缺血性腦卒中的治療思考

關(guān)于缺血性腦卒中的治療思考缺血性腦卒中是多種原因使腦血管受損的一組疾病，其腦組織損害是產(chǎn)生臨床征象的病理基礎(chǔ)，至今已有許多被認(rèn)為有效的治療方法應(yīng)用于臨床，并不斷有新的療法問世，其中不少是在動物試驗上顯示較好的效果，然而經(jīng)多中心協(xié)作的大樣本、前瞻性、隨機雙盲研究，尚未確證哪一種藥物或方法能獲最理想的療效。近年國內(nèi)外有關(guān)“必存”的臨床治療研究引起關(guān)注。事實上，不考慮中風(fēng)的諸多病因，復(fù)雜的病理生理改變及影響預(yù)后的各種因素，企圖用一種模式治療達(dá)到普遍的效果是不切合實際的。國此，全面和發(fā)展的觀點看待中風(fēng)，同一血管病變在不同的階段或條件下可發(fā)生性質(zhì)各異的卒中病灶，甚至在某些因素促進(jìn)下，可互相影響或轉(zhuǎn)化，治療時應(yīng)加以注意。第2頁,共30頁，2024年2月25日，星期天在臨床?？梢姷酵恍再|(zhì)的腦卒中，即使同一模式的常規(guī)治療，其效果都可能不一樣，有的因時機或方法掌握不當(dāng)，甚至造成相反的不良后果。究其原因是多方面的，其中重要之一是未能依據(jù)各個患者的具體情況，來確定最佳的治療方案。因此，臨床上必須根據(jù)腦部病變、全身狀況以及病因等的不同作不同的選擇。這里著重于急性期在制定方案時，大體上應(yīng)考慮以下幾個方面（主要的在腦部）。第3頁,共30頁，2024年2月25日，星期天一、腦部病變?nèi)毖阅X卒中存在顱內(nèi)組織的結(jié)構(gòu)和機能損害，應(yīng)包括腦血管和腦組織兩個方面。前者有中風(fēng)發(fā)病前已存在各種原因所致的動脈硬化、炎癥、變性、發(fā)育異常等，尚有中風(fēng)后的血管受損，尤其是微小血管病變（如血管床減少、管壁損壞等），加重了腦血循環(huán)障礙，進(jìn)而加劇腦組織損害。后者常形成顯著的局灶病變，典型的是卒中灶，其中心區(qū)為壞死灶，絕大部分腦組織已壞變，挽救甚困難，而周邊區(qū)則是缺血水腫，多數(shù)還處于可逆性損害，是治療的目標(biāo)，盡可能多的恢復(fù)顱內(nèi)組織的正常結(jié)構(gòu)及功能。由此可見，在腦卒中治療的全過程，必須重視依據(jù)不同的臨床病理，來制定具體的治療方案。第4頁,共30頁，2024年2月25日，星期天（一）確定治療方案的依據(jù)腦部損害是確定治療方案的主要依據(jù)，應(yīng)特別注意：

