如何診治系統(tǒng)性紅斑狼瘡

關于如何診治系統(tǒng)性紅斑狼瘡概述：系統(tǒng)性紅斑狼瘡（SLE）是自身免疫介導的，以免疫性炎癥為突出表現(xiàn)的彌漫性結締組織病。主要臨床特征：血清中出現(xiàn)以抗核抗體為代表的多種自身抗體和多系統(tǒng)受累目前缺乏特異性治療手段,并發(fā)癥多,治療副作用大,患者最終喪失生活能力或危及生命。第2頁,共57頁，2024年2月25日，星期天SLE好發(fā)于生育年齡女性，多見于15~45歲年齡段女∶男為7~9∶1我國的流行病學資料顯示SLE的患病率約為70/10萬人，婦女中則高達113/10萬人流行病學第3頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

病因確切病因未明，與多種因素有關：遺傳：環(huán)境因素:紫外線、藥物雌激素：發(fā)病在更年期前女性多，雌激素及泌乳素增高均對SLE病情有影響。其他：社會及心理壓力等。第4頁,共57頁，2024年2月25日，星期天遺傳流行病學：近親發(fā)病率5%-13%；同卵雙胎發(fā)病率5-10倍于異卵雙胎;不同人種發(fā)病率有差異：有色>白人;存在易感基因，是個多基因病；基因位點與自身抗體的類型有關:HLA-DQB1與dsDNA有關；HLA-DQW6與抗Sm抗體有關。遺傳因子在SLE發(fā)病中起重要作用第5頁,共57頁，2024年2月25日，星期天環(huán)境因素紫外線照射

皮膚上皮細胞凋亡上皮細胞核DNA解聚自身抗原（胸腺嘧啶二聚體）自身抗體引起光敏感紫外線波長290-320nm，可透云層和玻璃含芳香族胺或聯(lián)胺基團的藥物可出現(xiàn)狼瘡樣癥狀：肼苯達嗪、異煙肼、青霉胺等（需慎用）含補骨脂素的食物（芹菜、無花果等）、藥物（四環(huán)素、磺胺）可增強光敏感的潛在作用感染（病毒）第6頁,共57頁，2024年2月25日，星期天發(fā)病機制易感者紫外線病原體免疫耐受性減弱Th免疫異常T細胞和NK細胞功能失調，B細胞持續(xù)活化多種致病性自身抗體致病性免疫復合物血細胞和組織損傷第7頁,共57頁，2024年2月25日，星期天病理表現(xiàn)主要病理改變：炎癥反應和血管異常結締組織的纖維蛋白樣變性（免疫復合物及纖維蛋白構成的嗜酸性物質沉積于結締組織）

結締組織的基質粘液性水腫壞死性血管炎第8頁,共57頁，2024年2月25日，星期天壞死性血管炎，管腔極度狹窄第9頁,共57頁，2024年2月25日，星期天小血管壁纖維素樣壞死第10頁,共57頁，2024年2月25日，星期天蘇木紫小體第11頁,共57頁，2024年2月25日，星期天SLE的特征性病理改變：洋蔥皮樣改變(脾中央動脈)第12頁,共57頁，2024年2月25日，星期天消化系統(tǒng)眼抗磷脂抗體綜合征血液系統(tǒng)神經系統(tǒng)呼吸系統(tǒng)心血管肌肉骨骼皮膚粘膜漿膜炎腎臟全身癥狀干燥綜合征SLE臨床表現(xiàn)第13頁,共57頁，2024年2月25日，星期天臨床表現(xiàn)1、全身癥狀：發(fā)熱、疲倦、體重下降等2、皮膚黏膜：80％患者在病程中出現(xiàn)皮疹頰部蝶形紅斑，最具特征性盤狀紅斑指掌部或甲周紅斑脫發(fā)狼瘡性脂膜炎血管性皮膚病變：血管炎、網狀青斑、雷諾現(xiàn)象、毛細血管擴張粘膜潰瘍第14頁,共57頁，2024年2月25日，星期天血管炎面部及軀干皮疹網狀青斑蝶形紅斑盤狀紅斑第15頁,共57頁，2024年2月25日，星期天脫發(fā)口腔潰瘍第16頁,共57頁，2024年2月25日，星期天3、漿膜炎：胸腔積液、心包積液4、肌肉骨骼：關節(jié)痛、紅腫（非侵蝕性對稱性多關節(jié)炎）肌痛，肌炎Arthritisseenissimilartorheumatoidbutyouwillnotseebonydestruction第17頁,共57頁，2024年2月25日，星期天5、狼瘡性腎炎（lupusnephritis,LN)

