兒童和青少年甲狀腺功能亢進(jìn)的治療

兒童和青少年甲狀腺功能亢進(jìn)的治療摘要兒童、青少年甲狀腺功能亢進(jìn)最主要原因是GD,即彌漫性毒性甲狀腺腫，藥物治療復(fù)發(fā)率很高?？辜谞钕偎幬铮ˋTD）中，首選甲巰咪唑（MMI）,丙硫氧嘧啶（PTU）因可能導(dǎo)致嚴(yán)重肝臟損害僅在特殊臨床情況下使用。如果ATD治療沒有緩解病情，可考慮行放射性131I治療或手術(shù)。使用131I治療時，劑量應(yīng)當(dāng)大于150mCi/g甲狀腺組織。在兒童、青少年治療中應(yīng)當(dāng)避免小劑量131I治療。手術(shù)行甲狀腺近全切或全切時，其并發(fā)癥在兒童及青少年患者中比成人高，因此予以兒童及青少年手術(shù)時，需由有經(jīng)驗的甲狀腺外科手術(shù)醫(yī)生實施。ABSTRACTGraves’disease（GD）isthemostcommoncauseofhyperthyroidisminchildrenandadolescents，andhasahighrateofrelapse.Methimazole（MMI）ispreferredwhentheantithyroiddrugs（ATD）areprescribed.Propylthiouracil（PTU）mayleadtoseriousliverdamageandthereforeshouldbeavoidedinclinic，however，thereisaroleforitslimiteduseinspecialcircumstances.IfATDtreatmentcannotalleviatethyrotoxicosis， 131Itherapyorsurgeryshouldbeconsidered.Thedoseof131Ishouldbeusedatgreaterthan150mCi/gofthethyroidtissuewhenappliedinthetreatment，howeverthelow-dosages131Itreatmentinchildrenandadolescentsshouldbeavoided.Whenneartotalortotal-thyroidectomyisperformed，theincidenceofthecomplicationsresultingfromsurgeryishigherinchildrenandadolescentsthaninadults.Thus，theexperiencedthyroidsurgeonsarerequiredwhenchildrenandadolescentsaregoingtobeoperated.KEYWORDShyperthyroidism；methimazole；propylthiouracil；radioactiveiodine；thyroidectomyGraves?。℅raves'disease，GD）是甲狀腺功能亢進(jìn)癥最常見的原因，發(fā)病率在成人中占1/1000，兒童及青少年中占1/10000［1］。毒性單結(jié)節(jié)、多結(jié)節(jié)甲狀腺腫，急性及亞急性甲狀腺炎，外源性甲狀腺激素攝取均可能導(dǎo)致兒童甲狀腺毒癥，但沒有GD常見［2］。兒童及青少年甲狀腺功能亢進(jìn)表現(xiàn)為體力活動受限、手抖、心動過速、臉紅、心悸、體重減輕、骨密度減少及學(xué)習(xí)成績差等。在兒童GD患者中，少于50%患者發(fā)生眼病，并且癥狀較輕。因GD很難自行緩解，必須進(jìn)行治療。GD治療方案包括了抗甲狀腺藥物（anti-thyroiddrugs，ATD）、如丙基硫氧嘧啶（propylthiouracil，PTU）或甲巰咪唑（methimazole，MMI）、放射性碘治療（131I）及手術(shù)治療。治療兒童和青少年時必須慎重考慮其中一種治療方式?？辜谞钕偎幬?940年開始使用ATD藥物，硫脲嘧啶（thiouracil）是第一個臨床應(yīng)用的化合物［3］。因其產(chǎn)生毒性反應(yīng)較多，1947年逐步由PTU替代其臨床應(yīng)用。