抗腫瘤藥中間體

關(guān)于抗腫瘤藥中間體第五章抗腫瘤藥中間體

AntineoplasticAgent第2頁,共93頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤排行榜肺癌、胃癌、結(jié)直腸癌、肝癌、乳腺癌我國主要為：胃腸道腫瘤、肺癌美國主要為：前列腺癌、肺癌第3頁,共93頁，2024年2月25日，星期天一．腫瘤的定義機(jī)體在各種致瘤因素的作用下，局部組織的細(xì)胞在基因水平上失去對(duì)其生長(zhǎng)的控制，導(dǎo)致克隆性異常增生和分化障礙而形成的新生物。（細(xì)胞或變異細(xì)胞的異常增殖形成的腫塊。）良性者稱瘤：包在莢膜內(nèi)，增值慢，不轉(zhuǎn)移；惡性腫瘤Cancer：不包在莢膜內(nèi)，增值快，轉(zhuǎn)移；第4頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

◆多因素作用

◆長(zhǎng)時(shí)間積累

◆多步驟發(fā)展

◆多基因參與

腫瘤的病因第5頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

正常細(xì)胞 ↓ 細(xì)胞惡性轉(zhuǎn)化 ↓ 瘤細(xì)胞增生 ↓ 腫瘤形成 ↓ 血管新生 ↓ 侵襲和轉(zhuǎn)移

腫瘤的多步驟發(fā)展第6頁,共93頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤細(xì)胞的特點(diǎn)增殖失控侵略性生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移第7頁,共93頁，2024年2月25日，星期天腫瘤：三種細(xì)胞分裂增殖的細(xì)胞（大部分藥物作用對(duì)象）增殖細(xì)胞群生長(zhǎng)比率處于G0期的細(xì)胞：復(fù)發(fā)根源無分裂增殖能力的細(xì)胞：無害第8頁,共93頁，2024年2月25日，星期天惡性腫瘤---人類的殺手據(jù)世界衛(wèi)生組織報(bào)道，年全球60多億人口中，因癌癥而死亡的達(dá)600余萬人，約占總死亡人數(shù)的10%。國家衛(wèi)生部統(tǒng)計(jì)資料表明，我國每10萬人有119.54死于惡性腫瘤，患病者每年死亡154萬，新增患者212萬。第9頁,共93頁，2024年2月25日，星期天二．腫瘤的治療殷墟甲骨文-----瘤古埃及：砷化物油膏治療皮膚癌1865年Lissauer亞砷酸溶液治療慢性白血病1939年激素用于乳腺癌、前列腺癌的治療1942年“巴里災(zāi)難”，氮芥成功治療淋巴肉瘤----開創(chuàng)了惡性腫瘤近代化療的時(shí)代第10頁,共93頁，2024年2月25日，星期天手術(shù)治療藥物治療放射治療生物學(xué)治療支技療法第11頁,共93頁，2024年2月25日，星期天目前腫瘤的常用治療手段有手術(shù)，放療和化療。

由于現(xiàn)在目前對(duì)腫瘤的病因和發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，也無特效藥物，但上述三種方法聯(lián)合使用，有些腫瘤可以治愈。

第12頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥主要是指抗惡性腫瘤藥，又叫抗癌藥。

50年代烷化劑和抗代謝物

60-70年代抗生素，生物堿，金屬絡(luò)合物

80年代之后，生物效應(yīng)調(diào)節(jié)劑如白細(xì)胞介素，

多肽，多糖和單抗等第13頁,共93頁，2024年2月25日，星期天一）．生物烷化劑：氮芥二）.抗代謝藥物：５－氟尿嘧啶三）．抗腫瘤抗生素：阿霉素四）．抗腫瘤的植物藥有效成分及其衍生物：紫杉醇五）．金屬絡(luò)合物：順鉑六）.其他類