1.病理形態(tài)腦缺血不同時期的組織病理形態(tài)改變存在差異，局部血流阻斷1h以上，可發(fā)生神經(jīng)細(xì)胞的不可逆損害；但缺血3h內(nèi)，神經(jīng)組織的病理形態(tài)改變在光鏡下并不明顯，電鏡下可見神經(jīng)細(xì)胞腺粒體腫脹，星形細(xì)胞軸突水腫；缺血6-13h,電鏡下可見神經(jīng)細(xì)胞的結(jié)構(gòu)破壞;缺血1-2d，局部腦組織水腫明顯；缺血3d時，病灶周圍有點狀出血；缺血1周時，梗死灶中心部位組織壞死明顯，周圍仍可見充血帶；缺血3周后，中央壞死區(qū)液化，病灶邊緣清楚，鏡下可見周邊部位膠質(zhì)細(xì)胞和膠質(zhì)纖維增生。第5頁,共30頁，2024年2月25日，星期天缺血半暗帶應(yīng)受到重視，其中央部位由于完全缺血而出現(xiàn)腦組織壞死，而病灶周圍部分由于側(cè)支循環(huán)的存在，尚有部分血液供應(yīng)，神經(jīng)細(xì)胞處于可逆性損傷狀態(tài)，并未完全死亡是腦保護(hù)的靶點.2.病理生理腦缺血造成神經(jīng)細(xì)胞死亡的病理生理機制極為復(fù)雜，已經(jīng)得到公認(rèn)的有以下因素。（1）能量代謝衰竭：正常人腦血流量平均為每百克腦組織55ml/min,當(dāng)大腦半球血流量降至每百克腦組織15-17ml/min時,腦電圖呈等位線，此血流量為腦電衰竭閾值；血流量低于每百克腦組織10ml/min時，發(fā)生細(xì)胞離子泵和能量代謝衰竭，此為泵衰竭和能量代謝閾值。缺血中心部位血流在泵衰竭和能量代謝衰竭閾值以下時，神經(jīng)細(xì)胞已發(fā)生不可逆性損害，周邊部位血流介于腦電衰竭與泵衰竭和能量代謝衰竭閾值之間，為缺血性半暗帶。第6頁,共30頁，2024年2月25日，星期天（2）自由基損傷：缺血再灌注后，自由基大量產(chǎn)生，損傷神經(jīng)細(xì)胞的膜結(jié)構(gòu).目前國際公認(rèn)的清除自由基藥物是必存等。（3）鈣超載：鈣離子大量內(nèi)流到細(xì)胞內(nèi)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞不可逆性損害。目前國際公認(rèn)的仍是鈣通道阻滯劑。

（4）興奮性氨基酸毒性：腦缺血可使興奮性氨基酸釋放增加，興奮性氨基酸受體處于過度興奮狀態(tài)，導(dǎo)致鈣通道開放,引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載而致神經(jīng)細(xì)胞死亡。

(5)近年來還考慮到一氧化氮的毒性作用，應(yīng)考慮這些改變的動態(tài)過程及相互關(guān)系等，很可能有一定的階段性，有的在某一環(huán)節(jié)上起重要作用。甚至形成惡性循環(huán)，其病理過程很復(fù)雜。第7頁,共30頁，2024年2月25日，星期天

3.微小循環(huán)障礙腦缺血后微小血管受損，尤其是病灶周邊的血管損害，如通透性增加、管壁破壞、血管床減少及側(cè)支循環(huán)和自動調(diào)節(jié)能力的障礙等，均加重了病灶的缺血，進(jìn)一步加劇腦組織損害。腦微小血管損害的程度，范圍等也影響腦卒中病灶病理生理過程的演變。（二）治療方法的選擇在實施治療方案時，必須依據(jù)各個病人的腦部病變情況來作相應(yīng)的選擇。通常，臨床上主要的有改善腦血液循環(huán)，腦保護(hù),抗腦水腫，并發(fā)癥的處理，手術(shù)五個大系列；