1950年發(fā)現(xiàn)的MMI是GD另一治療選擇。ATD能夠阻止氧化和有機(jī)結(jié)合甲狀腺碘化物來抑制甲狀腺激素生成。MMI療效高于PTU10至20倍，且半衰期更長。更重要的是，這些藥物不是治療甲狀腺功能亢進(jìn)狀態(tài)，而是減輕病情。當(dāng)必須使用這些藥物時，應(yīng)當(dāng)考慮這些藥物的不良反應(yīng)。因此在ATD治療之前，應(yīng)考慮到患者年齡、治療風(fēng)險、毒性反應(yīng)發(fā)生等。PTU2008年，兒童使用PTU治療后發(fā)生的嚴(yán)重并發(fā)癥引起重視［4］。藥物性肝臟損害致肝移植占美國全部肝臟移植15%［5］。從1990到2007年，有23例PTU相關(guān)肝臟移植，30%PTU相關(guān)移植受者是兒童。根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)，PTU誘發(fā)肝臟損害導(dǎo)致移植，預(yù)計在兒童中的發(fā)生率為1/2000［1］。PTU介導(dǎo)肝臟損害發(fā)展迅速且常不可逆，雖然定期對服用PTU的兒童檢測肝功能水平，但普遍認(rèn)為對減少藥物肝臟損害風(fēng)險沒多大幫助。因此，僅有一種方式可減少PTU相關(guān)的肝臟損害，便是避免使用該藥物。盡管在臨床上應(yīng)當(dāng)避免使用PTU，但特殊情況下也可限制使用。當(dāng)患者131I治療或者手術(shù)治療暫時都不能選擇、并對MMI有毒性反應(yīng)、而ATD藥物又是必要的情況下，可以使用PTU。在這種情況下，PTU僅僅是短期使用，并須做下一步行131I或者手術(shù)治療的計劃。當(dāng)使用PTU時，須告知患者和監(jiān)護(hù)人有肝臟衰竭風(fēng)險，并且須關(guān)注肝功能異常的癥狀和體征，包括皮膚瘙癢、黃疸、厭食、尿色加深及腹痛。如果發(fā)生以上情況，患者應(yīng)當(dāng)立即停止服用該藥物，及時去醫(yī)院就診并進(jìn)行以下化驗(白細(xì)胞計數(shù)、膽紅素、堿性磷酸酶、谷草轉(zhuǎn)氨酶/谷丙轉(zhuǎn)氨酶)。MMIMMI是目前治療GD的首選藥物，卡比馬唑(carbimazole)為MMI的前體藥物，某些國家用其替代MMI，并且有效。MMI每日1次劑量即有效［6］，且依從性高。常規(guī)MMI劑量是0.2?0.5mg/(kg?d)并且劑量波動于0.1?1.0mg/(kg?d)間，MMI每片劑量分別為5、10、20mg。當(dāng)在兒童中使用時，建議對嬰兒予以1.25mg/d、1?5歲兒童2.5至5.0mg/d、5?10歲兒童5?10mg/d、10?18歲兒童10?20mg/d。當(dāng)甲狀腺功能亢進(jìn)嚴(yán)重時，可以考慮使用上述的雙倍劑量。治療前應(yīng)常規(guī)化驗患者的轉(zhuǎn)氨酶水平和肝功能，評估發(fā)病前肝臟情況，其中我們發(fā)現(xiàn)1%患者并發(fā)自身免疫性肝炎。ATD治療使甲狀腺激素水平恢復(fù)正常常需要數(shù)月時間［6］。甲狀腺功能水平應(yīng)當(dāng)在治療幾個月后進(jìn)行測量，當(dāng)T4水平恢復(fù)正常后，MMI劑量可以減半來維持甲狀腺功能正常。促甲狀腺素(thyroidstimulatinghormone，TSH)恢復(fù)正?？赡苄枰L時間，因此不應(yīng)當(dāng)依據(jù)TSH的水平調(diào)整藥物劑量。盡管MMI是GD治療的首選藥物，但用它治療也有一定的風(fēng)險。有17%兒童受到輕度不良反應(yīng)損害［7］，常見包括蕁麻疹、關(guān)節(jié)痛及粒細(xì)胞減少。兒童也可能發(fā)展成較嚴(yán)重不良反應(yīng)，如Stevens-Johnson綜合征和血管炎。MMI不良反應(yīng)最常見于治療初期6個月內(nèi)，但仍有4%兒童在治療18個月后才發(fā)生不良反應(yīng)，因此治療期間須高度關(guān)注。