多瘤病毒相關(guān)性腎病

多瘤病毒相關(guān)性腎病多瘤病毒相關(guān)性腎病第1頁多瘤病毒原指鼠多型瘤病毒，于1953年發(fā)覺。因為病毒濾液接種小鼠能誘發(fā)多部位上皮細胞瘤故稱多瘤病毒。是當(dāng)前已知最小致癌病毒之一。當(dāng)前將與此相關(guān)一類病毒統(tǒng)稱為多瘤病毒。多瘤病毒相關(guān)性腎病第2頁多瘤病毒生物學(xué)特征屬乳多空病毒科多瘤病毒屬雙鏈DNA病毒,直徑為40～44nm，無包膜72個殼粒組成二十面立體對稱型抵抗力強，耐酸、醚和乙醇，4。C下可存活數(shù)月，不易被福爾馬林滅活多瘤病毒相關(guān)性腎病第3頁多瘤病毒生物學(xué)特征病毒感染細胞后病毒DNA整合于宿主染色體內(nèi)感染部位多為動物組織器官病毒DNA含有相同核苷酸序列和轉(zhuǎn)化細胞能力

病毒內(nèi)部蛋白含有屬特異性抗原決定簇多瘤病毒相關(guān)性腎病第4頁多瘤病毒生物學(xué)特征體外培養(yǎng)病毒增殖良好接種嚙齒類動物多引發(fā)腫瘤感染性病毒不能在腫瘤中連續(xù)存在病毒能凝聚動物紅細胞并經(jīng)排泄物等傳輸多瘤病毒相關(guān)性腎病第5頁多瘤病毒生物學(xué)特征已發(fā)覺多瘤病毒組員共13個，3種與人類相關(guān)：BKV——移植腎功效異常或喪失JCV——進行性多灶性白質(zhì)腦病SV40——為猿類動物病毒，但有腫瘤原性多瘤病毒相關(guān)性腎病第6頁BK病毒生物學(xué)特征BKV是乳頭多瘤空泡病毒科多瘤病毒亞組組員1971年首次由Cardner報道與腎移植病人中有些疾病相關(guān)，命名起源于首位腎移植病人姓名開頭字母多瘤病毒相關(guān)性腎病第7頁BKV流行病學(xué)高傳輸性、低致病性傳輸路徑：主要經(jīng)過呼吸道路徑可能垂直傳輸、糞-口路徑及血液傳輸

BKV在大多數(shù)免疫抑制人群普遍存在，并處于致病狀態(tài)

多瘤病毒相關(guān)性腎病第8頁BKV流行病學(xué)免疫系統(tǒng)抑制是造成病毒復(fù)活原因BKV對泌尿生殖系統(tǒng)有很強親嗜性，但在不一樣病人產(chǎn)生不一樣疾病腎移植病人——BKVAN和輸尿管狹窄骨髓移植病人——出血性膀胱炎多瘤病毒相關(guān)性腎病第9頁發(fā)病率正常人群約有33%存在BKV潛伏，而在免疫抑制狀態(tài)下，約有0.5～20%人群可出現(xiàn)BKV激活腎移植術(shù)后病人約有10～60%尿中有病毒排出，而正常人為0.3～0.85%BKVAN發(fā)病率在1%～8%，常發(fā)生在腎移植術(shù)后第一年多瘤病毒相關(guān)性腎病第10頁發(fā)病率據(jù)報道：美國3～4歲兒童中有BKV抗體陽性率50%左右，到10～11歲時達100%，伴隨年紀增加，16歲左右BKV抗體陽性率下降到70～80%瑞典統(tǒng)計發(fā)覺在1～13歲兒童，BKV血清陽性率隨年紀增加快速提升，7～9歲高達98%，隨即陽性率隨年紀增加逐步下降多瘤病毒相關(guān)性腎病第11頁感染過程原發(fā)感染：主要在兒童。通常無癥狀或有輕微呼吸道癥狀病毒進入靜止狀態(tài)潛伏在腎臟當(dāng)免疫功效低下或抑制時，病毒就會被激活并在尿路上皮內(nèi)不停復(fù)制，個別從尿中排除形成病毒尿。病毒尿是BKV復(fù)活標志多瘤病毒相關(guān)性腎病第12頁BKVAN危險原因長久大劑量應(yīng)用免疫抑制劑病毒復(fù)活缺血時間血清學(xué)陽性患者移植給陰性患者男性和老年人一些免疫抑制藥品：FK506、MMF腎細胞損傷

多瘤病毒相關(guān)性腎病第13頁腎移植術(shù)后病毒尿機理過分免疫抑制缺血-再灌注及排異反應(yīng)引發(fā)組織損傷病毒間相互作用，如與JCV、CMV等多瘤病毒相關(guān)性腎病第14頁BKVAN病理表現(xiàn)BKVAN特征是病毒在小管細胞內(nèi)復(fù)制，造成小管上皮損傷、溶解以及急性腎小管壞死。BKV經(jīng)過損傷小管細胞進入小管周圍毛細血管內(nèi)多瘤病毒相關(guān)性腎病第15頁BKVAN病理表現(xiàn)光鏡下表現(xiàn)為由浸潤單核淋巴細胞、小管炎和核內(nèi)包涵體組成間質(zhì)性腎炎特征性病變是細胞內(nèi)出現(xiàn)嗜堿性核內(nèi)包涵體,周圍沒有顯著空暈,偶然呈毛玻璃樣外觀多瘤病毒相關(guān)性腎病第16頁