1.改善腦血液循環(huán)在腦卒中的腦損害過程中，血循環(huán)障礙起很重要的作用。事實上，對缺血性缺卒中恢復(fù)血供是關(guān)鍵所在，故改善血循環(huán)成為治療的重心之一。腦保護(hù)可擴大改善有效恢復(fù)血流時間窗。第8頁,共30頁，2024年2月25日，星期天（1）調(diào)控血壓：腦灌流與全身血壓呈正相關(guān)，穩(wěn)定的血壓對維持腦血循環(huán)十分重要。當(dāng)平均動脈壓超過20.00kpa(150mmHg)或低于8.0kpa(60mmHg)時，可出現(xiàn)腦血流調(diào)節(jié)能力下降。腦卒中急性期，腦血流的自動調(diào)節(jié)能力明顯受損，若動脈壓降低，可進(jìn)一步減少腦血流量并增大缺血范圍，而高血壓則可能增加腦水腫和出血的危險。所以應(yīng)將血壓調(diào)控在一定水平上，達(dá)到保證腦血流的正常供應(yīng)，而又不引致或加劇腦損害，是非常重要的。腦卒中患者有高血壓史并不少見，只有極少數(shù)須短時緩和地降壓，對大多數(shù)患者來說應(yīng)注意適當(dāng)?shù)靥岣哐獕海ǔＵ{(diào)控至略高于腦卒中前的水平。第9頁,共30頁，2024年2月25日，星期天（2）溶栓：大多數(shù)腦梗死是腦動脈阻塞所致，在缺血引起腦不可逆性損害之前，將阻塞的血管再通，重建腦血流，維持神經(jīng)元的正常代謝活動，防止血管及腦組織的壞死。然而溶栓絕非對所有腦梗塞有益，掌握不好可能加重腦損害，其中最主要的有再灌注損傷、出血等。有人估計僅約40%的腦梗死適宜溶栓，依據(jù)病理生理研究，只能在疾病早期應(yīng)用，以發(fā)病的3-6小時內(nèi)為佳，因而提出了治療時間窗。從動物實驗和臨床觀察看，時間窗絕非一成不變。事實上，缺血性損害是一個動態(tài)過程，而不是固定時間內(nèi)“全或無”現(xiàn)象。第10頁,共30頁，2024年2月25日，星期天病理上見到，即使6h后，梗死灶仍在增大。臨床上也觀察到大腦中動脈閉塞8h后的血管再通、側(cè)支循環(huán)和功能障礙改善的病例。治療病例通常選擇排除腦出血、動脈影像或經(jīng)顱多普勒超聲證實血管阻塞的腦梗死患者，對于影像或臨床提示大片梗死、腦水腫嚴(yán)重者則忌用。近年動物實驗與臨床證明新一代的蛇毒酶（降纖酶）在6小時內(nèi)有確切溶栓作用，臨床上有相當(dāng)療效。第11頁,共30頁，2024年2月25日，星期天（3）抗凝：抗凝治療可防止凝血酶原轉(zhuǎn)變?yōu)槟?，阻止血栓的形成，主要用于短暫性局灶腦缺血發(fā)作和不完全性缺血性腦卒中患者，更多用于椎-基底動脈血栓的治療。對于顱內(nèi)大動脈閉塞或大片梗死者、發(fā)病6h內(nèi)CT明顯低密度灶的重癥患者，應(yīng)視為禁忌。常用的藥物有肝素、雙香豆素、雙香豆素乙酯、新抗凝片、藻酸雙酯鈉、去纖酶等。近年臨床證明認(rèn)為低分子肝素較安全有效。（4）其他：在臨床工作中用來增加或改善腦血循的療法很多，如抗血小板聚集、血液稀釋、擴容、擴血管，中藥也有不同程度的療效。大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為早期急劇的擴張血管是弊多于利，盡量不用。擴充血容量可增加心輸出量和提高脈壓差，間接使血流量增多，而血液稀釋可改變血粘滯度，有助于改善血流。有人指出選用活血祛瘀的中藥，作用較暖和穩(wěn)妥，危險性較小，值得進(jìn)一步探討。第12頁,共30頁，2024年2月25日，星期天

2.腦保護(hù)腦卒中時腦組織損害有復(fù)雜的病理生理基礎(chǔ)，如能量衰竭，酸中毒，水電解質(zhì)紊亂、磷脂類代謝障礙、鈣內(nèi)流自由基、興奮性氨基酸和一氧化氮的傷害等作用，由此提出改善腦組織的營養(yǎng)代謝以減輕或逆轉(zhuǎn)腦損害等腦保護(hù)治療，成為腦卒中治療的又一重點。顯然改善腦血流和增加能量物質(zhì)供應(yīng)是非常重要的，而消除或打斷病理生理過程的有害因素，提高腦組織抗缺血缺氧損傷能力，應(yīng)受到極大的重視。目前臨床應(yīng)用的情況，大概可歸下列幾類。（1）營養(yǎng)和能量制劑：能量合劑、維生素、Y-氨酪酸、胞二磷膽鹼胞復(fù)康或腦復(fù)新、都可喜等，動物實驗示S-腺苷蛋氨酸可改善能量代謝。