藥物不良反應(yīng)粒細(xì)胞缺乏綜合征是ATD治療的常見不良反應(yīng)，其在服用PTU或MMI的成人患者中的發(fā)生率是0.3%［8］。服用MMI后，粒細(xì)胞缺乏癥是劑量依賴性的，低劑量時發(fā)生較罕見。如果服用MMI后自覺不適，出現(xiàn)發(fā)熱或者咽炎，應(yīng)立即停止服用，前往醫(yī)院就診并進(jìn)行血細(xì)胞計數(shù)化驗。盡管ATD治療應(yīng)當(dāng)持續(xù)較長時間，但報道ATD與抗中性粒細(xì)胞質(zhì)抗體(anti-neutrophilcytoplasmicantibody，ANCAs)血管炎相關(guān)，可能限制GD藥物治療的療程［9］。高達(dá)15%成人患者使用PTU治療2年后發(fā)展為ANCA相關(guān)性血管炎。MMI使用也存在一定ANCA相關(guān)性血管炎風(fēng)險，但相對于PTU發(fā)生率低。在兒童人群中，使用PTU或是MMI均能觀察到ANCA相關(guān)性血管炎。因為這些抗體能夠激發(fā)各種血管炎疾病，所以觀察到ANCA抗體時，應(yīng)立即停止抗甲狀腺藥物，并選擇其他合適的治療方式。為了發(fā)現(xiàn)該潛在問題，對于長期維持ATD治療超過2年的兒童應(yīng)當(dāng)每年檢測UANCAs。治療持續(xù)時間ATD終止治療1年甚至更長時間后，甲狀腺功能生化指標(biāo)達(dá)到正常或成為甲狀腺機(jī)能減退，認(rèn)為是GD緩解。相關(guān)文獻(xiàn)報道兒童在進(jìn)行多年ATD治療后，緩解率小于25%［10］。盡管延長ATD治療可能會控制甲狀腺功能亢進(jìn)，但是延長ATD使用是否會增加持續(xù)性自發(fā)緩解的可能性并不確定。在一項94例患者的法國研究中，分為治療6或18個月2組，在治療結(jié)束2年后隨訪，緩解率分別是42%和62%［11］。在52例患者的西班牙人群中，隨訪治療12或24個月的患者，在治療停止2年后的緩解率分別是46%和54%［12］；5年后復(fù)發(fā)率是85%。另一項研究表明，134例法國患者在治療18和43個月后進(jìn)行對比，二者均沒有獲益［13］。因此，治療超過18個月并沒有增加成人患者的緩解概率。在兒童群體中，隨訪ATD治療2年或者更長的患者，緩解率從20%到30%不等［14］。25年前，Lippe等［15］預(yù)測25%兒童治療2年能達(dá)到有效緩解。在63例口服ATD的患者中，36例(57%)在治療平均4年后達(dá)到緩解。然而，沒有數(shù)據(jù)表明如果患者不服用ATD能否達(dá)到緩解。大型多年服用ATD的研究報道顯示緩解率低。隨訪200例美國中北部明尼蘇達(dá)州GD兒童，1年之后25%緩解，2年之后25%緩解；4年之后26%緩解，10年后15%緩解。另外，30%已緩解兒童會疾病復(fù)發(fā)［16］。隨訪184例加利福尼亞州GD兒童4年，整體緩解率是23%［17］。在使用ATD1年后10%緩解、2年后14%緩解、3年后20%緩解、4年后23%緩解。一項阿根廷的兒童研究，113例患者長期服用ATD［18］,10年后，33%患者達(dá)到緩解。最近，一項法國研究報道，延長藥物治療在兒童患者中達(dá)到50%緩解率。隨訪154例在1997年至2002年間診斷并服用卡比馬唑治療的GD兒童，觀察到4、6、8、10年的緩解率分別是20%、37%、45%和49%［10］。年齡相關(guān)因素也影響緩解概率。32例GD青春期前少年和68例GD青春期少年相比，經(jīng)過6年治療后，在青春期前少年中的緩解率是17%和青少年中是30%［19］。另一項研究報道，青春期前及之后隊列比較，兒童緩解率是28%，但在緩解率持續(xù)時間上青春期前少年是青少年的3倍。ATD在青春期前少年中的不良反應(yīng)為71%，要高于青少年（28%）和青春期后少年（25%）［20］。除青春期以外，TSH受體抗體（TSHreceptorantibody,TRAb）水平和甲狀腺大小也影響緩解率。成人GD的緩解率在高TRAbs水平患者中為15%,正常TRAbs水平患者中為50%。大腺體和正常腺體相比，緩解率也低很多?？