ABPA診治進展(張家港中醫(yī)院馮高華)

變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病診治進展

張家港市中醫(yī)醫(yī)院馮高華(allergiebronchpulmonaryaspergillosis,ABPA)1精選課件定義ABPA是人體對寄生于支氣管內(nèi)的曲霉抗原發(fā)生變態(tài)反應所引起的一種肺部疾病。多由煙曲霉（AF）誘導，發(fā)生于非免疫受損個體。常引起肺浸潤和近端支氣管擴張。2精選課件流行病學主要發(fā)生在支氣管哮喘及囊性纖維化的患者。在支氣管哮喘病人中約占1~20%，在難治性哮喘病人占的構成比可達7-14%，而入住ICU的重癥支氣管哮喘患者中ABPA的患病率為35-40%。在肺囊性纖維化(CF)病人中約占2~15%。（＊）發(fā)病年齡：臨床上以20-40歲多見，性別無明顯差異。發(fā)病季節(jié)：濕潤、溫暖氣候或冬季室內(nèi)條件下高發(fā)。多數(shù)患者有特異性體質(zhì)，對多種食物及藥物過敏。（＊）近年來部分文獻報道比例有所升高，但尚未有權威流行病學數(shù)據(jù)發(fā)布。3精選課件病因和發(fā)病機制1、變應原的刺激作用：曲霉是引起ABPA的主要致病菌，尤其以煙曲霉最常見，約占80%~90%。對曲霉敏感的特應質(zhì)個體吸入高濃度煙曲霉的孢子，進入氣道后發(fā)育長出菌絲，菌體釋放出變應原和蛋白酶，損害黏液纖毛的清除功能，破壞氣道上皮細胞，并激活肺的天然免疫，導致炎癥細胞的浸潤，激發(fā)速發(fā)相和遲發(fā)相的炎癥反應。4精選課件病因和發(fā)病機制2、免疫反應機制：上述炎癥反應可促進多種細胞因子釋放，從而介導組織損傷以及氣道的修復、重塑等病理過程。3、遺傳易感性：研究結果顯示，人類白細胞抗原(HLA)DR-2的存在及HLA-DQ2序列的缺失與ABPA的發(fā)病有相關性。此外，IL-10啟動子多態(tài)性、表面蛋白A基因多態(tài)性、IL-4ɑ鏈受體多態(tài)性等也與ABPA的易感性及發(fā)病有關。5精選課件臨床表現(xiàn)臨床多表現(xiàn)為低熱、咳嗽、咳痰等感冒樣癥狀，以及咯血、喘息、胸悶癥狀約有31～69%的患者可咳出黑褐色黏液痰約90%的患者有哮喘發(fā)作，有時甚至出現(xiàn)難以控制的哮喘發(fā)作肺部聽診正?