系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展

關于系統(tǒng)性紅斑狼瘡病的診治進展一、遺傳因素：人類狼瘡在某些種族人群中的發(fā)病率明顯高于其他種族，SLE發(fā)病有家族聚集傾向。目前已知與SLE密切相關的基因主要存在于人類主要組織相容性復合體（HLA或MAC）的某些基因位點上。人類MAC基因復合體位于第6對染色體短臂上，MAC是人類最具多態(tài)性（Polymorphism）的遺傳系統(tǒng)。與SLE密切相關的主要是MHC—II、III類基因，尤其是MHC—II類D區(qū)基因。后者在免疫應答中發(fā)揮重要功能，這部分基因缺陷可能造成免疫功能紊亂，導致自身免疫現象。第2頁,共47頁，2024年2月25日，星期天MAC—II類基因位點與SLE中某些類型自身抗體的產生密切相關。血清中含有特點類型的自身抗體的病人的臨床上常有相應的特殊表現。如高滴度IgG型ds—DNA抗體與腎炎相關抗心磷脂抗體與高凝狀態(tài)相關等。所以說MAC—II類基因“塑造”了自身抗體譜，同時也“塑造”了臨床疾病II型。不同種類人群中MAC基因位點發(fā)生頻率不同種族發(fā)生SLE有差異，白種人較低，黃種人、黑種人較高，我國屬高發(fā)人種。第3頁,共47頁，2024年2月25日，星期天二、性激素性激素一般能平行地抑制細胞免疫和增加自身抗體的產生。研究表明，SLE患者性激素的代謝異常與體內微粒體同功酶的遺傳缺陷有關。第4頁,共47頁，2024年2月25日，星期天三、環(huán)境因素1、紫外線；2、藥物：其結構特點是含有一個反應性芳香族氨基團或聯(lián)氨基團。（誘發(fā)機制不明）3、飲食；4、感染；5、其他：嚴重的心理、生理壓力。第5頁,共47頁，2024年2月25日，星期天與SLE相關的環(huán)境因素肯定有關的：紫外線；染發(fā)劑（含芳香族胺）。第6頁,共47頁，2024年2月25日，星期天很可能有關的：化學物質：肼類、酒石酸、食物染料、其他芳香族胺。食物：含補骨脂素的（芹菜、無花果、歐芹、歐洲防風）含聯(lián)氨基團的（蘑菇、煙熏食物）含L—D元素的（苜蓿類種子、新芽，其他豆莢類）嚴重的生理或心理壓力感染：寄生蟲（如錐蟲）；細菌（分支桿菌）病毒或逆轉系病毒。第7頁,共47頁，2024年2月25日，星期天可能有關的：煙草；氯化乙烯；石棉；硅石；硅酮多聚物；某些免疫接種。第8頁,共47頁，2024年2月25日，星期天免疫異常1、B細胞功能亢進；2、T細胞功能異常；3、NK細胞異常；4、抗淋巴細胞抗體；5、細胞因子產生的異常。

IL-1IL-2減少，IL-4IL-6分泌增生，IL-6與狼瘡腦（中樞N有關）。

SLE中r-干擾素活性增強，導致B細胞產生過量的免疫球蛋白。用r-干擾素治療可導致狼瘡綜合征的發(fā)生。第9頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

T細胞亞群表面標志功能殺傷性T細胞CD3+CD4-CD8+

殺傷靶細胞（CTLTC）分泌TNF-

抑制性T細胞CD3+CD4-CD8+

抑制靶細胞功能

Ts分泌TSF誘導-輔助性TCD3+CD4+CD8-

分泌淋巴因子細胞（Tinol/TH）輔助TBM4應答遲發(fā)型超敏反應CD3+CD4+CD8-分泌MIFIFN-rT細胞（TDTA）第10頁,共47頁，2024年2月25日，星期天T細胞執(zhí)行兩種類型的功能，即效應功能和調節(jié)功能。效應功能表現為對靶細胞的殺傷作用：見于抗感染、免疫、移植免疫、腫瘤免疫和遲發(fā)型超敏反應等過程。調節(jié)功能表現為免疫應答過程的正反饋（增強）及負反饋（抑制）調節(jié)作用。免疫調節(jié)功能是多群T細胞協(xié)助作用的結果。其調節(jié)方式主要是經T細胞分泌的淋巴因子介素的作用。第11頁,共47頁，2024年2月25日，星期天診斷美國風濕病學會1982年的SLE分類標準對診斷SLE很有價值。共11項：1、顴部紅斑；7、腎臟病變；2、盤狀紅斑；8、神經系統(tǒng)病變；3、光過敏；9、血液系統(tǒng)異常；4、口腔潰瘍；10、免疫學異常；5、關節(jié)炎；11、抗核抗體（+）。6、漿膜炎；