第13頁,共30頁，2024年2月25日，星期天（2）自由基清除劑：大劑量糖皮質(zhì)激素可防止和減輕自由基引致的脂質(zhì)過氧化反應(yīng)，保護(hù)質(zhì)膜和亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)的完整性，使毛細(xì)血管通透性降低，線粒體和溶酶體等結(jié)構(gòu)的功能改善，能量恢復(fù)，近年來發(fā)現(xiàn)必存能通過血腦屏障而無糖皮質(zhì)激素的嚴(yán)重副作用，是很有希望的神經(jīng)元保護(hù)劑。另外，巴比妥類、甘露醇、二甲基硫脲、維生素C和E等，也有抗自由基損傷的作用。第14頁,共30頁，2024年2月25日，星期天（3）鈣通道阻滯劑：由于鈣的細(xì)胞內(nèi)流而形成的鈣超載，是腦損害中的一個主要病理障礙。抑制細(xì)胞外鈣離子內(nèi)流，有明顯的治療效果。已經(jīng)廣泛使用的心痛定、異搏定、硫氮卓酮等在中樞神經(jīng)系的滲透性差，作用有限。尼莫地平能較好地、選擇性地作用于腦血管，日益受到重視。（4）興奮性氨基酸受體拮抗劑：由于谷氨酸、天門冬氨酸等興奮性氨基酸可使受體過度興奮而介導(dǎo)神經(jīng)細(xì)胞的急性滲透性腫脹或延遲性損傷，其拮抗劑有抗NMDA受體（如MK-801、右嗎南、氯胺酮）、抗AMPA受體顯示可減少神經(jīng)元死亡，有明顯的腦保護(hù)作用。第15頁,共30頁，2024年2月25日，星期天（5）其他：多肽類物質(zhì)、神經(jīng)營養(yǎng)因子和神經(jīng)生長因子等。事實上有不少藥物具多種作用，很難歸入上述哪一類的，如二磷酸果糖有調(diào)節(jié)葡萄糖代謝中若干酶活性，改善細(xì)胞能量代謝，增加腦組織無氧代謝的ATP含量，抑制自由基產(chǎn)生，穩(wěn)定細(xì)胞膜等作用。神經(jīng)節(jié)苷酯能保護(hù)細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)和功能，調(diào)節(jié)營養(yǎng)因子，促進(jìn)神經(jīng)再生，調(diào)整神經(jīng)遞質(zhì)功能等。另外人參皂甙、當(dāng)歸、川芎、鹽酸小蘗堿、絞股藍(lán)總皂甙等中藥，可有上述不同程度的作用。必須著重指出，近年經(jīng)證實腦微小血管損害在卒中灶的形成和發(fā)展中起重要作用。因此，我們認(rèn)為廣義的腦保護(hù)應(yīng)包括著腦血管（主要是微循環(huán)）的保護(hù)，只有腦血管的結(jié)構(gòu)及機能保持或恢復(fù)正常，才能保證腦細(xì)胞所需物質(zhì)的供應(yīng)，維持營養(yǎng)代謝活動，減少或消除損害，達(dá)到腦細(xì)胞的保護(hù)作用。第16頁,共30頁，2024年2月25日，星期天

3、抗腦水腫、降低顱內(nèi)壓:腦卒中的急性期伴發(fā)腦水腫是相當(dāng)常見的，而腦卒中病灶又增加了顱內(nèi)容積，引起顱內(nèi)壓增高。在重癥的患者，嚴(yán)重的顱內(nèi)高壓癥加重了腦損害，繼而形成腦疝。臨床上積極的抗腦水腫降低顱內(nèi)壓是非常必要的。已經(jīng)使用的有甘露醇、呋塞米（速尿）、甘油、白蛋白、地塞米松等藥物及過度換氣、低溫、引流腦脊液等措施。必須依據(jù)腦部病變、顱內(nèi)高壓的程度及全身狀況（尤其是內(nèi)臟功能）來選擇，嚴(yán)重的顱內(nèi)高壓則可用甘油或甘油果糖及白蛋白等。地塞米松主要通過降低血腦屏障的通透性而減少腦脊液生成，在注射后12-24h起作用，不能作緊急使用。第17頁,共30頁，2024年2月25日，星期天使用這些治療時須注意每種藥物的起效和作用持續(xù)的時間，恰當(dāng)?shù)膭┝亢烷g隔重復(fù)，防止不良反應(yīng)或副作用?，F(xiàn)今，較常見的是過度脫水而導(dǎo)致不良的后果，尚有單一用藥時間過長而作用減弱甚至失效。目前有不少人主張以2種脫水劑（如甘露醇、速尿、甘油等）交替使用，我們認(rèn)為聯(lián)合（如白蛋白與速尿）用藥，可獲較滿意的效果。第18頁,共30頁，2024年2月25日，星期天