抗癌藥的分類第14頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥的作用原理針對(duì)腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)快的特點(diǎn)，作用于細(xì)胞進(jìn)行分裂的過程選擇性差，骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)，免疫抑制第15頁,共93頁，2024年2月25日，星期天例如：干擾核酸生物合成的藥物：甲氨蝶呤等。破壞DNA結(jié)構(gòu)和功能的藥物：烷化劑等。嵌入DNA干擾轉(zhuǎn)錄RNA的藥物：放線菌素D干擾蛋白質(zhì)合成的藥物：長(zhǎng)春堿類等。激素藥物：腎上腺皮質(zhì)激素第16頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤藥（化療藥）主要不良反應(yīng)骨髓抑制胃腸道反應(yīng)脫發(fā)心臟毒性肝腎損害神經(jīng)毒性遠(yuǎn)期毒性:第二原發(fā)腫瘤,不育,畸胎第17頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)（生物）烷化劑及其中間體

BioalkylatingAgents第18頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

生物烷化劑藥物在體內(nèi)能形成碳正離子或其他具有活潑的親電性基團(tuán)的化合物，進(jìn)而與腫瘤細(xì)胞的生物大分子（ＤＮＡ，ＲＮＡ，酶系統(tǒng)、糖代謝系統(tǒng)）中富電子基團(tuán)（氨基，巰基，羥基等）發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性，細(xì)胞復(fù)制受阻，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡．大多數(shù)是通過和DNA上的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基，產(chǎn)生DNA鏈內(nèi)，鏈間相聯(lián)或交聯(lián)，或者DNA與蛋白質(zhì)交聯(lián)而抑制DNA合成，阻止細(xì)胞分裂。作用于迅速分裂的腫瘤細(xì)胞比正常細(xì)胞強(qiáng)得多，所以烷化劑可以控制腫瘤。屬于細(xì)胞毒類。副作用大：影響造血功能和機(jī)體免疫功能，惡心、嘔吐、骨髓抑制、脫發(fā)等第19頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

藥物的分類與特點(diǎn)一．氮芥類二.乙烯亞胺類三.磺酸酯及鹵代多元醇類四.亞硝基脲類第20頁,共93頁，2024年2月25日，星期天一．氮芥類及其中間體芥子氣氮芥第21頁,共93頁，2024年2月25日，星期天氮芥類結(jié)構(gòu)通式載體部分烷化劑部分雙--氯乙胺脂肪基、芳基、氨基酸、多肽、糖類、雜環(huán)第22頁,共93頁，2024年2月25日，星期天典型藥物①鹽酸氮芥

N-甲基-N-(2-氯乙基)-2-氯乙胺

鹽酸鹽第23頁,共93頁，2024年2月25日，星期天鹽酸氮芥的臨床用途選擇性低，局部刺激性強(qiáng)，必須靜脈注射，作用迅速；用于惡性淋巴瘤、頭頸部腫瘤的化學(xué)治療；惡心、嘔吐、靜脈炎；骨髓抑制、脫發(fā)、口腔潰瘍與不育；第24頁,共93頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)制CI-XCI-Y快慢快慢高活性的乙烯亞胺離子X、Y代表細(xì)胞成分的親核中心第25頁,共93頁，2024年2月25日，星期天②氮甲（氮甲酰溶肉瘤素）(+/-)-N-甲酰基-對(duì)-[雙(-氯乙基)-氨基]苯丙氨酸第26頁,共93頁，2024年2月25日，星期天氮甲的臨床用途精原細(xì)胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤療效明顯，對(duì)惡性淋巴癌有效；有輕度惡心，骨髓抑制；第27頁,共93頁，2024年2月25日，星期天芳香氮芥的作用機(jī)制慢快慢快碳正離子中間體X、Y代表細(xì)胞成分的親核中心第28頁,共93頁，2024年2月25日，星期天③環(huán)磷酰胺（癌得星）N,N-雙-(-氯乙基)-N’-(3-羥丙基)磷酰二胺內(nèi)酯一水合物第29頁,共93頁，2024年2月25日，星期天環(huán)磷酰胺的體內(nèi)代謝氧化為羧基化物無毒第30頁,共93頁，2024年2月25日，星期天環(huán)磷酰胺的臨床用途廣譜抗腫瘤藥，對(duì)惡性淋巴癌療效顯著，小細(xì)胞肺癌、對(duì)多發(fā)性骨髓瘤、急性淋巴白血病、卵巢癌、乳腺癌有效；