；蚩陕劶跋Q音，15%的患者可聞及濕性羅音，約16%的患者可見杵狀指隨著病程的延長，可出現(xiàn)肺纖維化、肺動脈高壓和呼吸衰竭6精選課件輔助檢查（一）體液檢查：外周血嗜酸粒細胞計數(shù)升高痰涂片和痰培養(yǎng)可見菌絲或痰培養(yǎng)煙曲霉陽性血清總IgE抗體明顯升高，＞1000IU/ml需考慮ABPA血清特異性煙曲霉IgE抗體和IgG抗體升高血清煙曲霉沉淀試驗陽性7精選課件輔助檢查（二）曲霉皮膚試驗：皮試包括皮膚點刺試驗和皮內(nèi)試驗，以組胺作為陽性對照，生理鹽水為陰性對照。煙曲霉皮試陽性是診斷ABPA的必要條件。皮膚針刺實驗陽性結果陰性結果行血清學檢查排除ABPA8精選課件輔助檢查（三）影像學檢查：1、胸部X線或CT示：游走性或反復性的浸潤影，均勻的實變影，局限性肺不張（10-60%），“牙膏樣”、“指套樣”陰影（多提示中心性支擴）。2、可見黏液栓或支氣管內(nèi)液平面。中葉內(nèi)側(cè)段肺不張9精選課件10精選課件輔助檢查3、中心性支氣管擴張是其較為特征性的改變，其發(fā)生率約70%左右。以囊狀擴張為主,管徑增寬明顯,擴張的支氣管輪廓較普通支擴及繼發(fā)牽拉性支擴更為柔和紆曲,受累范圍較長時類似靜脈曲張樣改變。11精選課件輔助檢查（四）肺功能檢查：1、可表現(xiàn)為阻塞性或限制性通氣功能障礙。2、急性發(fā)作期部分患者表現(xiàn)為可逆的阻塞性通氣功能障礙，支氣管舒張實驗的陽性率約在31-56%。3、在疾病初期，疾病緩解后肺功能可恢復到原來水平。12精選課件輔助檢查4、隨著病程延長，一秒用力呼吸容積（FEV1）不斷下降。晚期出現(xiàn)肺纖維化時可表現(xiàn)為限制性通氣功能障礙及彌散功能障礙。5、肺功能檢查可作為治療效果的評價指標。13精選課件輔助檢查（五）典型的病理學特征：支氣管腔內(nèi)黏液栓塞富含嗜酸粒細胞的非干酪性肉芽腫，主要累及支氣管和細支氣管嗜酸粒細胞性肺炎中心性支氣管擴張14精選課件診斷標準2008年美國感染學會制定的曲霉病診治指南提出診斷ABPA的標準7項主要標準標準1、發(fā)作性哮喘；2、外周血嗜酸粒細胞增多；3、曲霉抗原皮試呈速發(fā)陽性反應；4、血清曲霉變應原沉淀抗體陽性；5、血清總IgE抗體水平升高；6、游走性或固定性的肺部浸潤影；7、中心性支氣管擴張。4項次要診斷標準1、多次痰涂片或培養(yǎng)曲霉陽性；2、咳褐色痰栓；3、血清曲霉特異性IgE增高4、曲霉變應原遲發(fā)型皮膚反應陽性主要條件和次要條件各符合2條以上就可作出診斷。15精選課件