（1）主要表現(xiàn)為血尿、蛋白尿、管型尿，乃至腎衰竭（2）50-70%SLE出現(xiàn)臨床腎臟受累的表現(xiàn)；

100%活檢均有腎臟病理改變。（3）各種腎小球的臨床表現(xiàn)均可表現(xiàn)，部分還表現(xiàn)為腎小管病變，LN對SLE的預后影響甚大，腎衰竭是SLE的主要死亡原因。第18頁,共57頁，2024年2月25日，星期天（3）世界衛(wèi)生組織將LN病理分型為：

Ⅰ型：正?；蛭⑿〔∽?；Ⅱ型：系膜增生性；Ⅲ型：局灶節(jié)段增生性；Ⅳ型：彌漫增生性；Ⅴ型：膜型；Ⅵ型：腎小球硬化性估計預后和指導治療提供L-N活動性或慢性指標a、活動性指標：如腎小球細胞增生性改變，纖維素樣壞死，

核碎裂，細胞性星月體，透明栓子，炎細胞侵潤，腎小管間質炎癥。b、慢性指標：如腎小球硬化，纖維素性星月體，腎小管萎縮

和間質纖維化第19頁,共57頁，2024年2月25日，星期天狼瘡腎炎病理分型1231、I型正?；蜉p微病變型2、II型系膜病變型 3、III型局灶增殖型

第20頁,共57頁，2024年2月25日，星期天狼瘡腎炎病理分型4、IV型彌漫增殖型5、V型膜性病變型6、VI型腎小球硬化型456第21頁,共57頁，2024年2月25日，星期天注意：

無腎臟病的實驗室證據，不能依靠腎活檢來確診SLE。第22頁,共57頁，2024年2月25日，星期天6、心血管心包炎，心肌損害，心瓣膜病，周圍血管病變可有氣促、心前區(qū)不適、心律失常，心力衰竭

7、呼吸系統(tǒng)35%患者有雙側中小量胸腔積液狼瘡性肺炎肺動脈高壓肺出血肺間質纖維化第23頁,共57頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共57頁，2024年2月25日，星期天8、神經系統(tǒng)

神經精神狼瘡（neuropsychiatriclupus，NP）提示SLE病情活動病變累及腦表現(xiàn)頭痛、嘔吐、偏癱、癲癇、意識障礙;幻覺、妄想、猜疑等精神障礙癥狀

脊髓、周圍神經均可受累第25頁,共57頁，2024年2月25日，星期天9、消化系統(tǒng)腸系膜血管炎肝功能損害胰腺炎第26頁,共57頁，2024年2月25日，星期天10、血液系統(tǒng)

貧血：慢性貧血腎性貧血短期出現(xiàn)則是自身溶血性貧血Coobs實驗陽性白細胞減少：40%患者，抗中性粒細胞胞漿抗體可能陽性血小板減少：20%患者，抗血小板抗體陽性輕～中度淋巴結腫大：20%患者，病理示淋巴組織反應性增生，少數(shù)為壞死性淋巴結炎脾大：11、眼：約15%患者有視網膜血管炎；血管炎可累及視神經第27頁,共57頁，2024年2月25日，星期天12抗磷脂綜合征

(antiphospholipidantibodysyndrome,APS)

臨床表現(xiàn)為動脈和（或）靜脈血栓形成，習慣性自發(fā)性流產，血小板減少，血清抗磷脂抗體陽性APS出現(xiàn)在SLE者為繼發(fā)性APS

13干燥綜合征

（Sj?gren’ssyndrome,SS）

約30%的SLE患者有繼發(fā)性SS，表現(xiàn)為口、眼干燥，腮腺腫大，抗SSA（+），抗SSB（+）第28頁,共57頁，2024年2月25日，星期天實驗室和其他檢查血常規(guī)異常：一系或者多系減少尿常規(guī)異常：血尿、蛋白尿、管型尿等血生化指標異常：白蛋白，球蛋白

