非二氫吡啶類鈣拮抗劑

關(guān)于非二氫吡啶類鈣拮抗劑臨床應(yīng)用現(xiàn)狀

非二氫吡啶類（NDHP)鈣拮抗劑(CCBs）（NDHP-CCBs）和二氫吡啶類CCBs作用有很多共性，但同時(shí)也有許多差別。目前，NDHP-CCBs（主要為地爾硫卓和維拉帕米）的臨床研究涵蓋面比臨床實(shí)際應(yīng)用要寬泛很多，臨床醫(yī)生對(duì)NDHP-CCBs的認(rèn)識(shí)不足，選擇率較低。第2頁,共26頁，2024年2月25日，星期天NDHP-CCBs的藥理學(xué)機(jī)制及心血管特性

（一）主要心血管藥效學(xué)作用

（二）藥代動(dòng)力學(xué)

（三）藥物相互作用與安全性

第3頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（一）心血管藥效學(xué)作用1.

對(duì)心血管作用：

NDHP-CCBs抑制鈣離子內(nèi)流與二氫吡啶類CCBs一致，但對(duì)外周血管的選擇性不如二氫吡啶類，不會(huì)引起反射性交感神經(jīng)激活；能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈（冠脈）增加其血流量，預(yù)防和解除冠脈痙攣；還能夠保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能、抗動(dòng)脈硬化、抑制血管平滑肌細(xì)胞增生。

2.

對(duì)心臟作用：

NDHP-CCBs具有負(fù)性肌力作用；能夠減弱心肌收縮力，改善心室充盈，緩解心肌缺血及減輕左室肥厚。維拉帕米抑制竇房結(jié)自律性，地爾硫卓對(duì)竇房結(jié)恢復(fù)時(shí)間稍有延長。因兩藥抑制房室結(jié)雙路徑慢徑前傳和房室結(jié)前傳，因而可以消除房室結(jié)折返。

3.

其他作用：

地爾硫卓同等程度擴(kuò)張腎臟入球小動(dòng)脈和出球小動(dòng)脈，降低腎小球?qū)Π椎鞍椎倪x擇通透性，因此在有效降壓同時(shí)不會(huì)造成腎小球的高濾過、高灌注，對(duì)腎臟具有較好的保護(hù)作用。第4頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（二）藥代動(dòng)力學(xué)

口服地爾硫卓和維拉帕米的普通片和緩釋制劑的首過效應(yīng)強(qiáng)，生物利用度低。兩藥都有活性代謝物；在肝功能不全和老年患者的代謝和清除半衰期延長。僅2%~4%的地爾硫卓原藥由尿液排出，腎功能受損者可安全使用。大約70%的維拉帕米以代謝物由尿中排泄。老年人或體形瘦小者對(duì)維拉帕米反應(yīng)增強(qiáng)，起始劑量宜低。

第5頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（三）藥物相互作用與安全性

可使環(huán)孢素、卡馬西平等經(jīng)CYP3A4代謝的藥血藥濃度增加，毒性增強(qiáng)。氨氯地平和地爾硫卓合用時(shí)應(yīng)從小劑量開始逐步調(diào)整劑量，地爾硫卓還可明顯減少甲潑尼龍的體內(nèi)清除，延長其半衰期。

第6頁,共26頁，2024年2月25日，星期天NDHP-CCBs的循證學(xué)依據(jù)（一）治療高血壓的循證學(xué)依據(jù)（二）治療冠心病的循證學(xué)依據(jù)（三）治療冠脈無復(fù)流、慢血流的循證學(xué)依據(jù)（四）治療心律失常的循證學(xué)依據(jù)第7頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（一）治療高血壓的循證學(xué)依據(jù)第8頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（二）治療冠心病的循證學(xué)依據(jù)第9頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（三）治療冠脈無復(fù)流、慢血流的循證學(xué)依據(jù)第10頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（四）治療心律失常的循證學(xué)依據(jù)第11頁,共26頁，2024年2月25日，星期天國內(nèi)外指南對(duì)NDHP-CCBs在心血管疾病中應(yīng)用的推薦