4.手術(shù)有些重癥患者，盡管使用多種內(nèi)科治療，但仍無法控制腦損害的發(fā)展，進(jìn)而危及生命，大片腦梗死有發(fā)生腦疝的危險且藥物無法控制者，顱骨開窗減壓或切除部分壞死組織，有可能挽救生命。顯然，缺血性腦卒中的治療核心是改善腦循環(huán)（主要是復(fù)流）和腦保護(hù)。腦損害有一個發(fā)展過程，病變則有部位、大小等差異，而病理生理的多種改變也可能分別在不同階段起主要作用。治療上除了注意時間窗外，更重要的是依據(jù)臨床病理類型，針對病理生理的主要環(huán)節(jié)進(jìn)行有序性治療。因此，按每個患者的具體情況（主要是分型、病期）來制定合理的個體化治療方案，才能取得較好的效果，應(yīng)特別注意下列兩個方面問題。第19頁,共30頁，2024年2月25日，星期天（1）病變時期由于缺血各個時期神經(jīng)組織損傷程度不同，決定了不同時期的治療措施的差異。溶栓治療只有實施在缺血極早期，尤其在神經(jīng)組織無明顯的結(jié)構(gòu)性破壞和局部尚未出現(xiàn)明顯水腫之前（缺血4-6h內(nèi)），可防止病灶擴大和水腫加重，且無明顯出血危險；缺血12h后溶栓治療，有致顱內(nèi)出血的危險.其他改善腦血循環(huán)的藥物也可能加重腦水腫。因此，缺血時間窗對決定腦梗死的治療措施有重要意義。

第20頁,共30頁，2024年2月25日，星期天（2）病變類型梗死灶大小和部位不同，也對治療措施的選擇有指導(dǎo)意義。如在急性期，大病灶性腦梗死多有較明顯的腦水腫，而小病灶的腔隙性腦梗死則不明顯，因而前者行脫水治療可挽救生命，后者脫水治療則無臨床意義。發(fā)生于非功能區(qū)的腦梗死，由于未損及運動、感覺或語言中樞，臨床癥狀可不明顯，治療方面重在針對病因治療，防止復(fù)發(fā)和進(jìn)展，對梗死灶本身治療意義不大；而對發(fā)生于功能區(qū)的腦梗死，由于有明顯的神經(jīng)功能缺損表現(xiàn)，對梗死灶和病因的治療應(yīng)同等對待。第21頁,共30頁，2024年2月25日，星期天

