抗精神失常藥和神經(jīng)退行性疾病藥

藥物化學(xué)第五章抗精神失常藥物和神經(jīng)退行性疾病治療藥物antipsychoticdrugsandtreatment

for

neurodegenerative

diseases學(xué)習(xí)目標(biāo)掌握抗精神病藥的主要類型，吩噻嗪類藥物的構(gòu)效關(guān)系；抗精神病藥物氯丙嗪、奮乃靜、氟奮乃靜、三氟拉嗪、氯普塞噸、舒必利、氯氮平、洛沙平、氟哌啶醇、奧氮平的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)、藥理作用；抗抑郁藥的主要類型，丙咪嗪、氟西汀、帕羅西汀的結(jié)構(gòu)及藥理作用。熟悉丁酰苯類藥物和三環(huán)類抗抑郁藥的構(gòu)效關(guān)系；西酞普蘭、舍曲林、帕羅西汀的結(jié)構(gòu)及藥理作用；抗老年癡呆臨床主要使用藥物和作用機制。多奈哌齊的結(jié)構(gòu)性質(zhì)和主要用途?？古两鹕∷幍姆诸?，左旋多巴、羅匹尼羅，芐絲肼，卡別多巴的結(jié)構(gòu)、性質(zhì)和藥理作用。精神失?！瞤sychiatricdisorders〕精神失常由多種原因引起的以精神活動障礙為特征的一類疾病治療這類疾病的藥物統(tǒng)稱為抗精神失常藥。根據(jù)藥物的適應(yīng)證可分為抗精神病藥物〔antipsychoticdrugs〕、抗抑郁藥物〔antidepressantdrugs〕、抗躁狂藥物〔antimanicdrugs〕、抗焦慮藥物〔antianxietydrugs〕。神經(jīng)退行性疾病也是精神失常的一種主要形式，包括阿爾茨海默病〔Alzheimer’sdisease，AD〕和帕金森病〔Parkinson’sdisease，PD〕。第一節(jié)抗精神病藥物抗精神病藥物主要用于治療精神分裂癥〔schizophrenia〕，也稱抗精神分裂癥藥。特點：對精神活動具有較強的選擇性抑制作用，在不影響意識清醒的條件下，能有效地控制精神病人沖動、敵意、好斗、以及改善妄想、夢想、思維或者錯覺錯亂，使患者適應(yīng)社會生活。抗精神病藥物分類一、吩噻嗪類抗精神病藥物吩噻嗪類結(jié)構(gòu)鹽酸氯丙嗪吩噻嗪類——理化性質(zhì)本類藥物母核吩噻嗪環(huán)極易被氧化劑氧化變色，并隨著取代基不同，所顯顏色會有所差異。此性質(zhì)可用于本類藥物的鑒別。局部病人用藥后，在強光照射下發(fā)生嚴(yán)重的光化毒反響，如皮膚產(chǎn)生紅疹。由于吩噻嗪在光照下分解，發(fā)生氧化反響，產(chǎn)生的自由基與體內(nèi)的蛋白質(zhì)結(jié)合引發(fā)過敏反響。因此，服用本類藥物的病人減少戶外活動，防止陽光直接照射。光化毒反響吩噻嗪類——作用機制

口服易吸收，不規(guī)那么，個體差異大，吸收速度受胃內(nèi)食物的影響。肌內(nèi)注射的生物利用度是口服的4～10倍。脂溶性高，易透過血腦屏障，腦內(nèi)濃度為血漿濃度的10倍血漿蛋白結(jié)合率為90%以上，半衰期約為10～20小時。主要代謝在肝臟經(jīng)微粒體代謝酶氧化，代謝過程較為復(fù)雜可檢測到的代謝物至少有幾十種以上，其中某些具有生物活性。原藥及其代謝物主要分布在腦內(nèi)，也可以通過胎盤屏障進入胎血循環(huán)。吩噻嗪類——體內(nèi)吸收和代謝吩噻嗪類——構(gòu)效關(guān)系