（一）高血壓（二）冠心?。ㄈ┬穆墒С５?2頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（一）高血壓2010年中國高血壓防治指南對(duì)CCB在高血壓治療中的推薦與其他4類藥物[β受體阻滯劑、ACEI、ARB、利尿劑]的推薦等級(jí)一致；并指出NDHP-CCBs尤其適用于伴室上性快速性心律失常、冠心病、頸動(dòng)脈粥樣硬化的高血壓患者。2013年ESC/ESH指南特別推薦NDHP-CCBs適用于高血壓合并房顫患者的心室率控制。2014年美國高血壓指南（JNC8）推薦包括CCB在內(nèi)的4類藥物起始治療，CCB中僅氨氯地平、地爾硫卓、尼群地平獲得基于循證的劑量推薦。2014年日本高血壓學(xué)會(huì)（JSH）指南指出DHP-CCBs和NDHP-CCBs均常用于高血壓患者降壓治療。

第13頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（二）冠心病

1、穩(wěn)定性冠心?。?012年ACCF/HA穩(wěn)定性冠心病指南推薦，在穩(wěn)定性冠心病患者，有理由采用長效NDHP-CCBs代替β受體阻滯劑作為初始治療，緩解心絞痛癥狀（IIa，B）。2013ESC穩(wěn)定性冠心病治療指南推薦，對(duì)于緩解心絞痛癥狀，一線治療采用β受體阻滯劑和/或NDHP-CCBs控制心率和心絞痛癥狀（I，A）。對(duì)痙攣性心絞痛的長期預(yù)防，推薦維拉帕米240-480mg/d或地爾硫卓180-360mg/d；不建議使用β受體阻滯劑。