惡心和嘔吐，靜脈給藥面部發(fā)黑，視物模糊；骨髓抑制、脫發(fā)、對(duì)腎和膀胱有刺激，引起血尿；第31頁,共93頁，2024年2月25日，星期天環(huán)磷酰胺的合成第32頁,共93頁，2024年2月25日，星期天環(huán)磷酰胺的合成第33頁,共93頁，2024年2月25日，星期天二、乙烯（撐）亞胺類受氮芥的作用機(jī)理的啟發(fā)，合成了一系列乙撐亞胺衍生物。在脂肪氮芥的生物轉(zhuǎn)化過程中是通過乙撐亞胺活性中間體發(fā)揮作用的。為降低反應(yīng)性，N上用強(qiáng)的吸電子基團(tuán)。乙烯亞胺取代乙烯亞胺第34頁,共93頁，2024年2月25日，星期天典型藥物三(1-氮雜環(huán)丙基)硫代磷酰胺②噻替派Thiotepa①替派Tepa三(1-氮雜環(huán)丙基)磷酰胺治療白血病第35頁,共93頁，2024年2月25日，星期天塞替派是替派的前藥，體內(nèi)可代謝轉(zhuǎn)化。Thiotepa的臨床用途

治療乳腺癌、卵巢癌、膀胱癌等。副作用：惡心和嘔吐;骨髓抑制，月經(jīng)異常，精子發(fā)生受干擾。P450第36頁,共93頁，2024年2月25日，星期天三、亞硝基脲類結(jié)構(gòu)通式第37頁,共93頁，2024年2月25日，星期天2.作用特點(diǎn)有較強(qiáng)的親脂性，易通過血腦屏障進(jìn)入腦脊液，適用于腦瘤、轉(zhuǎn)移性腦瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤和惡性淋巴瘤；遲發(fā)性骨髓抑制，6-8W后毒性最大；第38頁,共93頁，2024年2月25日，星期天3.典型藥物①卡莫司汀Carmustine,BCNU，卡氮芥1,3-雙(2-氯乙基)-1-亞硝基脲第39頁,共93頁，2024年2月25日，星期天卡莫司汀的臨床用途腦瘤及轉(zhuǎn)移性腦瘤、急性白血病、霍奇金病惡心、嘔吐和靜脈炎；骨髓抑制，肺部纖維化、腎損傷；第40頁,共93頁，2024年2月25日，星期天四.磺酸酯及鹵代多元醇類結(jié)構(gòu)通式n第41頁,共93頁，2024年2月25日，星期天典型藥物①白消安Busulfan，馬利蘭1,4-丁二醇二甲磺酸酯第42頁,共93頁，2024年2月25日，星期天Busulfan的作用機(jī)理甲磺酸酯是好的離去基團(tuán)，易于生成碳正離子，與生物大分子（鳥嘌呤核苷酸N7與半胱氨酸）發(fā)生親核取代反應(yīng)第43頁,共93頁，2024年2月25日，星期天Busulfan臨床用途慢性粒細(xì)胞白血??；惡心和嘔吐、骨髓抑制、肺部纖維化；代謝成甲烷磺酸經(jīng)尿排出；第44頁,共93頁，2024年2月25日，星期天鹵代多元醇類+結(jié)構(gòu)通式X:溴代為主第45頁,共93頁，2024年2月25日，星期天典型藥物①二溴甘露醇慢性粒細(xì)胞白血病②二溴衛(wèi)矛醇抗癌譜廣，實(shí)體瘤如胃癌、肺癌和結(jié)直腸癌③脫水衛(wèi)矛醇白血病、肺癌、胃腸道及尿道腫瘤④雙乙酰脫水衛(wèi)矛醇第46頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第47頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)抗代謝藥物