11項中如果有≥4項陽性，則可診斷為SLE，其特異性為98%，敏感性為97%。

第12頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

狼瘡腎炎進行活檢的意義1、SLE腎活檢適應癥：（1）血尿，特別是RBC管型；（2）蛋白尿>1g/d；（3）ARF（不同病因）。

第13頁,共47頁，2024年2月25日，星期天2、SLE腎活檢的意義：（1）協(xié)助診斷；（2）分型；（3）判斷活動性和慢性病變，有助于制定治療方案；無腎臟病的實驗室證據，不能依靠腎活檢來確診SLE。第14頁,共47頁，2024年2月25日，星期天3、判斷活動性和慢性病變：（1）是否活動？活動和硬化或主要硬化；（2）活動性和慢性病變積分；（3）狼瘡腎炎可以轉型，重復腎活檢可以判斷病情進展或好轉。第15頁,共47頁，2024年2月25日，星期天WHO分型（1982年）

I正常腎小球

II系膜腎炎

III局灶節(jié)段性腎炎

IV彌漫性腎炎（嚴重系膜、毛細血管內和/或外膜增殖和/或內皮下沉積）

V彌漫膜性腎炎

VI硬化性腎炎第16頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

活動性病變積分慢性病變積分內皮細胞增生腎小球硬化白細胞浸潤纖維性新月體核破裂/纖維素樣壞死（×2）腎小管萎縮細胞新月體（×2）間質纖維化白金耳形成/透明血栓間質炎癥細胞浸潤第17頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

治療：

對照研究非對照研究血漿去除法苯丁酸氮芥激素氮芥環(huán)磷酰胺氨甲碟呤硫唑嘌呤腺苷類似物霉酚酸酯（嗎替麥考酚乙酯）全淋巴結放射單克隆抗體環(huán)孢霉素A

凝血惡烷抑制劑紋蝰蛇毒

r球蛋白骨髓去除/再建第18頁,共47頁，2024年2月25日，星期天重癥狼瘡腎炎治療的難點在于：1、部分病例對傳統(tǒng)的治療方法不奏效；2、LN、反復發(fā)作導致腎組織的慢性纖維化；3、長期應用免疫抑制劑（特別是激素及環(huán)磷酰胺）帶來的嚴重的副作用。第19頁,共47頁，2024年2月25日，星期天新型免疫抑制劑的應用MMF（霉酚酸酯）及大環(huán)哌喃（FK506，普樂可復）

MMF對耐激素及CTX的病例仍能獲得明顯的效果，特別是對合并血管病變的患者（毛細血管袢壞死，大量新月體形成，血栓形成等）有突出的療效。

第20頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

FK506治療重癥LN，證實了其良好的誘導治療作用，FK506對白介素10的影響已被認為是其獨特作用。其臨床治療中的意義尚在研究中。第21頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

動物實驗及臨床觀察均已證實了LN在發(fā)病機制上并非均一的。皮質激素在LN中的廣泛應用幾誘導治療中的療效主要是由于其強大的抗炎作用，包括對抗免疫效應性炎癥的作用。對于本病潛在的自身免疫功能異常及T細胞調節(jié)功能紊亂還必須依靠其他的免疫抑制性藥物。MMF及FK506的應用已初步顯示其提高療效的作用，但不能認為它們將適用于所有的重癥病例并能普遍地取得良好效果。第22頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

未來的重癥LN的治療將由一系列免疫抑制劑及抗炎藥物組成根據不同的發(fā)病機制及病理表現，采取不同的組成治療，從而提高療效，減少復發(fā)，避免副作用。治療原則上應強調個體化。根據其病理變化及可能存在的免疫異常做出調整。第23頁,共47頁，2024年2月25日，星期天二、誘導療法及維持治療的合理應用狼瘡腎炎的臨床主病理表現存在著急性期與慢性期或是活動與非活動期的區(qū)別。第24頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

誘導療法主要用于活動期，臨床癥狀頻為明顯或嚴重。應用的藥物為免疫抑制作用強，且具有較好的抗炎效應。能夠在較短時間內控制免疫性炎癥，減少腎組織的破壞及使之發(fā)生的纖維化。傳統(tǒng)的甲基潑尼松龍沖擊療法（或大劑量口服皮質激素）合并環(huán)磷酰胺（CTX）大劑量靜脈給藥即屬于此類。第25頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

誘導療法只適用于重癥LN活動期（初期）的治療，待病程穩(wěn)定，疾病的活動性得到控制之后即應轉入維持治療。這階段的重點在于減少疾病的復發(fā)，使病情長期處于緩解期。第26頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