刂瓢Y狀甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)的GD患者服用ATDs，需要1至2個月他們的甲狀腺激素水平才恢復(fù)正常［6］。與此同時，可使用供受體阻斷劑治療，包括普萘洛爾、阿替洛爾或者美托洛爾，用來控制GD癥狀。當(dāng)患者有哮喘時，美托洛爾優(yōu)于非選擇性供受體阻斷劑［21］。當(dāng)甲狀腺激素水平正常時，應(yīng)當(dāng)停止使用供受體阻斷劑。放射性碘治療甲狀腺細(xì)胞攝取放射性碘131I后，射線造成甲狀腺濾泡細(xì)胞破壞，故可用于甲狀腺功能亢進(jìn)的治療。但因為年齡小，131I治療后可能與甲狀腺癌的發(fā)生有關(guān),故在指南中不作為兒童及青少年甲狀腺功能亢進(jìn)治療的首選,但也有一些臨床研究提示大劑量131I治療的安全性。131I的半衰期為6?8d,并且放射性P粒子和Y射線可造成放射性碘甲狀腺消融，因此，于1940年被麻省總醫(yī)院和麻省技術(shù)中心首次應(yīng)用于臨床［22］。美國原子能委員會允許提供釉裂變產(chǎn)物作為藥物使用，使有8d半衰期的131I治療成為GD治療的有效方法之一。治療方法131I治療GD的目的是為了造成甲狀腺功能減退。放射性碘不應(yīng)當(dāng)以兒童甲狀腺功能正常為治療目的，應(yīng)當(dāng)使用30000至40000cGy（rad）完全消融甲狀腺腺體，然而臨床更常使用10000至20000cGy造成甲狀腺部分或者完全損壞［2］,放射碘治療后剩余甲狀腺組織發(fā)生甲狀腺癌的風(fēng)險增大。一般情況下,甲狀腺攝取劑量為150mCi/g（5.5MBq/g）的放射碘產(chǎn)生輻射吸收劑量，大概有12000cGy達(dá)到甲狀腺。在131I治療后，暴露于胃、骨髓、肝臟及生殖腺的輻射吸收劑量分別是14、6.8、4.8及2.5cGy［23］。就整個身體而言，暴露輻射量接近4.0cGy［23］,因此對甲狀腺外的其他組織損傷很小?？紤]到胎兒風(fēng)險，不建議在孕婦中使用131I。攝碘率和甲狀腺組織大小均有可能影響甲狀腺破壞程度。放射碘劑量是基于碘攝取和腺體大小，可使用Quimby-Marinelli公式計算：劑量（輻射：Gy）=90x口服131I劑量（mCi）x口服24h攝?。ǎィ?甲狀腺重量（g）x100%。如果患者正在服用抗甲狀腺藥物，在放射性碘治療前3?5d應(yīng)當(dāng)停止。在131I治療后，甲狀腺激素從濾泡細(xì)胞中釋放出來，導(dǎo)致循環(huán)甲狀腺激素水平在4?10d內(nèi)可能增加。因此如果抗甲狀腺藥物中斷過快,可能使腺體中甲狀腺激素有過量積累作用，導(dǎo)致治療后甲狀腺危象風(fēng)險增加［24］。131I治療大約6?12周后，患者才達(dá)到甲狀腺功能水平正?；蚣诇p。期間如有甲亢癥狀可使用供受體阻斷劑控制。大約5%接受合適計算劑量的患者，在131I治療后甲亢仍持續(xù)，推薦這些患者初始治療6個月后，進(jìn)行第二次放射碘治療［25］。大劑量131I相比小劑量131I治療，患者治愈率更高，因為使用相對小劑量（50?75mCi/g）,治療1年后仍有30%?50%成人患者存在甲狀腺功能亢進(jìn)［26］。通過比較，在更大劑量(150-250mCi/g)治療后，僅僅5%?10%患者仍是甲亢狀態(tài)［23］。放射性碘治療能否成功，受甲狀腺大小和循環(huán)TRAbs水平影響?；颊呒谞钕佥^大(＞80g)和TRAb水平高對131I治療反應(yīng)性要低于甲狀腺較小的患者［27］。因為大腺體反應(yīng)性較低，對甲狀腺超過80g患者應(yīng)當(dāng)考慮甲狀腺切除術(shù)。但是，如果選擇使用放射碘治療，應(yīng)當(dāng)告知患者額外劑量的風(fēng)險。然而，手術(shù)切除大腺體風(fēng)險也要高于小腺體切除。兒童使用放射性碘治療一些研究報道使用131I治療兒童GD［16］,1歲兒童采用131I治療后效果極佳。但它被用于治療這些年幼兒童不常見，也不被推薦。相關(guān)研究認(rèn)為治療有效性與腺體大小及藥物劑量相關(guān)［28］。