，嚴重腎損害者尿素氮，肌酐

血沉增快C3C4下降是SLE活動的指標之一高γ球蛋白血癥第29頁,共57頁，2024年2月25日，星期天（一）抗核抗體譜

1.抗核抗體（antinuclearantibodies，ANA）

ANA是篩選結締組織病的主要試驗,見于幾乎所有的SLE患者，特異性低

2.

抗dsDNA抗體

特異性95%，敏感性70%,診斷SLE的標記抗體之一多出現(xiàn)在SLE的活動期自身抗體ANA（+）均質型ANA（+）斑點型第30頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

3.ENA抗體（1）抗Sm抗體：診斷SLE的標記抗體之一。特異性99％，敏感性25％,陽性不代表疾病活動性.（2）抗RNP抗體：陽性率40％,往往與雷諾現(xiàn)象及肌炎有關（3）抗SSA(Ro)抗體：往往出現(xiàn)在亞急性紅斑狼瘡（SCLE）、SLE合并干燥綜合征（4）抗SSB(La)抗體：其臨床意義與抗SSA抗體相同（5）抗rRNP抗體（抗核糖體P蛋白抗體）：陽性說明病情活動，提示有NP狼瘡或其他重要內臟的損害第31頁,共57頁，2024年2月25日，星期天（二）抗磷脂抗體：包括抗心脂抗體、狼瘡抗凝物、梅毒血清試驗假陽性等（三）抗組織細胞抗體：有抗紅細胞抗體，Coombs試驗陽性，抗血小板相關抗體

抗神經原抗體多見于NP狼瘡（四）其他：有少數(shù)的患者血清中出現(xiàn)RF和抗中性粒細胞胞漿抗體p–ANCA第32頁,共57頁，2024年2月25日，星期天一、狼瘡帶試驗(LBT)：①LBT：免疫熒光法檢測沉積于真皮和表皮間之間的免疫球蛋白；②陽性與陰性的意義：陽性率50％，可出現(xiàn)假陽性和假陰性：③取材的部位：腕上方的正常皮膚。狼瘡帶試驗陽性病理檢查

第33頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

二、腎活檢病理

對狼瘡性腎炎的診斷、治療和預后估計均有價值LN的免疫熒光病理表現(xiàn)

第34頁,共57頁，2024年2月25日，星期天X線及影像學檢查

X線平片、MRI、CT有助于早期發(fā)現(xiàn)器官損害超聲心動圖對心包積液、心肌、心瓣膜病變、肺動脈高壓等有較高敏感性而有利于早期診斷多漿膜腔積液第35頁,共57頁，2024年2月25日，星期天1.顴部紅斑(Malarrash)2.盤狀紅斑(Discoidrash)3.光過敏(Photosensitivity)4.口腔潰瘍(Oralulcers)5.關節(jié)炎(Arthritis)6.漿膜炎(Serositis)7.腎臟病變(Renaldisorder)8.神經系統(tǒng)病變(Neurologicdisorder)9.血液系統(tǒng)異常(Hematologicdisorder)10.免疫學異常(Immunologicdisorder)(與1982年診斷標準的區(qū)別是此項中將狼瘡細胞陽性改為APL陽性)11.抗核抗體陽性(Positiveantinuclearantibodies)如果11項中有≥4項陽性者，在除外感染、腫瘤和其他結締組織病后，可診斷為SLE。其特異性為85％，敏感性為95%

SLE分類標準(美國風濕學會1997年修訂）診斷標準第36頁,共57頁，2024年2月25日，星期天2009SLICC（國際協(xié)作組）修改的

ACR系統(tǒng)性紅斑狼瘡分類標準

臨床標準

1.急性或亞急性皮膚狼瘡

2.慢性皮膚狼瘡

3.口腔/鼻潰瘍

4.不留瘢痕的脫發(fā)

