系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展

關(guān)于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進(jìn)展一、遺傳因素：人類(lèi)狼瘡在某些種族人群中的發(fā)病率明顯高于其他種族，SLE發(fā)病有家族聚集傾向。目前已知與SLE密切相關(guān)的基因主要存在于人類(lèi)主要組織相容性復(fù)合體（HLA或MAC）的某些基因位點(diǎn)上。人類(lèi)MAC基因復(fù)合體位于第6對(duì)染色體短臂上，MAC是人類(lèi)最具多態(tài)性（Polymorphism）的遺傳系統(tǒng)。與SLE密切相關(guān)的主要是MHC—II、III類(lèi)基因，尤其是MHC—II類(lèi)D區(qū)基因。后者在免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要功能，這部分基因缺陷可能造成免疫功能紊亂，導(dǎo)致自身免疫現(xiàn)象。第2頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天MAC—II類(lèi)基因位點(diǎn)與SLE中某些類(lèi)型自身抗體的產(chǎn)生密切相關(guān)。血清中含有特點(diǎn)類(lèi)型的自身抗體的病人的臨床上常有相應(yīng)的特殊表現(xiàn)。如高滴度IgG型ds—DNA抗體與腎炎相關(guān)抗心磷脂抗體與高凝狀態(tài)相關(guān)等。所以說(shuō)MAC—II類(lèi)基因“塑造”了自身抗體譜，同時(shí)也“塑造”了臨床疾病II型。不同種類(lèi)人群中MAC基因位點(diǎn)發(fā)生頻率不同種族發(fā)生SLE有差異，白種人較低，黃種人、黑種人較高，我國(guó)屬高發(fā)人種。第3頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、性激素性激素一般能平行地抑制細(xì)胞免疫和增加自身抗體的產(chǎn)生。研究表明，SLE患者性激素的代謝異常與體內(nèi)微粒體同功酶的遺傳缺陷有關(guān)。第4頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、環(huán)境因素1、紫外線；2、藥物：其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)是含有一個(gè)反應(yīng)性芳香族氨基團(tuán)或聯(lián)氨基團(tuán)。（誘發(fā)機(jī)制不明）3、飲食；4、感染；5、其他：嚴(yán)重的心理、生理壓力。第5頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天與SLE相關(guān)的環(huán)境因素肯定有關(guān)的：紫外線；染發(fā)劑（含芳香族胺）。第6頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天很可能有關(guān)的：化學(xué)物質(zhì)：肼類(lèi)、酒石酸、食物染料、其他芳香族胺。食物：含補(bǔ)骨脂素的（芹菜、無(wú)花果、歐芹、歐洲防風(fēng)）含聯(lián)氨基團(tuán)的（蘑菇、煙熏食物）含L—D元素的（苜蓿類(lèi)種子、新芽，其他豆莢類(lèi)）嚴(yán)重的生理或心理壓力感染：寄生蟲(chóng)（如錐蟲(chóng)）；細(xì)菌（分支桿菌）病毒或逆轉(zhuǎn)系病毒。第7頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天可能有關(guān)的：煙草；氯化乙烯；石棉；硅石；硅酮多聚物；某些免疫接種。第8頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天免疫異常1、B細(xì)胞功能亢進(jìn)；2、T細(xì)胞功能異常；3、NK細(xì)胞異常；4、抗淋巴細(xì)胞抗體；5、細(xì)胞因子產(chǎn)生的異常。

IL-1IL-2減少，IL-4IL-6分泌增生，IL-6與狼瘡腦（中樞N有關(guān)）。

SLE中r-干擾素活性增強(qiáng)，導(dǎo)致B細(xì)胞產(chǎn)生過(guò)量的免疫球蛋白。用r-干擾素治療可導(dǎo)致狼瘡綜合征的發(fā)生。第9頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