當(dāng)予以放射碘劑量為80?120mCi/g甲狀腺組織后，28%兒童是甲亢，28%兒童甲狀腺功能恢復(fù)正常，42%兒童變?yōu)榧诇p；當(dāng)劑量為150?200mCi/g甲狀腺組織后，仍有5%?20%甲亢，60%?90%變?yōu)榧诇p［2,25］；當(dāng)劑量為200?250mCi/g甲狀腺組織，37%兒童是甲亢，62%變?yōu)榧诇p；當(dāng)劑量達(dá)300?400mCi/g甲狀腺組織時，無患者甲亢及正常，93%兒童甲減。經(jīng)過兒科數(shù)據(jù)與成人數(shù)據(jù)相比較［28］,兒童甲狀腺組織似乎對于131I治療更加敏感。一些兒童中心予以固定10或15mCi131I劑量［29］,而不是根據(jù)個人計算執(zhí)行量,也沒有研究對比固定劑量和計算劑量在兒童中使用的結(jié)果。在成人中,2個不同方法導(dǎo)致相似結(jié)果。然而,兒童計算劑量和固定劑量相比較,通過計算劑量可能使用的131I更少。131I治療不良反應(yīng)不常見，一般表現(xiàn)為嘔吐和輻射介導(dǎo)的甲狀腺炎，后者以前方頸部疼痛為特征［30］。有文章顯示兒童和青少年放療后隨訪23年,并未見明顯并發(fā)癥發(fā)生［31］。盡管對于放射性碘治療最主要擔(dān)心的事是潛在惡性腫瘤風(fēng)險,但隨訪兒童或青少年時期行放射性碘治療患者,成人后并沒有明顯腫瘤發(fā)生率。暴露于小劑量輻射后的甲狀腺對惡性腫瘤較敏感。小于20歲患者的甲狀腺接受小劑量輻射后,甲狀腺癌在人群中風(fēng)險增加,越年輕患甲狀腺癌風(fēng)險越大；相反,大于20歲患者,當(dāng)甲狀腺暴露于小劑量輻射后,甲狀腺癌的風(fēng)險沒有明顯增加［32］。有報道稱患有嚴(yán)重甲狀腺功能亢進(jìn)的兒童，在131I治療后發(fā)展為甲狀腺危象［24］?？傊?，當(dāng)131I釋放后，這些兒童甲狀腺功能亢進(jìn)較嚴(yán)重。因此如果T4水平＞200mg/L(200nmol/L)或者FT4水平＞50ng/L(60pmol/L),在繼131I治療后，兒童應(yīng)當(dāng)使用MMI治療直至T4和/或FT4水平正常。131I治療后，應(yīng)當(dāng)每月測量T3/T4和/或FT4水平，因為TSH水平可能在甲亢被糾正后幾個月是被抑制的，因此TSH測定可能在治療后沒有意義。一般情況下，在治療后2至3個月可發(fā)展為甲狀腺功能減退［28］,如果T4水平低于正常時，需要開始使用左旋甲狀腺激素。眼病成人患者在131I治療后常會發(fā)生眼病。然而，與成人不同，兒童很少發(fā)展為嚴(yán)重眼病，眼突出程度一般較輕。87例GD兒童使用131I治療后，90%兒童眼睛突出好轉(zhuǎn)，7.5%沒有改變，3%在治療后眼病加重［33］。在另一中心45例GD兒童中，治療初期有眼病，一年甚至更長時間藥物治療后，73%患者好轉(zhuǎn)，2%加重［34］。對80例GD兒童行甲狀腺次全切除術(shù)后9%眼病加重，而對60例行甲狀腺全切除后75%穩(wěn)定［35］。成人患者中，如有眼病可在131I治療后3個月進(jìn)行強(qiáng)的松治療［36］。然而強(qiáng)的松治療對于大多數(shù)兒童患者并不推薦，首先患兒大多數(shù)沒有明顯眼病，其次延長強(qiáng)的松使用也會導(dǎo)致生長緩慢、體重增加及免疫抑制。但是，強(qiáng)的松可能對于那些有著嚴(yán)重眼病并且用131I治療的兒童來說是有效的。手術(shù)對GD的手術(shù)建議是行甲狀腺全切除和近全切除，甲狀腺次全切除術(shù)有較高的復(fù)發(fā)率。甲狀腺次全切除術(shù)后，10%?15%患者會復(fù)發(fā)甲亢［35］。在甲狀腺全切除的兒童及成人患者中，甲狀腺功能減退普遍存在。術(shù)前準(zhǔn)備小于5歲兒童行手術(shù)治療比較好，對于131I反應(yīng)低下，有著巨大甲狀腺（＞80g）的患者推薦由熟練外科醫(yī)生行手術(shù)治療。手術(shù)準(zhǔn)備前，要求患者甲狀腺功能正常。一般情況下，可通過持續(xù)MMI治療直至T4水平恢復(fù)正常。