5.炎癥性滑膜炎，內科醫(yī)生觀察到的兩個或兩個以上關節(jié)腫脹或伴晨僵的關節(jié)觸痛

6.漿膜炎

7.腎臟：用尿蛋白/肌酐比值（或24小時尿蛋白）算，至少500mg蛋白/24小時，或有紅細胞管型

8.神經系統(tǒng)：癜癇發(fā)作，精神病，多發(fā)性單神經炎，脊髓炎，外周或顱神經病變，腦炎（急性精神混亂狀態(tài)

9.溶血性貧血

10.白細胞減少（至少一次<4000/mm3）或淋巴細胞減少（至少一次<1000/mm3）

11.至少一次血小板減少(<100,000/mm3)

2012年整理成文,發(fā)表于ACR的官方雜志ArthritisRheum上

第37頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

免疫學標準

1.ANA高于實驗室參考值范圍

2.抗ds-DNA高于實驗室參考值范圍（ELISA法另外，用此法檢測，需兩次高于實驗室參考值范圍）

3.抗sm陽性

4.抗磷脂抗體

①狼瘡抗凝物陽性

②梅毒血清學試驗假陽性

③抗心磷脂抗體-至少兩倍正常值或中高滴度

④抗β2糖蛋白1陽性

5.低補體

①低C3

②低C4

③低CH50

6.在無溶血性貧血者，直接coombs試驗陽性

第38頁,共57頁，2024年2月25日，星期天患者如果滿足下列條件至少一條，則歸類于系統(tǒng)性紅斑狼瘡：1.有活檢證實的狼瘡腎炎，伴有ANA陽性或抗ds-DNA陽性；2.患者滿足分類標準中的4條，其中包括至少一條臨床標準和一條免疫學標準。SLICC-SLE分類標準分為臨床標準和免疫學標準兩部分,在入選的患者中應用此標準，較1997年ACR標準有更好的敏感性(94%vs.86%)，并與ACR標準有大致相同的特異性(92%vs.93%)，同時明顯減少誤分類(p=0.0082)。新的分類標準運用了更為嚴格科學的方法學,并融入了近年來對狼瘡免疫的新認識,更強調SLE診斷的臨床相關性.第39頁,共57頁，2024年2月25日，星期天早期不典型SLE表現(xiàn)原因不明的反復發(fā)熱，抗炎退熱治療無效。反復發(fā)作的多關節(jié)疼痛，持續(xù)多年不產生畸形持續(xù)性或反復發(fā)作的胸膜炎/心包炎抗生素或者抗結核治療不能治愈的肺炎不能用其他原因解釋的皮疹、網狀青斑、雷諾現(xiàn)象腎臟疾病或持續(xù)不明原因的蛋白尿血小板減少性紫癜或溶血性貧血不明原因的肝炎反復自然流產或深靜脈血栓形成或腦卒中發(fā)作第40頁,共57頁，2024年2月25日，星期天鑒別診斷其他風濕?。焊稍锞C合癥、類風濕性關節(jié)炎、肌炎、混合性結締組織病、血管炎血液病感染性疾病惡性病變第41頁,共57頁，2024年2月25日，星期天SLE病情活動性和輕重程度評估1）活動性表現(xiàn)

（1）新近出現(xiàn)癥狀（2）dsDNA高滴度補體C3下降血沉增快（3）活動性判斷標準

SLEDAISLAMOUT第42頁,共57頁，2024年2月25日，星期天SLE-DAI抽搐精神異常腦器質性癥狀視力下降顱神經受累腦血管意外血管炎發(fā)熱1分血小板減少白細胞減少狼瘡頭痛關節(jié)炎肌炎管型尿血尿蛋白尿膿尿新出皮疹脫發(fā)2分8分4分SLE-DAI評分表第43頁,共57頁，2024年2月25日，星期天2）輕重程度評估