T細(xì)胞亞群表面標(biāo)志功能殺傷性T細(xì)胞CD3+CD4-CD8+

殺傷靶細(xì)胞（CTLTC）分泌TNF-

抑制性T細(xì)胞CD3+CD4-CD8+

抑制靶細(xì)胞功能

Ts分泌TSF誘導(dǎo)-輔助性TCD3+CD4+CD8-

分泌淋巴因子細(xì)胞（Tinol/TH）輔助TBM4應(yīng)答遲發(fā)型超敏反應(yīng)CD3+CD4+CD8-分泌MIFIFN-rT細(xì)胞（TDTA）第10頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天T細(xì)胞執(zhí)行兩種類(lèi)型的功能，即效應(yīng)功能和調(diào)節(jié)功能。效應(yīng)功能表現(xiàn)為對(duì)靶細(xì)胞的殺傷作用：見(jiàn)于抗感染、免疫、移植免疫、腫瘤免疫和遲發(fā)型超敏反應(yīng)等過(guò)程。調(diào)節(jié)功能表現(xiàn)為免疫應(yīng)答過(guò)程的正反饋（增強(qiáng)）及負(fù)反饋（抑制）調(diào)節(jié)作用。免疫調(diào)節(jié)功能是多群T細(xì)胞協(xié)助作用的結(jié)果。其調(diào)節(jié)方式主要是經(jīng)T細(xì)胞分泌的淋巴因子介素的作用。第11頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天診斷美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)1982年的SLE分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)診斷SLE很有價(jià)值。共11項(xiàng)：1、顴部紅斑；7、腎臟病變；2、盤(pán)狀紅斑；8、神經(jīng)系統(tǒng)病變；3、光過(guò)敏；9、血液系統(tǒng)異常；4、口腔潰瘍；10、免疫學(xué)異常；5、關(guān)節(jié)炎；11、抗核抗體（+）。6、漿膜炎；

11項(xiàng)中如果有≥4項(xiàng)陽(yáng)性，則可診斷為SLE，其特異性為98%，敏感性為97%。

第12頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

狼瘡腎炎進(jìn)行活檢的意義1、SLE腎活檢適應(yīng)癥：（1）血尿，特別是RBC管型；（2）蛋白尿>1g/d；（3）ARF（不同病因）。

第13頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、SLE腎活檢的意義：（1）協(xié)助診斷；（2）分型；（3）判斷活動(dòng)性和慢性病變，有助于制定治療方案；無(wú)腎臟病的實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，不能依靠腎活檢來(lái)確診SLE。第14頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、判斷活動(dòng)性和慢性病變：（1）是否活動(dòng)？活動(dòng)和硬化或主要硬化；（2）活動(dòng)性和慢性病變積分；（3）狼瘡腎炎可以轉(zhuǎn)型，重復(fù)腎活檢可以判斷病情進(jìn)展或好轉(zhuǎn)。第15頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天WHO分型（1982年）

I正常腎小球

II系膜腎炎

III局灶節(jié)段性腎炎

IV彌漫性腎炎（嚴(yán)重系膜、毛細(xì)血管內(nèi)和/或外膜增殖和/或內(nèi)皮下沉積）

V彌漫膜性腎炎

VI硬化性腎炎第16頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

活動(dòng)性病變積分慢性病變積分內(nèi)皮細(xì)胞增生腎小球硬化白細(xì)胞浸潤(rùn)纖維性新月體核破裂/纖維素樣壞死（×2）腎小管萎縮細(xì)胞新月體（×2）間質(zhì)纖維化白金耳形成/透明血栓間質(zhì)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)第17頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

治療：

對(duì)照研究非對(duì)照研究血漿去除法苯丁酸氮芥激素氮芥環(huán)磷酰胺氨甲碟呤硫唑嘌呤腺苷類(lèi)似物霉酚酸酯（嗎替麥考酚乙酯）全淋巴結(jié)放射單克隆抗體環(huán)孢霉素A

凝血惡烷抑制劑紋蝰蛇毒

r球蛋白骨髓去除/再建第18頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天重癥狼瘡腎炎治療的難點(diǎn)在于：1、部分病例對(duì)傳統(tǒng)的治療方法不奏效；2、LN、反復(fù)發(fā)作導(dǎo)致腎組織的慢性纖維化；3、長(zhǎng)期應(yīng)用免疫抑制劑（特別是激素及環(huán)磷酰胺）帶來(lái)的嚴(yán)重的副作用。第19頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天新型免疫抑制劑的應(yīng)用MMF（霉酚酸酯）及大環(huán)哌喃（FK506，普樂(lè)可復(fù)）