鹽酸氯丙嗪〔chlorpromazinehydrochloride〕

鹽酸氯丙嗪——理化性質(zhì)白色或乳白色結(jié)晶性粉末，微臭，味極苦，有引濕性。極易溶于水，易溶于乙醇和氯仿，在乙醚和苯中不溶。游離堿pKa9.3。mp.194～198℃，水溶液遇硝酸溶液被氧化顯紅色，漸變?yōu)榈S色。鹽酸氯丙嗪——理化性質(zhì)作用機制和體內(nèi)代謝過程吩噻嗪類一致作用機制鹽酸氯丙嗪——藥理作用會引起結(jié)節(jié)-漏斗通路和黑質(zhì)-紋狀體通路的阻斷，導(dǎo)致內(nèi)分泌作用血液中的催乳素增高，促皮質(zhì)素減少，垂體生長素減少以及錐體外系綜合癥導(dǎo)致的運動不能、靜坐不能、肌肉張力障礙等問題。同時阻斷α受體和M受體，引起體位性低血壓、體溫下降和口干、便秘、視力模糊等不良反響。本品藥后應(yīng)靜臥1~2小時，血壓過低者可靜脈滴注去甲腎上腺素，禁用腎上腺素。長期大量應(yīng)用本品可出現(xiàn)錐體外系反響和內(nèi)分泌紊亂等。鹽酸氯丙嗪——不良反響二、硫雜蒽類抗精神病藥物氯普噻噸(chlorprothixene)替沃噻噸(thiochizene)

常用的硫雜蒽類抗精神病藥物用于精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥以及更年期抑郁癥?？诜?～3小時達血藥峰值。肌注后作用時間12小時以上。在肝內(nèi)代謝，半衰期約為30小時，大局部經(jīng)腎臟排泄。用于急慢性精神分裂癥的冷淡、孤獨、主動性減退等病癥。也用于焦慮性神經(jīng)官能癥。尚有鎮(zhèn)吐及輕微的降壓和解痙作用。珠氯噻醇(zuclopenthixol)氟哌噻噸(flupenthixol)硫雜蒽類抗精神病藥用于有焦慮和幻覺病癥的精神病、青春期癡呆、躁狂及焦慮周期性精神病?？诜?～6小時達血藥峰值，絕對生物利用度為25％，在肝、肺、腸、腎中濃度高，在大腦濃度低，半衰期為20小時，在肝臟代謝。作用比氯普噻噸強4～8倍，鎮(zhèn)靜作用較弱，具有抗焦慮、抗抑郁作用。適用于急、慢性精神分裂癥、憂郁癥及憂郁性神經(jīng)官能癥。禁用于躁狂癥病人。特點：具有嗎啡樣活性外，還具有氯丙嗪樣的作用。為了消除嗎啡樣活性，同時提高氯丙嗪樣的作用，進行了一系列的結(jié)構(gòu)改造，發(fā)現(xiàn)具有較強抗精神病作用的丁酰苯類。氟哌啶醇〔haloperidol〕是本類最早應(yīng)用于臨床的藥物。

三、丁酰苯類抗精神病藥丁酰苯類——構(gòu)效關(guān)系

化學(xué)名為1-〔4-氟苯基〕-4-[4-〔4-氯苯基〕-4-羥基-1-哌啶基]-1-丁酮〔4-[4-(4-chlorophenyl)-4-hydroxy-1-piperidinyl]-1-(4-fluorophenyl)-1-butanone〕，又名氟哌啶苯，鹵吡醇。本品為白色或類白色結(jié)晶性粉末，無臭，無味。溶于氯仿，略溶于乙醇，微溶于乙醚，幾乎不溶于水。mp.149～153℃，pKa8.3。氟哌啶醇〔haloperidol〕室溫避光條件下穩(wěn)定，受光照射顏色加深。105℃枯燥時，發(fā)生局部降解，可能是脫水產(chǎn)物。氟哌啶醇可與乳糖中的雜質(zhì)5-羥甲基-2-糠醛發(fā)生反響，影響其片劑的穩(wěn)定性。片劑處方中防止使用乳糖。

氟哌啶醇——理化性質(zhì)氟哌啶醇——藥理作用口服吸收快，血漿蛋白結(jié)合率約92%，有首過效應(yīng)，生物利用度為40%~70%，口服2-6小時血藥濃度達峰值，半衰期為21小時。在肝臟內(nèi)廣泛被代謝，僅1%的藥物以原形由尿排出。主要代謝途徑由CYP3A4催化發(fā)生羰基復(fù)原反響、氧化性N-脫烷基反響、脫水反響、羥基與葡萄糖醛酸結(jié)合反響等，活性代謝物為羰基復(fù)原反響所產(chǎn)生的代謝物。氟哌啶醇——吸收與代謝主要用途：用于精神分裂癥、焦慮性神經(jīng)官能癥、嘔吐及頑固性呃逆等。與哌替啶(pethidine)合用可增強其鎮(zhèn)痛作用。不良反響：錐體外系反響較常見，有致畸作用用藥注意：劑量個體化，長期用藥者應(yīng)注意觀察遲發(fā)性運動障礙的早期病癥，禁止突然停藥，以免出現(xiàn)遲發(fā)性運動障礙。本品可致畸，并可從乳汁中分泌，孕婦及哺乳期婦女禁用。氟哌啶醇——主要用途二苯丁基哌啶類