AntimetabolicAgents第48頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗代謝藥物的開發(fā)思路干擾DNA合成中所需的核苷、嘌呤、嘧啶及葉酸的利用，從而抑制腫瘤細(xì)胞生存和復(fù)制；第49頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗代謝物的分類一．嘧啶類二．嘌呤類三．葉酸類第50頁,共93頁，2024年2月25日，星期天一．嘧啶類F、H原子為電子等排體，半徑相近，分別為1.35，1.2A;且C-F鍵穩(wěn)定，在代謝中不易被分解藥物分子在分子水平代替正常代謝物，從而影響DNA的合成；尿嘧啶結(jié)構(gòu)通式氟尿嘧啶第51頁,共93頁，2024年2月25日，星期天胞嘧啶核苷胞嘧啶第52頁,共93頁，2024年2月25日，星期天典型藥物5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮①氟尿嘧啶Fluorouracil,5-FU第53頁,共93頁，2024年2月25日，星期天氟尿嘧啶的臨床用途廣譜抗腫瘤藥，治療實(shí)體瘤的首選藥物；對(duì)消化道癌和乳腺癌療效好，對(duì)頭頸癌、絨毛膜上皮癌等有效；副作用大；惡心、嘔吐和腹瀉；口腔及胃腸道潰瘍，骨髓抑制，小腦缺陷，心律失常；第54頁,共93頁，2024年2月25日，星期天②氟鐵龍Doxifluridine在腫瘤組織內(nèi)濃度高，有選擇性，用于胃癌、結(jié)腸直腸癌和乳腺癌的治療；嘧啶核苷磷酸化酶第55頁,共93頁，2024年2月25日，星期天1--D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2（1H)-嘧啶酮鹽酸鹽③鹽酸阿糖胞苷（CytarabineHydrochloride）第56頁,共93頁，2024年2月25日，星期天鹽酸阿糖胞苷

臨床用途急性粒細(xì)胞白血病(2080%)，治療單皰疹病毒嚴(yán)重的骨髓抑制，白細(xì)胞減少，消化道反應(yīng)和靜脈炎第57頁,共93頁，2024年2月25日，星期天二．嘌呤類次黃嘌呤（腺嘌呤和鳥嘌呤合成的中間體）巰嘌呤第58頁,共93頁，2024年2月25日，星期天典型藥物樂疾寧6-嘌呤巰醇一水合物①6-巰嘌呤Meraptopurine,6-MP第59頁,共93頁，2024年2月25日，星期天巰嘌呤的臨床用途對(duì)兒童急性淋巴白血病療效好，起效慢，作維持用藥，大劑量時(shí)治療絨毛膜上皮癌；惡心、嘔吐及腹瀉；骨髓抑制，肝壞死；第60頁,共93頁，2024年2月25日，星期天②巰嘌呤的衍生物：磺巰嘌呤鈉白色鱗片狀晶體，無嗅遇酸性和巰基化合物易釋放出巰嘌呤顯效快，毒性低溶癌嶺第61頁,共93頁，2024年2月25日，星期天三．葉酸類葉酸紅細(xì)胞和白細(xì)胞發(fā)育的重要因子合成輔酶F的重要原料抗貧血藥第62頁,共93頁，2024年2月25日，星期天

結(jié)構(gòu)通式第63頁,共93頁，2024年2月25日，星期天典型藥物①甲氨喋呤Methotrexate,MTX

L-(+)-N-[4-[[(2，4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲?；鵠-谷氨酸146第64頁,共93頁，2024年2月25日，星期天MTX臨床用途急性白血病和絨毛膜上皮癌惡心、嘔吐、腹瀉和肝壞死口腔和胃腸潰瘍，骨髓抑制

與亞葉酸鈣合用第65頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗代謝藥物設(shè)計(jì)原理代謝拮抗----采用電子等排的原理，改變基本代謝物的結(jié)構(gòu)，使其與基本代謝物競(jìng)爭(zhēng)性的與體內(nèi)酶相互作用，抑制酶的催化作用；或干擾基本代謝物的被利用，形成偽生物大分子，導(dǎo)致致死合成。第66頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗代謝藥物的共同點(diǎn)：１．結(jié)構(gòu)：２．作用機(jī)制：細(xì)胞周期特異性藥物３．作用特點(diǎn)：主要用于白血?。矗弊饔茫憾?骨髓抑制、胃腸道反應(yīng)、免疫抑制

第67頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第68頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)抗腫瘤抗生素

AnticancerAntibiotics第69頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤抗生素的共性1.來源：微生物產(chǎn)生２.機(jī)制：直接作用于ＤＮＡ，為細(xì)胞周期非特異性藥物．３.副作用：骨髓抑制，胃腸道反應(yīng)第70頁,共93頁，2024年2月25日，星期天抗腫瘤抗生素的分類：一、肽類抗生素：放線菌素D二、醌類抗生素：阿霉素