MMF對(duì)耐激素及CTX的病例仍能獲得明顯的效果，特別是對(duì)合并血管病變的患者（毛細(xì)血管袢壞死，大量新月體形成，血栓形成等）有突出的療效。

第20頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

FK506治療重癥LN，證實(shí)了其良好的誘導(dǎo)治療作用，F(xiàn)K506對(duì)白介素10的影響已被認(rèn)為是其獨(dú)特作用。其臨床治療中的意義尚在研究中。第21頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及臨床觀察均已證實(shí)了LN在發(fā)病機(jī)制上并非均一的。皮質(zhì)激素在LN中的廣泛應(yīng)用幾誘導(dǎo)治療中的療效主要是由于其強(qiáng)大的抗炎作用，包括對(duì)抗免疫效應(yīng)性炎癥的作用。對(duì)于本病潛在的自身免疫功能異常及T細(xì)胞調(diào)節(jié)功能紊亂還必須依靠其他的免疫抑制性藥物。MMF及FK506的應(yīng)用已初步顯示其提高療效的作用，但不能認(rèn)為它們將適用于所有的重癥病例并能普遍地取得良好效果。第22頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

未來(lái)的重癥LN的治療將由一系列免疫抑制劑及抗炎藥物組成根據(jù)不同的發(fā)病機(jī)制及病理表現(xiàn)，采取不同的組成治療，從而提高療效，減少?gòu)?fù)發(fā)，避免副作用。治療原則上應(yīng)強(qiáng)調(diào)個(gè)體化。根據(jù)其病理變化及可能存在的免疫異常做出調(diào)整。第23頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、誘導(dǎo)療法及維持治療的合理應(yīng)用狼瘡腎炎的臨床主病理表現(xiàn)存在著急性期與慢性期或是活動(dòng)與非活動(dòng)期的區(qū)別。第24頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

誘導(dǎo)療法主要用于活動(dòng)期，臨床癥狀頻為明顯或嚴(yán)重。應(yīng)用的藥物為免疫抑制作用強(qiáng)，且具有較好的抗炎效應(yīng)。能夠在較短時(shí)間內(nèi)控制免疫性炎癥，減少腎組織的破壞及使之發(fā)生的纖維化。傳統(tǒng)的甲基潑尼松龍沖擊療法（或大劑量口服皮質(zhì)激素）合并環(huán)磷酰胺（CTX）大劑量靜脈給藥即屬于此類(lèi)。第25頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

誘導(dǎo)療法只適用于重癥LN活動(dòng)期（初期）的治療，待病程穩(wěn)定，疾病的活動(dòng)性得到控制之后即應(yīng)轉(zhuǎn)入維持治療。這階段的重點(diǎn)在于減少疾病的復(fù)發(fā)，使病情長(zhǎng)期處于緩解期。第26頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

國(guó)內(nèi)在重癥LN治療中普遍存在著對(duì)誘導(dǎo)療法及維持治療的意義及其合理應(yīng)用的原則認(rèn)識(shí)不足。第27頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天表現(xiàn)在于：1、在誘導(dǎo)期療法取得后不重視維持治療，甚至中斷，導(dǎo)致SLE病情迅速?gòu)?fù)發(fā)。反復(fù)會(huì)導(dǎo)致腎組織的損害，加速腎衰的發(fā)生。2、盲目無(wú)限制地應(yīng)用誘導(dǎo)療法。長(zhǎng)期濫用大劑量激素及（或）CTX帶來(lái)的嚴(yán)重的副作用，導(dǎo)致機(jī)體防御免疫功能下降，繼發(fā)嚴(yán)重感染甚至死亡。第28頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

目前國(guó)際上對(duì)重癥LN的維持治療并無(wú)一致的認(rèn)識(shí)。常見(jiàn)藥物：1、硫唑嘌呤及小劑量激素；2、小劑量激素+間歇性CTX靜脈注射（3個(gè)月、半年）；3、MMF+小劑量激素，MMF0.75/日維持半年~一年；4、雷公藤多甙片（性腺抑制可逆性）第29頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、防止慢性纖維化的措施應(yīng)予重視