手術(shù)前1周，開始使用碘劑（5至10滴），抑制甲狀腺激素產(chǎn)生并使得腺體變硬、血流減少利于手術(shù)。更小的兒科患者患暫時性甲狀旁腺功能減退風(fēng)險要高于青少年或者成人患者。為了減輕術(shù)后低鈣血癥，術(shù)前予以口服0.5mg的骨化三醇，每日2次，共3天。術(shù)后，使用骨化三醇15天后終止（0.5mg,每日2次服5d；然后每日1次服5d；最后隔日1次服5d）。使用這種療法僅5%患者需要術(shù)后輸注鈣；如患者沒有術(shù)前服用骨化三醇，術(shù)后需輸注鈣的比例高達(dá)40%［37］術(shù)后并發(fā)癥甲狀腺切除術(shù)后急性并發(fā)癥包括出血、低鈣血癥和周期性喉神經(jīng)麻痹。兒童患者中發(fā)生率從0至6歲是22%、7至12歲是11%、13至17歲是11%。這些發(fā)生率要高于成人患者。并發(fā)癥發(fā)生率也和手術(shù)方法相關(guān)。由兒科醫(yī)生手術(shù)，甲狀腺全切除患者的并發(fā)癥大約是15%。相比之下，由經(jīng)驗豐富的甲狀腺外科醫(yī)生手術(shù)（＞30個甲狀腺切除術(shù)/年），兒童患者的并發(fā)癥發(fā)生率將近4%。考慮到這些數(shù)據(jù)，如果當(dāng)?shù)貎嚎萍谞钕偻饪漆t(yī)生經(jīng)驗不豐富，GD兒童應(yīng)該考慮由一個具有豐富經(jīng)驗的甲狀腺外科中心的兒科專家進(jìn)行手術(shù)?？傊?，對于兒童及青少年GD的治療，應(yīng)當(dāng)根據(jù)患者年齡、甲狀腺組織的大小和自身免疫性疾病的本質(zhì)來選擇合適的治療方法。對于小于5歲兒童，應(yīng)當(dāng)首先考慮使用MMI治療。一般情況下ATD藥物僅能使用MMI。只有在既不宜手術(shù)也不宜131I治療、且患者對MMI有毒性反應(yīng)而仍需要ATD治療時才選用PTU。雖然臨床研究提示合適的放射性碘治療并沒有明顯增加癌癥率，仍建議盡可能在10歲以后再進(jìn)行放射性碘治療。放射碘治

療的目的是消融整個甲狀腺，而不是以甲狀腺功能正常為終點。甲狀腺的手術(shù)治療，應(yīng)選擇甲狀腺全切或近全切，因為甲狀腺次全切的患者仍然有一定的復(fù)發(fā)率。不管選擇何種治療，治療GD的所有患者都必須仔細(xì)隨訪，定期復(fù)查甲狀腺激素水平及可能的不良反應(yīng)。參考文獻(xiàn)ConferenceProceeding：HepaticToxicityFollowingTreatmentforPediatric///outreach/index.cfm.GravesDiseaseMeeting[EB/OL].（GravesDiseaseMeeting[EB/OL].（2008-10-28）http：RivkeesSA，SklarC，F(xiàn)reemarkM.Clinicalreview99：ThemanagementofGraves’diseaseinchildren，withspecialemphasisonradioiodinetreatment[J].JClinEndocrinolMetabol，1998，83（11）：3767-3776.TalbotNB，SobelEH，McArthurJW，etal.FunctionalEndocrinology：fromBirthtoAdolescence[M].Cambridge： HarvardUniversityPress，1952：1-51.RivkeesSA.63yearsand715daystothe“boxedwarning”：unmaskingofthepropylthiouracilproblem[J/OL].IntJPediatrEndocrinol，2010，ArticleID658267.doi：10.1155/2010/658267.RussoMW， GalankoJA， ShresthaR， etal.LivertransplantationforacuteliverfailurefromdruginducedliverinjuryintheUnitedStates[J].LiverTranspl，2004， 