、氣體及分子量<1000藥品轉(zhuǎn)運速度受膜厚度影響?主動轉(zhuǎn)運：借助載體系統(tǒng)能量經(jīng)過胎盤氨基酸、水溶性維生素、鈣、鐵等?胞飲作用：大分子物質(zhì)被合體細(xì)胞吞飲入胎體蛋白質(zhì)、病毒及抗體等?經(jīng)膜孔或細(xì)胞裂隙，直接進(jìn)入胎兒血循環(huán)少見，僅限分子量＜100分子妊娠期合理用藥專題知識講座第13頁三、影響藥品經(jīng)過胎盤原因脂溶性高低：硫噴妥鈉vs肝素分子大小：分子量越大，越難經(jīng)過離子化程度：Na+,K+,Cl-vsH2O,CO(NH2)2蛋白結(jié)合率：甲氧西林vs雙氯西林胎盤屏障完整性：糖尿病、心臟病、妊高癥妊娠期合理用藥專題知識講座第14頁第三節(jié)胎兒藥動學(xué)一、藥品在胎兒體內(nèi)吸收藥品經(jīng)過胎盤血管合體膜(VSM)，經(jīng)臍靜脈進(jìn)入胎兒體內(nèi)，約80％流入肝臟－－首過效應(yīng)。胎兒吞飲羊水經(jīng)胃腸道吸收經(jīng)胎兒尿液排入羊水藥品，隨胎兒吞飲羊水（妊娠12W后）重吸收－－羊水腸道循環(huán)。羊水中蛋白質(zhì)數(shù)量僅為母體蛋白質(zhì)1/10～1/20，故藥品多以游離形式存在。妊娠期合理用藥專題知識講座第15頁二、藥品在胎兒體內(nèi)分布血漿蛋白含量較母體低；肝、腦血流量大；血腦屏障不健全。妊娠期合理用藥專題知識講座第16頁三、藥品在胎兒體內(nèi)代謝

胎兒肝臟酶功效不完善，僅為成人30％~60％；造成一些藥品濃度高于母體藥品濃度。妊娠期合理用藥專題知識講座第17頁四、藥品在胎兒體內(nèi)排泄腎排泄：不是十分有效排泄路徑

妊娠11～14周開始，胎兒腎臟雖有排泄功效，不過因腎小球濾過率低，藥品及其降解產(chǎn)物排泄遲緩。經(jīng)過胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運是最終排泄路徑代謝后形成極性和水溶性大物質(zhì)較難經(jīng)過胎盤屏障向母體轉(zhuǎn)運，而在胎兒體內(nèi)蓄積造成損害。妊娠期合理用藥專題知識講座第18頁第四節(jié)藥品對胎兒影響

及危險度分級妊娠期合理用藥專題知識講座第19頁一、藥品對胎兒影響畸形：妊娠早期神經(jīng)中樞抑制和神經(jīng)系統(tǒng)損害溶血出血其它不良影響妊娠期合理用藥專題知識講座第20頁二、妊娠期各階段用藥特點

受精后1-2周受精后3-8周受精8周(孕10周)以后至14周(孕16周)孕16周以后“全”或“無”影響，即自然流產(chǎn)或無影響。是大多數(shù)器官分化，發(fā)育，形成階段，最易受藥品影響，發(fā)生嚴(yán)重畸形。仍有一些結(jié)構(gòu)和器官未完全形成，會造成一些畸形（腭和生殖器）。主要表現(xiàn)為功效異?；虺錾笊孢m應(yīng)不良。藥品妊娠期合理用藥專題知識講座第21頁（一）胚胎前期從受孕開始至受孕后第17天（或在首次過期月經(jīng)后3天）。月經(jīng)第1天14天下次月經(jīng)期排卵因受孕未來受孕114293169“全或無”安全風(fēng)險最大妊娠期合理用藥專題知識講座第22頁此期間藥品所造成任何副作用都會產(chǎn)生“全或無現(xiàn)象”，即任何刺激結(jié)果可能為胚泡死亡以及流產(chǎn)或被吸收，也可能經(jīng)過全能細(xì)胞增殖而使胚胎不受任何影響。妊娠期合理用藥專題知識講座第23頁（二）胚胎期從受孕后第18天至受孕后第55天，這一時期也是器官形成最主要時期。從理論上講，這一時期胚胎敏感性最高，組織快速分化，出現(xiàn)先天畸形危險性也最大，造成在這一時期發(fā)生任何損傷都不可修復(fù)。各器官發(fā)育時間不一樣，易感期也不一樣。妊娠期合理用藥專題知識講座第24頁（三）胎兒期受精后第9周至足月，是各器官發(fā)育漸趨成熟時期。多數(shù)器官已分化完成，但神經(jīng)系統(tǒng)、生殖器官和牙齒仍在繼續(xù)分化，在受到藥品作用后，因為肝酶結(jié)合功效差及血腦通透性高，易使胎兒受損。妊娠期合理用藥專題知識講座第25頁全或無全或無妊娠期合理用藥專題知識講座第26頁三、FDA妊娠期用藥對胎兒