國內在重癥LN治療中普遍存在著對誘導療法及維持治療的意義及其合理應用的原則認識不足。第27頁,共47頁，2024年2月25日，星期天表現在于：1、在誘導期療法取得后不重視維持治療，甚至中斷，導致SLE病情迅速復發(fā)。反復會導致腎組織的損害，加速腎衰的發(fā)生。2、盲目無限制地應用誘導療法。長期濫用大劑量激素及（或）CTX帶來的嚴重的副作用，導致機體防御免疫功能下降，繼發(fā)嚴重感染甚至死亡。第28頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

目前國際上對重癥LN的維持治療并無一致的認識。常見藥物：1、硫唑嘌呤及小劑量激素；2、小劑量激素+間歇性CTX靜脈注射（3個月、半年）；3、MMF+小劑量激素，MMF0.75/日維持半年~一年；4、雷公藤多甙片（性腺抑制可逆性）第29頁,共47頁，2024年2月25日，星期天三、防止慢性纖維化的措施應予重視

LN、與慢性腎小球疾病一樣，都存在著腎組織進行纖維化的過程。臨床上忽視了防止腎慢性纖維化的一些措施，導致慢性腎衰的進程迅速進展。第30頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

對重癥LN繼發(fā)高血壓發(fā)生率在50%以上，高血壓存在必然加速腎小球硬化過程，治療上除應用鈣拮抗劑外（如合并激素治療，還要適當使?—受體阻滯劑）也要對抗腎素—血管緊張素（RAS）系統(tǒng)的影響，使用AREI及ARB類的應用是有益的，它們既能降壓、保護腎功能，還能助于減輕蛋白尿。第31頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

高脂癥可使用他汀類藥物有益。不少重癥LN其遠期存活率常受并存的心腦血管合并癥的影響，加強降壓、降脂及拮抗RAS系統(tǒng)的措施，對于保護心腦腎功能十分重要的意義。第32頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

重癥狼瘡腎炎的治療目前還處于一個新的發(fā)展時期，它是一個綜合性的系統(tǒng)措施，新型免疫抑制劑的出現及新治療方案的推出將會提高臨床治療的緩解率，加強誘導療法及維持療法的合理應用會進一步減少復發(fā)率，輔助防止腎硬化的措施其遠期存活率縱然會得到進一步的提高。第33頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

選擇性對照研究主要集中比較激素和免疫抑制劑CTX和/或硫唑嘌呤（AEA）的療效，近期更多的研究比較了MMF與CTX，AEA在增生型狼瘡性腎炎中的治療效果。第34頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第35頁,共47頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共47頁，2024年2月25日，星期天65名患者有嚴重狼瘡性腎炎病人（WHO標準ⅢⅣⅤ）隨時分3組：每月MP沖擊治療，持續(xù)6個月；每月CTX沖擊治療，持續(xù)6個月，后改為每季度CTX沖擊治療，維持2年。第37頁,共47頁，2024年2月25日，星期天長期IVCY短期SBOT-IVCY60個月里復發(fā)率為90%和40%，短期靜脈CTX治療，每季度再沖擊可以減少復發(fā)。第38頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

對于增生狼瘡性腎炎，長期使用維持靜脈CTX治療是有效并且優(yōu)于激素為主的治療方法，但其毒性作用大。第39頁,共47頁，2024年2月25日，星期天MMF治療SLE的原因：

MMF（嗎替麥考酚酯）的活性成分嗎替麥考酚酸是次黃啶-5單苷酸脫氫酶的抑制劑，該酶是抗原激活的B細胞和T細胞的三磷酸馬嘌呤從頭合成的。第40頁,共47頁，2024年2月25日，星期天MMF（嗎替麥考酚酯）具有：

1、選擇性地抑制T、B淋巴細胞增殖；

2、抑制B細胞產生自身抗體的作用；

3、抑制A血管平滑肌的增殖；

4、下調淋巴細胞表面黏附因子的表達。第41頁,共47頁，2024年2月25日，星期天

全國臨床多中心觀察（1）

藥物治療前治療3個月治療3個月

MMF（g/d）1.26+0.331.21+0.300.94+0.33

強的松（mg/d）35.8+15.325.1+12.416.6+8.1

觀察指標治療前治療3個月治療3個月

SLE-DAI16.9+6.78.1+4.8**5.0+4.0**

腎功能不全（%）28.513.313.3Hb(g/dl)9.2+2.111.2+2.8*11.6+2.1*

尿蛋白(g/d)4.24+2.662.18+3.75*1.54+1.6**Scr(umol/L)158.3+144.6107.8+68.5107.8+75.0

血清白蛋白(g/L)26.3+6.535.3+6.9**38.1+4.2***0.01<P<0.05,**P<0.01vs治療前第42頁,共47頁，2024年2月25日，星期天