10（8）：1018-1023.NakamuraH，NohJY，ItohK，etal.ComparisonofmethimazoleandpropylthiouracilinpatientswithhyperthyroidismcausedbyGraves’disease[J].JClinEndocrinolMetab，2007，92（6）：2157-2162.RivkeesSA，StephensonK，DinauerC.AdverseeventsassociatedwithmethimazoletherapyofGraves’diseaseinchildren[J/OL].IntJPediatrEndocrinol，2010.doi：10.1155/2010/176970.TajiriJ，NoguchiS.Antithyroiddrug-inducedagranulocytosis：howhasgranulocytecolony-stimulatingfactorchangedtherapy？[J].Thyroid， 2005，15（3）：292-297.HarperL，ChinL，DaykinJ，etal.Propylthiouracilandcarbimazoleassociated-antineutrophilcytoplasmicantibodies（ANCA）inpatientswithGraves’disease[J].ClinEndocrinol（Oxf），2004，60（6）：671-675.L6gerJ，GelwaneG，KaguelidouF，etal.Positiveimpactoflong-termantithyroiddrugtreatmentontheoutcomeofchildrenwithGraves’disease：nationallong-termcohortstudy[J].JClinEndocrinolMetab，2012，97（1）：110-119.AllannicH，F(xiàn)auchetR，OrgiazziJ，etal.AntithyroiddrugsandGraves’disease：aprospectiverandomizedevaluationoftheefficacyoftreatmentduration[J].JClinEndocrinolMetab， 1990，70（3）：675-679.Garcia-MayorRV，ParamoC，LunaCanoR，etal.AntithyroiddrugandGraves’hyperthyroidism.SignificanceoftreatmentdurationandTRAbdeterminationonlastingremission[J].JEndocrinolInvest， 1992， 15（11）：815-820.MaugendreD，GatelA，CampionL，etal.AntithyroiddrugsandGraves’disease-prospectiverandomizedassessmentoflong-termtreatment[J].ClinEndocrinol（Oxf），1999，50（1）：127-132.MaC，KuangA，XieJ，etal.RadioiodinetreatmentforpediatricGraves’disease[J/OL].CochraneDatabaseSystRev， 2008（3）： CD006294.doi：10.1002/14651858.CD006294.pub2.LippeBM，LandawEM，KaplanSA.Hyperthyroidisminchildrentreatedwithlongtermmedicaltherapy：twenty-fivepercentremissioneverytwoyears.