危險度分類A有些人類為對照組證實對胎兒無危險。僅少數(shù)藥，比如各種維生素等。B在動物試驗中未顯示對胎兒危險，但無孕婦對照組；或動物試驗證實對胎兒曾顯示有不利影響，但在人類對照組中無此作用。比如：青霉素類、紅霉素。妊娠期合理用藥專題知識講座第27頁C對動物和人類無恰當(dāng)研究，或者動物試驗對胎兒不利，但對人類又無可利用有價值數(shù)據(jù)。很多在妊娠期所用藥品或處方屬于這類。如：異丙嗪、慶大霉素等D已經(jīng)有證據(jù)證實該藥品對胎兒有危險，但在妊娠期是否用此藥應(yīng)權(quán)衡其利弊。如：卡馬西平和苯妥英鈉妊娠期合理用藥專題知識講座第28頁X

已證實妊娠期用此藥其危險性顯著大于任何有利之處。為妊娠期禁用藥品。比如：治療痤瘡異維甲酸，它可使胎兒發(fā)生中樞神經(jīng)系統(tǒng)、面部及心血管各種異常。妊娠期合理用藥專題知識講座第29頁四、妊娠期合理用藥標(biāo)準(zhǔn)1、有明確指征，正確選擇對胎兒無損害而又對孕婦所患疾病最有效藥品。提倡使用A、B類藥品，防止使用C、D類藥品。2、能用一個藥品就防止聯(lián)適用藥，能用效果必定老藥就防止使用還未確定對胎兒有沒有不良影響新藥，能用小劑量藥品就防止用大劑量藥物。妊娠期合理用藥專題知識講座第30頁3、孕婦出現(xiàn)緊急情況須用藥時，也應(yīng)該盡可能選取經(jīng)臨床多年驗證無致畸胎作用藥品。應(yīng)用明確對胎兒有害藥品時，應(yīng)先終止妊娠4、依據(jù)孕周大小即胎兒所屬發(fā)育時期考慮用藥，如孕3個月以內(nèi)是胎兒器官發(fā)育主要時期，用藥要尤其慎重，能夠推遲治療盡可能推遲到這個時期以后。5、依據(jù)藥品對胎兒影響程度不一樣，從對胎兒影響最小藥品用起。6、孕期應(yīng)盡可能防止無須要用藥，包含保健品。妊娠期合理用藥專題知識講座第31頁已知致畸藥品藥品孕期(尤其早孕期)用藥危害甲氨蝶呤(aminoptrein)多發(fā)畸型，腦積水、無腦兒、腭裂環(huán)磷酰胺(Cyclophosphamide)顏面、肢體等部位畸型白消安(busulfan)多發(fā)內(nèi)臟畸型乙醇(ethanol)異常面容、肢體、心臟畸形氯磺丙脲(chlorpropamide)早孕增加畸形率，晚孕使新生兒低血糖香豆素類藥(coumarins)中樞神經(jīng)、骨骼及面部畸型男性激素(androgenichormone)女胎男性化己烯雌酚(diethylstibestrol)性別異化、睪丸發(fā)育不全、青春期陰道腺癌氯喹(Chloroquine)視網(wǎng)膜及第8神經(jīng)損害碘(iodide)先天性甲狀腺腫大，甲狀腺功效低下甲狀腺拮抗藥(antithyroiddrugs)甲狀腺功效低下維生素A，同質(zhì)異構(gòu)體(isotretinoin)泌尿道畸形、骨骼異常鋰(lithium)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管畸型率增加青霉胺(penicillinamine)胎兒發(fā)育遲緩，四肢畸型，腦癱四環(huán)素(tetracyclines)損害胎兒骨骼、牙齒。各種先天缺點苯妥英(phenytoin)顏面畸型，發(fā)育遲緩，智力低下三甲雙酮(trimethadione)多發(fā)畸型丙戊酸(valproicacid)發(fā)育遲緩、多發(fā)畸型妊娠期合理用藥專題知識講座第32頁妊娠期用藥選擇一、抗微生物藥1、抗生素

青霉素頭孢類2、抗病毒藥齊多夫定阿糖腺苷3、抗真菌