BKVAN分期早期——非炎癥期結(jié)構(gòu)破壞期——炎癥期纖維化期晚期——硬化期多瘤病毒相關(guān)性腎病第17頁臨床表現(xiàn)和預(yù)后通常表現(xiàn)為移植腎功效進行性異常，而無顯著全身性癥狀常伴隨輸尿管狹窄、淋巴囊腫、尿路細菌感染、血尿和巨細胞病毒感染一旦確診，臨床演變多樣，但缺乏有效治療，預(yù)后較差多瘤病毒相關(guān)性腎病第18頁

輸尿管狹窄因為BKV借居在尿道上皮內(nèi)，免疫力下降后使BKV大量復(fù)制，上皮細胞脫落，輸尿管產(chǎn)生潰瘍，平滑肌細胞增生，炎癥細胞浸潤致疤痕修復(fù)，重復(fù)纖維化造成輸尿管狹窄多瘤病毒相關(guān)性腎病第19頁出血性膀胱炎腎臟是BK病毒潛伏、感染最常見部位，可經(jīng)免疫組化證實；原發(fā)性BK病毒感染也可引發(fā)其它各種疾病，包含免疫功效正常和免疫功效低下者出血性和非出血性膀胱炎多瘤病毒相關(guān)性腎病第20頁檢測方法尿液中decoy細胞（圈套細胞）檢測PCR法測BKVDNA：組織學(xué)檢驗和免疫組化其它：電鏡檢驗，血清學(xué)檢驗多瘤病毒相關(guān)性腎病第21頁尿細胞學(xué)檢測decoy細胞是指嗜堿性、胞核較大脫落腎小管上皮細胞，其中含有玻璃樣變性BK病毒包涵體普通認為每10高倍鏡視野decoy細胞>5個為陽性反應(yīng)decoy細胞檢測敏感性100%,特異性98%作為臨床常規(guī)篩選試驗多瘤病毒相關(guān)性腎病第22頁

聚合酶鏈反應(yīng)腎移植患者中,病毒血癥與病毒尿癥在數(shù)量上并不存在相關(guān)性,是不一樣組織中BKV獨立激活結(jié)果；BKV尿癥很普遍,而BKV血癥則與BKVAN和移植物排異相關(guān)尿BKVVP1mRNA敏感性93.8%，特異性93.9%血清BKV-DNA檢測敏感性100%，特異性為85%多瘤病毒相關(guān)性腎病第23頁穿刺活檢是診療BKVAN金標準組織病理(光鏡)檢驗是腎活檢病理診療基礎(chǔ),光鏡下能夠發(fā)覺BKVAN患者穿刺標本中腎小管上皮細胞內(nèi)細胞核增大,核內(nèi)有病毒包涵體,周圍有單核白細胞浸潤多瘤病毒相關(guān)性腎病第24頁穿刺活檢在免疫熒光顯微鏡下未發(fā)覺有免疫球蛋白或補體成份沉積電鏡下可發(fā)覺受感染細胞核內(nèi)病毒包涵體是由光滑無包膜、直徑為45nm電子致密顆粒所形成簇狀類結(jié)晶體組合而成多瘤病毒相關(guān)性腎病第25頁診療程序檢測尿中BKV，如陽性則進入下一步尿檢陽性者行PCR檢測，如陰性則列為BKVAN低危人群。若血陽性則再進入下一步血陽性者作移植腎穿刺病理檢驗，如病理排除則列入高危人群，如病理確診為BKVAN則進入治療階段多瘤病毒相關(guān)性腎病第26頁與移植物排斥反應(yīng)判別診療用免疫表型指導(dǎo)判別診療，和排斥反應(yīng)相比BKVAN間質(zhì)浸潤淋巴細胞中有較多B細胞(CD20),而且細胞毒性T細胞較少;免疫組織化學(xué)檢測排斥反應(yīng)標本中表示HLA-DR和C4d多瘤病毒相關(guān)性腎病第27頁治療僅為病毒尿則親密隨訪，不改變免疫抑制劑治療方案如出現(xiàn)病毒血癥，則暫停輔助性治療劑（如硫唑嘌呤或MMF)。如病毒血癥連續(xù)，再將FK506或CsA減至最低可承受劑量（以不排斥為度）多瘤病毒相關(guān)性腎病第28頁治療如組織學(xué)排除BKVAN，則在原治療方案上觀察。視腎功效改變決定是否再作腎穿刺活檢如病毒血癥仍存在，或出現(xiàn)腎功效異常，則提議行腎穿刺活檢，組織學(xué)上證實有沒有BKVAN存在，并排除急性排斥后再作劑量深入調(diào)整多瘤病毒相關(guān)性腎病第29頁治療如組織學(xué)發(fā)覺為BKVAN，則深入降低FK506或CsA劑量和濃度或再加抗病毒治療如同時合并排斥反應(yīng),則二步法治療:先作短暫抗排斥治療,