[J].JClinEndocrinolMetab，1987，64（6）：1241-1245.HamburgerJI.Managementofhyperthyroidisminchildrenandadolescents[J].JClinEndocrinolMetab， 1985，60（5）：1019-1024.GlaserNS，StyneDM.Predictorsofearlyremissionofhyperthyroidisminchildren[J].JClinEndocrinolMetab，1997，82（6）： 1719-1726.Gruneiro-PapendieckL，ChiesaA，F(xiàn)inkielstainG，etal.PediatricGraves’disease：outcomeandtreatment[J].JPediatrEndocrinolMetab，2003，16（9）：1249-1255.ShulmanDI，MuharI，JorgensenEV，etal.Autoimmunehyperthyroidisminprepubertalchildrenandadolescents：comparisonofclinicalandbiochemicalfeaturesatdiagnosisandresponsestomedicaltherapy[J].Thyroid，1997，7（5）：755-760.LazarL，Kalter-LeiboviciO，PertzelanA，etal.Thyrotoxicosisinprepubertalchildrencomparedwithpubertalandpostpubertalpatients[J].JClinEndocrinolMetab，2000，85（10）：3678-3682.SalpeterSR， OrmistonTM， SalpeterEE.Cardioselectivebeta-blockersinpatientswithreactiveairwaydisease：ameta-analysis[J].AnnInternMed，2002，137（9）：715-725.HertzBE，SchullerKE.SaulHertz，Md（1905-1950）：apioneerintheuseofradioactiveiodine[J].EndocrPract，2010， 16（4）：713-715.GrahamGD，BurmanKD.RadioiodinetreatmentofGraves’ disease.Anassessmentofitspotentialrisks[J].AnnInternMed， 1986， 105（6）：900-905.KadmonPM，NotoRB，BoneyCM，etal.Thyroidstorminachildfollowingradioactiveiodine（RAI）therapy：aconsequenceofRAIversuswithdrawalofantithyroidmedication[J].JClinEndocrinolMetab，2001，86（5）：1865-1867.LevyWJ，SchumacherOP，GuptaM.TreatmentofchildhoodGraves’disease.Areviewwithemphasisonradioiodinetreatment[J].ClevelandClinJMed，1988，55（4）：373-382.SridamaV，DeGrootLJ.TreatmentofGraves’diseaseandthecourseofopthalmopathy[J].AmJMed， 1989，87（1）：70-73.AllahabadiaA，DaykinJ，SheppardMC，etal.Radioiodinetreatmentofhyperthyroidism-prognosticfactorsforoutcome[J].JClinEndocrinolMetab，2001，86（8）：3611-3617.RivkeesSA，CorneliusEA.Influenceofiodine-131doseontheoutcomeofhyperthyroidisminchildren[J].Pediatrics，2003，111（4pt1）：745-749.NebesioTD，Siddi