二苯丁基哌啶類抗精神病藥

匹莫齊特

pimozide

氟斯必林

fluspirilene

五氟利多

penfluridol

對急性精神分裂有效?？诜笠话氡晃?，有明顯的首過代謝。.本品用于治療各種精神分裂癥?？诜站徛?，24～72小時達血藥峰值。吸收后貯存于脂肪組織，釋放緩慢，逐漸透入腦組織。本品為微晶懸浮注射劑，注射后可維持一周，1-10mg/周。舒必利

sulpiride

硫必利

tiapride

瑞莫必利

remoxipride

奈莫必利

nemonapride

用于精神分裂癥緊張型和偏執(zhí)型。

用于治療舞蹈病、抽動-穢語綜合癥、老年性精神病、急慢性酒精中毒等。用于急、慢性精神分裂癥和以妄想、幻覺和思維紊亂為主要病癥的其他精神病。能改善幻覺和妄想等病癥，作用與氟哌啶醇相似，比氯丙嗪強。

抗精神病藥物的毒副作用：錐體外系反響和遲發(fā)性運動障礙等。氯氮平〔clozapine〕具有較好的抗精神病作用，且錐體外系反響及遲發(fā)性運動障礙等毒副作用較輕，說明抗精神病作用與錐體外系副作用是可以分開的。氯氮平作用機制與經(jīng)典的抗精神病藥物不同。在氯氮平的啟示下發(fā)現(xiàn)了非典型的二苯并二氮zaozi001類抗精神病藥物。五、二苯并二氮zaozi001類藥物六、其他類藥物利培酮risperidone

阿立哌唑aripiprazole

齊拉西酮ziprasidone代表藥物用于急性和慢性精神分裂癥。代謝物9-羥基-利培酮作用與本品相似。

第三代非典型抗精神病藥物，用于精神分裂癥。

主要臨床特征：情緒異常低落，與正常情緒低落的區(qū)別在于程度和性質(zhì)上超過正常的界限，常有強烈的自殺傾向，也伴隨有自主神經(jīng)和軀體病癥。

第二節(jié)抗抑郁藥物抗抑郁藥分類去甲腎上腺素再攝取抑制劑去甲腎上腺素再攝取抑制劑

第二節(jié)抗抑郁藥物一、去甲腎上腺素再攝取抑制劑

氯米帕明

(clomipramine)曲米帕明(trimipramine)阿米替林(amitriptyline)阿莫沙平(amoxapine)

常用的三環(huán)類抗抑郁藥物三環(huán)類藥物——構(gòu)效關(guān)系鹽酸丙咪嗪〔imipraminehydrochloride〕鹽酸丙咪嗪——代謝及藥理作用易從胃腸道吸收，在肝臟中代謝，經(jīng)去甲基生成主要的活性代謝產(chǎn)物去甲丙咪嗪。丙咪嗪和去甲丙咪嗪可進一步發(fā)生氧化代謝生成2-羥基代謝物而失活，最后與葡萄糖醛酸結(jié)合經(jīng)尿排出體外。治療血藥濃度>95ng/ml，半衰期為6～20小時，70%代謝物由尿排出，22%由糞便排泄。本品用于內(nèi)源性抑郁癥、反響性抑郁癥及更年期抑郁癥，尤以情感性障礙抑郁癥療效顯著。使用本品治療初期可能出現(xiàn)抗膽堿能反響，如多汗、口干、視物模糊、排尿困難和便秘等。常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良反響為嗜睡、震顫、眩暈，可發(fā)生體位性低血壓。鹽酸丙咪嗪——藥理作用知識鏈接——抑郁癥生理病因新機制