第71頁,共93頁，2024年2月25日，星期天一．肽類抗生素①放線菌素Ｄ(DactinomycinD)：更生霉素結(jié)構(gòu)：吩惡嗪酮與兩個(gè)多肽鏈；機(jī)理：阻斷DNA的復(fù)制；臨床用途：絨毛膜上皮癌、睪丸癌；惡心、嘔吐、腹瀉和肝壞死口腔潰瘍，骨髓抑制第72頁,共93頁，2024年2月25日，星期天二．醌類抗生素①絲裂霉素C(自力霉素)結(jié)構(gòu)：醌臨床用途：乳腺癌、胃癌、慢性粒細(xì)胞白血病惡心、嘔吐、組織壞死、骨髓抑制、脫發(fā)、肺纖維化280第73頁,共93頁，2024年2月25日，星期天②鹽酸多柔比星（阿霉素)

柔紅霉素（Daunorubicin)H第74頁,共93頁，2024年2月25日，星期天來源：放線菌，1970結(jié)構(gòu)與性質(zhì)：蒽醌環(huán)與糖，易溶于水；酸堿兩性；機(jī)理:DNA的裂解280第75頁,共93頁，2024年2月25日，星期天阿霉素與柔紅霉素臨床用途阿霉素：抗瘤譜廣，對(duì)乳腺癌、甲狀腺癌、肺癌、卵巢癌等實(shí)體瘤有效；柔紅霉素：白血病惡心、嘔吐、組織損壞、發(fā)熱；骨髓抑制、心臟毒性衍生物：表柔比星—心臟毒性低第76頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第77頁,共93頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)抗腫瘤的植物藥及其衍生物

AnticancerCompoundsFromPlantsandtheirDerivatives第78頁,共93頁，2024年2月25日，星期天主要類別一．喜樹堿類二．鬼臼生物堿三．長(zhǎng)春堿四．紫杉烷類第79頁,共93頁，2024年2月25日，星期天一．喜樹堿類結(jié)構(gòu)特征(Camptothecin)五元環(huán)含兩個(gè)氮原子一個(gè)內(nèi)酯環(huán)第80頁,共93頁，2024年2月25日，星期天作用機(jī)理：拓?fù)洚悩?gòu)酶I抑制劑臨床用途：對(duì)消化道腫瘤（胃癌、結(jié)腸直腸癌）、肝癌、膀胱癌和白血病療效好；尿道出血；藥物及衍生物：喜樹堿、羥基喜樹堿、伊立替康、拓?fù)涮婵?/p>

第81頁,共93頁，2024年2月25日，星期天二．鬼臼生物堿類來源：根莖提取鬼臼霉素(Podophyllotoxin)機(jī)理：抑制DNA拓?fù)洚悩?gòu)酶II藥物及衍生物：

鬼臼霉素(Podophyllotoxin)

托泊甙VP-16:治療小細(xì)胞肺癌的首選藥物

鬼臼噻吩甙VM-26:治療腦瘤的首選藥物；第82頁,共93頁，2024年2月25日，星期天三．長(zhǎng)春堿來源:長(zhǎng)春花結(jié)構(gòu)特點(diǎn)作用機(jī)理：與微管蛋白結(jié)合，誘導(dǎo)微管解聚，妨礙紡垂體形成，抑制有絲分裂；臨床用途：VLB絨毛膜上皮癌；VCR：急性白血病藥物及其衍生物：長(zhǎng)春堿(VLB)、長(zhǎng)春新堿(VCR)

長(zhǎng)春地辛（Lilly艾西克，1975）長(zhǎng)春瑞濱(89)第83頁,共93頁，2024年2月25日，星期天四．紫杉烷類生產(chǎn)來源：三個(gè)來源，紅豆杉樹皮0.01%結(jié)構(gòu)：作用機(jī)制：抑制微管解聚；臨床用途：卵巢癌95%、乳腺癌和肺癌；藥物及其衍生物：紫杉醇（Taxol):

泰素B.M.Squi