2、ACS：2011年ACCF/AHA的UA/NSTEMI治療指南指出：NDHP-CCBs在UA/NSTEMI發(fā)病早期，可以安全地用于未合并心衰的患者，并具有治療獲益的趨勢(shì)。因此，在不能使用β受體阻滯劑且無左心室收縮功能異常的患者，推薦使用NDHP-CCBs。2011年ESCNSTE-ACS指南推薦NDHP-CCBS優(yōu)先用于痙攣性心絞痛。在減輕癥狀方面，NDHP-CCBS地爾硫卓與維拉帕米作用相似，且療效等同于β受體阻滯劑。2012年中國NSTE-ACS診斷和治療指南指出：頻發(fā)心肌缺血且β受體阻滯劑為禁忌，在無嚴(yán)重左心室功能受損或其他禁忌時(shí)，可給予NDHP-CCBs治療（I，B）。NDHP-CCBS緩釋制劑也可代替β受體阻滯劑用于控制心絞痛和心肌缺血（IIb，B）。第14頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（三）心律失常2006年ACC/AHA/ESC、2010年ESC、2011年ACCF/AHA/HRS房顫治療指南推薦地爾硫卓控制心室率（I，A或B）。2014年AHA/ACC/HRS美國房顫管理指南對(duì)NDHP-CCBs在心律失常中的應(yīng)用推薦如下：1、心率控制：推薦NDHP-CCBS控制陣發(fā)性、持續(xù)性或永久性房顫心室率（I，B）；推薦NDHP-CCBs用于血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定急性房顫患者控制心室率（I，B）2、特定的房顫：（1）房顫合并肥厚型心肌?。℉CM）推薦胺碘酮或達(dá)舒平與β受體阻滯劑或NDHP-CCBs聯(lián)用（IIa，C）；（2）房顫合并ACS無明顯心衰或血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定情況下，ACS并房顫可考慮使用NDHP-CCBs（IIb，C）；（3）房顫合并甲亢不能使用β受體阻滯劑的情況下，推薦NDHP-CCBs控制房顫合并甲亢患者的心室率（I，C）；（4）房顫合并肺部疾病推薦NDHP-CCBs控制COPD合并房顫患者的心室率；（5）房顫合并心衰，對(duì)于射血分?jǐn)?shù)保留的心衰合并持續(xù)性或永久性房顫的患者，推薦NDHP-CCBs（I，B）；（6）心胸手術(shù)后房顫，β受體阻滯劑不適用于術(shù)后房顫心率控制的情況下推薦NDHP-CCBs（I，B）。第15頁,共26頁，2024年2月25日，星期天NDHP-CCBs臨床應(yīng)用建議（一）高血壓（二）高血壓急癥（三）穩(wěn)定性冠心病（四）ACS（五）房顫/房撲/陣發(fā)性室上速（六）冠脈無復(fù)流和慢血流（七）心肌?。ò耍┳⒁馐马?xiàng)第16頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（一）高血壓適用于單純高血壓合并心率增快以及高血壓合并冠心病心絞痛、室上性快速心律失常、CKD等患者?？蓡斡没蚺c其他降壓藥物聯(lián)用（NDHP-CCBs聯(lián)合ACEI、ARB或利尿劑）以控制血壓。頑固性高血壓患者也推薦與長效二氫吡啶類CCB合用。維拉帕米緩釋片，120-480mg/d，1-2次/d；地爾硫卓膠囊，90-360mg/d，1-2次/d。第17頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（二）高血壓急癥可用于各種高血壓急癥患者，尤其是主動(dòng)脈夾層、卒中、伴有快速心室率或ACS的高血壓急癥患者。不適宜用于失代償性心衰及心動(dòng)過緩伴高血壓患者。臨床上使用地爾硫卓注射液治療高血壓急癥時(shí)，常用10mg靜脈注入，之后維持5-15μg/kg·min靜脈泵入，根據(jù)血壓調(diào)整速度。第18頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（三）穩(wěn)定性冠心病NDHP-CCBs可以作為抗心肌缺血的初始治療藥物。在痙攣性心絞痛患者，地爾硫卓是首選的治療藥物。避免用于低血壓、心動(dòng)過緩和收縮性心衰患者。第19頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（四）ACS在ACS中靜脈制劑地爾硫卓初始應(yīng)用1-10mg/h靜脈泵入，10min心絞痛癥狀不緩解則可增加劑量，直至心絞痛得到控制。劑量調(diào)整主要依據(jù)缺血癥狀和體征的改善以及是否達(dá)到血壓效應(yīng)。第20頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（五）房顫/房撲/陣發(fā)性室上速1、不伴低血壓及收縮功能不全的房顫患者急性期心室率控制可首選。在哮喘和COPD伴房顫患者中，血流動(dòng)力學(xué)狀態(tài)穩(wěn)定時(shí)，可首選控制心室率。在射血分?jǐn)?shù)保留的心衰患者中，仍可選用NDHP-CCBs控制心室率。地爾硫卓注射液15-25mg（0.25mg/kg），緩慢靜脈注射2min，隨后5-15mg/h靜脈滴注?？筛鶕?jù)病情同時(shí)開始口服控制心室率的藥物。地爾硫卓口服（緩釋）120-360mg/d，一旦口服藥物起效，可停用靜脈地爾硫卓。維拉帕米注射液0.075mg/kg，緩慢靜脈注射2min。如果需要，間隔30min再給予10mg，然后0.005mg/kg·min靜脈維持。維拉帕米口服（緩釋）180-480mg/d（注意：在伴有預(yù)激綜合征的房顫患者中，NDHP-CCBs可縮短旁道不應(yīng)期，導(dǎo)致心室率加快，誘發(fā)室顫或低血壓的發(fā)生，禁用）。第21頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（五）房顫/房撲/陣發(fā)性室上速2、終止陣發(fā)性室上速地爾硫卓及維拉帕米延緩房室結(jié)傳導(dǎo)，增加房室結(jié)不應(yīng)期，用于腺苷或迷走神經(jīng)刺激無法終止的血液動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的室上速，或反復(fù)發(fā)作的室上速患者。地爾硫卓：15-20mg（0.25mg/kg），靜脈注射2min，間隔15min，如需要再給予20-25mg（0.35mg/kg）。維拉帕米：2.5-5.0mg，靜脈注射2min，如需要，每間隔15-30min，可再給予5-10mg，總量不超過20-30mg。不能用于失代償性心衰患者（注意：在伴有預(yù)激綜合征的旁道下傳的陣發(fā)性室上速患者中，NDHP-CCBs可縮短旁道不應(yīng)期，導(dǎo)致心室率加快，誘發(fā)室顫或低血壓的發(fā)生，禁用）。第22頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（六）冠脈無復(fù)流和慢血流適用于不伴有房室傳導(dǎo)阻滯和心衰直接PCI術(shù)后無復(fù)流、冠脈慢血流，包括與冠脈慢血流相關(guān)的微血管性心絞痛。冠脈內(nèi)應(yīng)用維拉帕米單次劑量200μg，最大劑量1000μg；地爾硫卓單次劑量400μg，最大劑量2000μg。與冠脈慢血流相關(guān)的微血管性心絞痛中地爾硫卓緩釋膠囊每天90-180mg，分1-2次口服。第23頁,共26頁，2024年2月25日，星期天（七）心肌病肥厚型心肌?。℉CM）患者β受體阻滯劑無效或存在禁忌證時(shí)可考慮NDHP-CCBs，開始使用時(shí)從小劑量開始，推薦治療劑量：維拉帕米緩釋片80-240mg/d，地爾硫卓緩釋片90-180mg/d。地爾硫卓適用于抗L型-鈣通道抗