LN、與慢性腎小球疾病一樣，都存在著腎組織進(jìn)行纖維化的過(guò)程。臨床上忽視了防止腎慢性纖維化的一些措施，導(dǎo)致慢性腎衰的進(jìn)程迅速進(jìn)展。第30頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

對(duì)重癥LN繼發(fā)高血壓發(fā)生率在50%以上，高血壓存在必然加速腎小球硬化過(guò)程，治療上除應(yīng)用鈣拮抗劑外（如合并激素治療，還要適當(dāng)使?—受體阻滯劑）也要對(duì)抗腎素—血管緊張素（RAS）系統(tǒng)的影響，使用AREI及ARB類(lèi)的應(yīng)用是有益的，它們既能降壓、保護(hù)腎功能，還能助于減輕蛋白尿。第31頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

高脂癥可使用他汀類(lèi)藥物有益。不少重癥LN其遠(yuǎn)期存活率常受并存的心腦血管合并癥的影響，加強(qiáng)降壓、降脂及拮抗RAS系統(tǒng)的措施，對(duì)于保護(hù)心腦腎功能十分重要的意義。第32頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

重癥狼瘡腎炎的治療目前還處于一個(gè)新的發(fā)展時(shí)期，它是一個(gè)綜合性的系統(tǒng)措施，新型免疫抑制劑的出現(xiàn)及新治療方案的推出將會(huì)提高臨床治療的緩解率，加強(qiáng)誘導(dǎo)療法及維持療法的合理應(yīng)用會(huì)進(jìn)一步減少?gòu)?fù)發(fā)率，輔助防止腎硬化的措施其遠(yuǎn)期存活率縱然會(huì)得到進(jìn)一步的提高。第33頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

選擇性對(duì)照研究主要集中比較激素和免疫抑制劑CTX和/或硫唑嘌呤（AEA）的療效，近期更多的研究比較了MMF與CTX，AEA在增生型狼瘡性腎炎中的治療效果。第34頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天第35頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天第36頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天65名患者有嚴(yán)重狼瘡性腎炎病人（WHO標(biāo)準(zhǔn)ⅢⅣⅤ）隨時(shí)分3組：每月MP沖擊治療，持續(xù)6個(gè)月；每月CTX沖擊治療，持續(xù)6個(gè)月，后改為每季度CTX沖擊治療，維持2年。第37頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天長(zhǎng)期IVCY短期SBOT-IVCY60個(gè)月里復(fù)發(fā)率為90%和40%，短期靜脈CTX治療，每季度再?zèng)_擊可以減少?gòu)?fù)發(fā)。第38頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

對(duì)于增生狼瘡性腎炎，長(zhǎng)期使用維持靜脈CTX治療是有效并且優(yōu)于激素為主的治療方法，但其毒性作用大。第39頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天MMF治療SLE的原因：

MMF（嗎替麥考酚酯）的活性成分嗎替麥考酚酸是次黃啶-5單苷酸脫氫酶的抑制劑，該酶是抗原激活的B細(xì)胞和T細(xì)胞的三磷酸馬嘌呤從頭合成的。第40頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天MMF（嗎替麥考酚酯）具有：

1、選擇性地抑制T、B淋巴細(xì)胞增殖；

2、抑制B細(xì)胞產(chǎn)生自身抗體的作用；

3、抑制A血管平滑肌的增殖；

4、下調(diào)淋巴細(xì)胞表面黏附因子的表達(dá)。第41頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天

全國(guó)臨床多中心觀察（1）

藥物治療前治療3個(gè)月治療3個(gè)月

MMF（g/d）1.26+0.331.21+0.300.94+0.33

強(qiáng)的松（mg/d）35.8+15.325.1+12.416.6+8.1

觀察指標(biāo)治療前治療3個(gè)月治療3個(gè)月

SLE-DAI16.9+6.78.1+4.8**5.0+4.0**

腎功能不全（%）28.513.313.3Hb(g/dl)9.2+2.111.2+2.8*11.6+2.1*

尿蛋白(g/d)4.24+2.662.18+3.75*1.54+1.6**Scr(umol/L)158.3+144.6107.8+68.5107.8+75.0

血清白蛋白(g/L)26.3+6.535.3+6.9**38.1+4.2***0.01<P<0.05,**P<0.01vs治療前第42頁(yè),共47頁(yè)，2024年2月25日，星期天