所有哮喘患者

曲霉過敏原皮試

陽性

陰性檢測血清總IgE抗體水平

每2年重復皮試檢查

＞1000U/ml

500~1000U/ml

＜500U/ml胸部X線胸部高分辨CT煙曲霉特異性IgE/IgG抗體外周血嗜酸粒細胞計數(shù)煙曲霉沉淀抗體

煙曲霉特異性IgE/IgG抗體

每年隨診血清總IgE抗體水平

高于對煙曲霉過敏的哮喘患者2倍

否

是

每6周復查血清總IgE抗體水平

如果升高＞1000IU/ml

按ABPA進行治療ABPA診斷流程16精選課件鑒別診斷變應性肉芽腫性血管炎：本病是一種以哮喘、變應性鼻炎、嗜酸性粒細胞增多和全身性血管炎為特征的疾病。臨床表現(xiàn)：呼吸系統(tǒng)主要表現(xiàn)：70％以上患者有變應性鼻炎、鼻息肉、副鼻竇炎和哮喘等，肺外表現(xiàn)即系統(tǒng)性血管炎累及全身各臟器，其中以神經(jīng)、肌肉及皮膚受損為最常見。

診斷標準(1)哮喘；(2)外周血EOS增多；

(3)除哮喘和藥物過敏反應外的過敏史。17精選課件鑒別診斷肺嗜酸粒細胞浸潤癥：由變應性疾病、寄生蟲感染、腫瘤或藥物等引起大量EOS集聚到肺，造成肺組織EOS的廣泛浸潤，也稱為肺EOS增多綜合征。臨床癥狀有咳嗽、胸悶、氣促和哮喘樣發(fā)作。胸部影像學表現(xiàn)為肺部片狀或云霧狀浸潤陰影，并以一過性、游走性陰影為多見。18精選課件鑒別診斷外源性過敏性肺泡炎：是一組免疫介導的肺疾病。易感者反復吸人致敏物質(zhì)引起肺組織過敏反應，形成肉芽腫病變，可發(fā)展為肺間質(zhì)纖維化。診斷EAA的重要依據(jù)是患者的職業(yè)史、家庭史以及環(huán)境中變應原接觸史。支氣管肺泡灌洗液中以CD8+為主的淋巴細胞顯著增多是本病的特征性改變。肺活檢顯示肺間質(zhì)彌漫性淋巴細胞、巨噬細胞、肥大細胞和漿細胞浸潤，可見非壞死性肉芽腫形成。19精選課件疾病分期根據(jù)臨床及影像學表現(xiàn)，ABPA可分為以下5期：I期:急性期。具備本病的各種典型改變，潑尼松治療效果好；II期:緩解期。胸部X線所見和血清總IgE維持正常6個月以上，患者的哮喘癥狀多數(shù)僅靠支氣管擴張劑及吸糖皮質(zhì)激素即可控制；III期:復發(fā)加重期?？杀憩F(xiàn)為急性發(fā)作癥狀，但約33%的患者復發(fā)是無癥狀的.僅出現(xiàn)血清總IgG的成倍升高或肺部浸潤影；20精選課件疾病分期IV期:激素依賴期。患者進入此期后，哮喘癥狀必須依靠口服糖皮質(zhì)激素來控制，即使癥狀緩解也難以停藥；V期:間質(zhì)纖維化期?；颊呔霈F(xiàn)不可逆的肺損害，包括不可逆的肺功能異常、慢性支氣管炎癥狀和肺纖維化，最終多因呼吸衰竭或肺心病而死亡。21精選課件治療治療目的：1、控制急性發(fā)作癥狀2、抑制機體對煙曲霉抗原的變態(tài)反應3、盡可能清除氣道內(nèi)寄殖的曲霉4、防止支氣管及肺組織出現(xiàn)不可逆性損害治療原則：1、首選激素治療，抗真菌藥物作為輔助治療，兩者需聯(lián)合應用2、根據(jù)病程分期決定治療方案3、避免暴露于高濃度曲霉環(huán)境4、治療伴隨的其他疾病，如變應性鼻炎等22精選課件ABPA不同分期的治療目標和治療方法StagesandtreatmentofABPA

分期治療目標口服糖皮質(zhì)激素抗真菌治療其它治療方法Ⅰ.急性期控制急性癥狀，恢復正常氣道的肺的結構和功能＋－----Ⅱ.緩解期維持治療和預防加重，控制哮喘－－控制哮喘Ⅲ.加重期同急性期，清除氣道內(nèi)曲霉菌＋＋----Ⅳ.糖皮質(zhì)激素依賴期控制氣道炎癥減少糖皮質(zhì)激素用量＋＋抗IgE治療Ⅴ.纖維化期緩解癥狀，控制疾病進展和治療并發(fā)癥＋＋對癥治療，氧療，預防和治療肺部感染23精選課件治療2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南免疫功能正常宿主：