（1）輕型SLE

臨床穩(wěn)定無明顯內臟損害

DAI積分＜10分

（2）中度活動狼瘡

DAI積分10分-15分

有明顯重要臟器受累及需要治療

（3）重型SLE

DAI積分≥15分

所累及靶器官功能異常

（4）狼瘡危象

指急性的危及生命的重癥狼瘡

急進性狼瘡腎炎狼瘡腦病嚴重的溶血性貧血和/或血小板減少紫癜和/或粒細胞缺乏癥嚴重的心臟損害嚴重的狼瘡肺炎嚴重的狼瘡肝炎嚴重的血管炎等第44頁,共57頁，2024年2月25日，星期天五、SLE的治療手段1）一般治療

宣教、避免過敏原、陽光、妊娠控制高血壓、感染2）藥物治療早期治療治療風險效益比藥物毒副作用3）其他治療血漿置換、生物制劑、自體干細胞移植等

生物制劑可能是SLE治療的新途徑，但缺少大規(guī)模長期用藥研究的報道。

第45頁,共57頁，2024年2月25日，星期天治療原則評估疾病活動度評估治療方案風險/療效比個體化提高患者生活質量第46頁,共57頁，2024年2月25日，星期天藥物治療（1）輕型

a.NSAIDs控制關節(jié)癥狀副作用：胃腸道反應、肝腎功能及心血管b.

抗瘧藥硫酸羥氯喹0.2-0.4g/d

控制皮疹,光敏感

副作用:視網膜損害、心臟損害c.

激素外用局部皮疹d.小劑量激素（潑尼松≤10mg/d）

第47頁,共57頁，2024年2月25日，星期天（2）中度活動SLE的治療

個體化糖皮質激素0.5-1mg/kg/d聯(lián)用其他免疫抑制劑

免疫抑制劑有利于更好控制SLE活動減少SLE的病情爆發(fā)減少激素的用量。第48頁,共57頁，2024年2月25日，星期天個體化糖皮質激素環(huán)磷酰胺硫唑嘌呤環(huán)孢素甲氨蝶呤霉酚酸酯羥氯喹注意藥物適應癥及副作用第49頁,共57頁，2024年2月25日，星期天（3）重型

誘導緩解

目的：迅速控制病情，阻止或逆轉內臟損害，力求完全緩解

時間：6月—12月

a.糖皮質激素

◆起始標準劑量潑尼松1mg/kg/d◆緩慢減藥

病情穩(wěn)定后2周或療程8周內,1~2周減10%,減至0.5mg/kg.d,按病情減藥速度適當調慢?！艟S持階段病情允許，激素劑量盡量<10mg/d，◆病情不穩(wěn)定a、暫維持原劑量b、酌情增加劑量c、加用免疫抑制劑聯(lián)合治療

注意：1、保護下丘腦-垂體-腎上腺軸2、激素副作用

第50頁,共57頁，2024年2月25日，星期天b.環(huán)磷酰胺（CYC）

與激素聯(lián)合應用，尤其適用于LN和血管炎等重癥患者，有效誘導疾病緩解，鞏固療效，改善遠期預后，避免長期使用大劑量激素導致的嚴重副作用。

沖擊療法：

誘導緩解：環(huán)磷酰胺0.5—1.0/m2iv2hNS250ml3-4w/次難治危重者可縮短沖擊時間:多數(shù)病人6—12月可緩解鞏固治療：3個月一次維持1-2注意：①

無累計劑量限制②根據病情靈活處理③禁忌癥和副作用白細胞＞3.0*10^9/L注意性腺抑制、胃腸道反應、肝功能異常、脫發(fā)、出血性膀胱炎及遠期致癌作用第51頁,共57頁，2024年2月25日，星期天

c.其他

硫唑嘌呤

甲氨蝶啶

環(huán)孢素

霉酚酸酯

治療LN有效，副作用低于CYC，增加感染風險第52頁,共57頁，2024年2月25日，星期天（3）狼瘡危象

目的：挽救生命，保護受損臟器，防止后遺癥

1.大劑量皮質激素

潑尼松>=2mg/kg.d,

2.大劑量甲基潑尼松龍沖擊治療:

MP500-1000mg次/d*3(療程)5%GS250ml1~2h

療程間隔5-30d，間隔期長短視病情而定

MP沖擊治療常見副作用密切觀察有無感染發(fā)生第53頁,共57頁，2024年2月25日，星期天