5.全身情況與并發(fā)癥的處理：由于腦功能障礙可使全身各系統(tǒng)機能發(fā)生不同程度的改變，加上外來因素或原有疾病，因而中風(fēng)有不少全身并發(fā)癥反過來又影響腦功能的恢復(fù)和預(yù)后。腦梗死患者全身及重要臟器的功能狀態(tài)對治療措施的選擇和療效均有重要影響，年齡是影響神經(jīng)功能恢復(fù)的重要因素之一，老年人發(fā)生腦卒中的程度多較嚴(yán)重，大腦恢復(fù)功能差，且腦卒中前常患有其他系統(tǒng)疾病。腦卒中后，由于老年人對藥物反應(yīng)性不同，尤其對降壓藥、鎮(zhèn)靜劑和冬眠藥物耐受性差，脫水治療時，使用甘露醇易導(dǎo)致腎功能損害。因此，對老年腦梗死患者應(yīng)重視改善其全身一般情況，在治療腦梗死的同時積極治療腦卒中前原有疾病，慎用耐受性差的各種藥物，防止并發(fā)癥，以免影響神經(jīng)功能的恢復(fù)。第22頁,共30頁，2024年2月25日，星期天心血管疾病是腦梗死的主要病因之一，又是影響腦梗死治療效果的重要因素。高血壓、冠心病、心律失常及心力衰竭等均可通過不同機制導(dǎo)致腦梗死，如不及時糾正或控制這些疾病，腦血流供給難以改善，腦損害會進(jìn)一步惡化?？刂蒲獕涸谶m當(dāng)范圍，改善心臟功能是治療伴有心血管疾病的腦梗死患者的重要環(huán)節(jié)。不少腦梗死患者在急性期常出現(xiàn)高血糖、低鉀、低鈉血癥和代謝性酸中毒等。腦梗死時反應(yīng)性高血糖或合并有糖尿病的患者，可加重缺血區(qū)的腦損害；糖尿病患者腦梗死后易出現(xiàn)高滲性昏迷或酮癥酸中毒等嚴(yán)重并發(fā)癥，如不及時搶救，可直接導(dǎo)致死亡。因此，腦梗死患者有血糖高于正常者要及時控制血糖水平。腦梗死患者急性期進(jìn)食少，又受脫水治療影響，易出現(xiàn)水、電解質(zhì)平衡失調(diào)，以低鉀、低鈉血癥和代謝性酸中毒多見，均應(yīng)注意預(yù)防，一旦發(fā)生，應(yīng)及時糾正，否則將直接影響患者的預(yù)后。第23頁,共30頁，2024年2月25日，星期天腦梗死并有腎功能損害或肺水腫及膈部感染者并非少見。由于腦梗死常發(fā)生于長期高血壓的老年患者，其腎功能代償能力差，腦梗死發(fā)生后，如經(jīng)不恰當(dāng)?shù)拿撍委熒踔量墒鼓I功能進(jìn)一步惡化而危及生命。肺水腫及肺部感染在有意識障礙、下丘腦及延髓損害或原有慢性阻塞性肺部疾病的腦梗死患者中多見，如不及時控制，也可成為腦梗死的死因之一。因此，改善腎功能和積極控制肺部感染等并發(fā)癥也是腦梗死治療的重要方面?？傊?，全身各系統(tǒng)尤其是內(nèi)臟功能的完整，是保持正常腦功能的基礎(chǔ)。近年我們研究了ACVD致MODS的腸道機制,延髓內(nèi)臟帶機制,SIRS機制等.第24頁,共30頁，2024年2月25日，星期天二、病因腦梗死的病因復(fù)雜多樣，概括起來主要有腦血管形態(tài)結(jié)構(gòu)受損、血流動力學(xué)變化和血液成分改變?nèi)箢?。其中腦血管形態(tài)結(jié)構(gòu)損害是除心源性腦栓塞外所有腦梗死的病理基礎(chǔ)，它可由高血壓動脈硬化、動脈粥樣硬化、老年性動脈硬化和各種原因的腦動脈炎引起，也可見于某些先天或后天因素引起的腦血管異常或退行性變。血流動力學(xué)方面，急驟的血壓持續(xù)降低、各種心臟疾患（如急性心肌梗塞、心律失常、心功能不全）導(dǎo)致心輸出量減少是引起腦局部缺血性損害的重要誘因。血液成分中，出現(xiàn)的各種栓子可直接閉塞腦動脈而致腦梗死；紅細(xì)胞壓積增高及變形能力下降、血小板粘附和聚集功能增強纖維蛋白原升高等都可促發(fā)腦血栓形成而致腦梗死。第25頁,共30頁，2024年2月25日，星期天由上可見，不考慮腦梗死復(fù)雜的病因，用單一的治療方法是不能取得普遍療效的。高血壓是導(dǎo)致腦血管損害的最主要原因，可直接引起腦內(nèi)微小動脈透明性變、纖維素樣壞死、微動脈瘤形成和增生性反應(yīng)及顱內(nèi)較大動脈中層肥厚，促使動脈粥樣硬化的發(fā)生，大大加重顱外大動脈和冠狀動脈粥樣硬化，對腦