ABPA患者推薦潑尼松（或其他等價的糖皮質(zhì)激素）。起始劑量0.5mg/kg/d，根據(jù)癥狀改善情況逐漸減量。ABPA急性發(fā)作者，推薦使用潑尼松0.5～1.0mg/kg/d治療1～2周，之后6～12周在臨床緩解的前提下使用潑尼松0.5mg/kg，隔天1次；隨后進一步逐漸減量至患者本次急性發(fā)作前的劑量。24精選課件治療2011年ATS成人呼吸及ICU患者真菌感染治療指南輕度發(fā)作的ABPA：使用吸入糖皮質(zhì)激素和支氣管擴張劑以及白三烯受體拮抗劑，可能對一些患者有效?；颊甙瓷鲜鎏幚矸椒ㄖ委熀笕苑磸图毙源l(fā)作者，建議長期應用糖皮質(zhì)激素治療，劑量通常需要大于7.5mg/d。所有ABPA患者都建議常規(guī)監(jiān)測血清IgE水平。連續(xù)監(jiān)測肺功能及影像學。當影像學出現(xiàn)肺部浸潤、粘液栓、纖維化或支氣管擴張加重時，建議調(diào)整糖皮質(zhì)激素劑量。伊曲康唑200mgbid連續(xù)使用16周可以減少ABPA患者的糖皮質(zhì)激素使用。25精選課件治療1、糖皮質(zhì)激素：首選口服：既可抑制亢進的免疫反應，又可有效控制炎癥，為ABPA急性期最有效的常規(guī)治療藥物。以下是兩種推薦的有效方案：第一種方案：潑尼松0.5mg.kg-1.d-1,治療2周后改為0.5mg.kg-1.d-1,隔日1次，治療6～8周，然后根據(jù)病情試行減量，每2周減量5～10mg至停藥，應每6～8周復查血清總IgE抗體水平和胸部影像學。第二種方案：潑尼松0.75mg·kg-1·d-1，持續(xù)6周，然后0．5mg·kg-1·d-1持續(xù)6周，之后每隔6周減量5mg，持續(xù)治療總療程至少6一12個月，每6-8周復查1次血清總IgE水平并持續(xù)1年。26精選課件治療吸入性皮質(zhì)激素：（1）對于單純應用常規(guī)劑量的吸入性糖皮質(zhì)激素，ABPA的治療反應并不滿意。（2）目前臨床常用的吸入糖皮質(zhì)激素布地奈德和氟替卡松對ABPA的療效并不十分明確。（3）吸入性糖皮質(zhì)激素具有潛在的增加氣道真菌寄生的可能，同時也可能會增加機體對曲霉菌的致敏性。（4）對于此方向的治療有待進一步臨床研究。27精選課件治療2、抗真菌治療：伊曲康唑為首選藥物。1.研究證實200mg伊曲康唑每日頓服、16周可以較安慰劑組糖皮質(zhì)激素用量減少50%，血清總IgE降低至少25%，目前多適用于糖皮質(zhì)激素療效不佳者。2.應用伊曲康唑治療變態(tài)反應性支氣管肺曲霉菌病可以提高患者的整體療效，降低血清IgE水平，但肺功能改善不明顯。28精選課件治療3、其它治療：一般治療：祛痰劑、抗變態(tài)反應類藥物、體位引流對清除支氣管分泌物也有效；支氣管灌洗治療可清除痰栓，有個案報道對于肺不張亦有效果。有報道采用重組抗IgE抗體治療ABPA可獲得良好效果。29精選課件治療支氣管灌洗治療可迅速清除痰栓，有個案報道對于肺不張亦有較好效果。但因臨床支氣管鏡多用于診斷，獲取活檢組織，尚欠缺治療ABPA肺不張的統(tǒng)計數(shù)據(jù)。有鑒于此，今年我科進行了該項治療方面的臨床研究。30精選課件治療自去年5月起，我科共收治ABPA患者11例。均有咳嗽，咳痰癥狀，血嗜酸性粒細胞及總IgE升高。其中發(fā)熱3/11例，胸悶3/11例，咯血1/11例，喘息7/11例，肺不張6/11例。肺功能檢查：輕度限制2例，中度限制1例，輕度阻塞1例，中度阻塞3例，重度阻塞2例，中度混合性2例。

31精選課件治療6例肺不張患者均行支氣管鏡檢查。鏡下白色痰栓1例，黃色痰栓3例，褐色痰栓2例。BALF培養(yǎng)霉菌陽性3例，同時還檢獲銅綠假單胞菌2例，肺炎克雷伯菌1例。鏡下均可見支氣管粘膜充血、肥厚，支氣管壁上附著較多膿性分泌物。32精選課件治療肺不張患者中3人給予信必可160/4.51吸BID+伊曲康唑200mgQD治療，1人給予信必可160/4.51吸BID+伏立康唑400mgQ12h治療，其余7例患者均給予口服激素+伊曲康唑治療。目前口服激素+伊曲康唑組復發(fā)2例，吸入性激素組未有復發(fā)病例。33精選課件治療病例分享：1、男性，29歲，以“咳嗽胸悶5天?！比朐?。2、2009年曾因右肺不張（具體肺葉不詳），在外院診斷“肺曲菌病”，口服伊曲康唑半年，后復查胸部CT治愈。3、2011年右側(cè)自發(fā)性氣胸病史，予胸腔閉式引流治療后治愈。34精選課件治療4、胸部CT（06-22）：右上縱膈處占位影。占位影中可疑橢圓狀較高密度影35精選課件治療支氣管鏡下表