公交車司機李某，28

歲，因工作長期精神緊張而患抑郁癥。他常用苯海拉明和地匹福林〔dipivefrine〕滴眼治療青光眼，血壓偏高，但并未用藥治療?，F(xiàn)有4個抗抑郁的藥物：地昔帕明，氟西汀，苯乙肼，阿米替林。請為病人從中推薦一個藥物并說明理由。案例分析第三節(jié)抗阿爾茨海默病藥物又稱為早老性癡呆，是一種神經(jīng)退行性疾病。1907年德國神經(jīng)病理學(xué)家AloisAlzheimer首先對其進行描述。阿爾茨海默病〔Alzheimer’sdisease，AD〕病理特征：在大腦皮層和海馬區(qū)出現(xiàn)β-淀粉樣蛋白(β-amyloidprotein，Aβ)聚集形成的老年斑(SP)，Tau蛋白異常聚集形成的神經(jīng)原纖維纏結(jié)〔NFT〕以及腦皮層和海馬區(qū)神經(jīng)細胞減少。臨床特征：隱襲起病，進行性智能衰退、言語障礙和行為異常，并伴有幻覺及/或妄想、易激惹，多伴有人格改變。AD主要病理特征和臨床特征AD發(fā)病的相關(guān)假說Aβ級聯(lián)假說膽堿能損傷假說膽固醇變化假說自由基損傷假說鈣離子通道受損假說炎癥反響假說線粒體機能障礙假說細胞凋亡假說等。藥物治療AD靶標(biāo)

根據(jù)作用機制分類：乙酰膽堿酯酶抑制劑抑制A

生成的藥物抑制A

聚集的藥物具有神經(jīng)保護和促進大腦功能恢復(fù)的藥物抗AD藥物分類知識鏈接——膽堿能假說膽堿能假說：在大腦基底的膽堿能神經(jīng)元功能退化和大腦皮層及其他區(qū)域相關(guān)膽堿能神經(jīng)傳遞的喪失是造成AD病人的認(rèn)知功能障礙的主要原因。AChEI——基于AD膽堿能缺乏的發(fā)病機制研發(fā)的藥理作用：阻止ACh與AChE的結(jié)合，從而提高腦內(nèi)乙酰膽堿的含量，恢復(fù)膽堿能神經(jīng)傳導(dǎo)，從而提高患者學(xué)習(xí)記憶能力和認(rèn)知水平。他克林(tacrine)是第一個被批準(zhǔn)用于治療AD的AChEI.這些藥物只能延緩疾病進程而不能徹底治愈。一、乙酰膽堿酯酶抑制劑AChEI第一代AChEI

毒扁豆堿physostigmine他克林tacrine阿米利定Amiridine

抑制AChE和BuChE。毒性小，有良好的耐受性，主要治療中度AD。

可阻滯K+和Na+通道，有毒蕈堿樣擬膽堿作用。提高AD患者20%～30%的記憶和認(rèn)知能力延緩病情開展，但有嚴(yán)重的肝中毒。作用與他克林相同，不同的是肝中毒不明顯，可用于長期治療。

第二代AChEI

加蘭他敏Galantamine卡巴拉汀rivastigmine

石杉堿甲huperzineA作用同多奈哌齊。

高效可逆的競爭性AChEI，抑制活性和選擇性比他克林高，毒性低。易通過血腦屏障，有效時間長，平安系數(shù)高，有明顯促進學(xué)習(xí)記憶作用，能改善或保護腦缺氧、抽搐產(chǎn)生的記憶損害。作用同多奈哌齊。AChEI只能延緩疾病進程而不能徹底治愈。AChEI除了傳統(tǒng)的抗膽堿酯酶作用外，它還可以通過增強認(rèn)知功能，補償中樞神經(jīng)系統(tǒng)的膽堿功能減退。這些藥物可以影響AD病人腦中的Aβ過程，并與AChE抑制引起的膽堿能受體的額外激活有關(guān)聯(lián)。AChEI的作用特點鹽酸多奈哌齊〔donepezilhydrochroloride〕2,3-二氫-5,6-二甲氧基-2-[[1-〔苯甲基〕-4-哌啶基]甲基]-1H-茚-1-酮鹽酸鹽白色結(jié)晶性粉末，無臭，溶于水，極易溶于水和乙酸。mp.211～212℃〔分解〕口服吸收好，大約3～4小時后到達最高血漿濃度。血漿濃度和藥時曲線下面積與劑量成正比。消除半衰期約70小時，屢次每日單劑量給藥將緩慢到達穩(wěn)態(tài)。約95%與人血漿蛋白結(jié)合。多奈哌齊——吸收30%以原形由尿排泄，其他由CYP450代謝為多種代謝物：11%的6-O-去甲基多奈哌齊〔唯一的活性代謝產(chǎn)物〕，9%的N-氧化物，7%的5-O-去甲基多奈哌齊和3%的5-O-去甲基葡萄糖醛酸結(jié)合物。多奈哌齊——代謝用于輕度或中度AD的治療，對血管性癡呆也有效，具有改善患者認(rèn)知功能和精神狀態(tài)，延緩病情的開展，保持腦功能等活性的作用。不良反響：主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、腹瀉、頭暈、失眠、肌肉痙攣、疲乏等。多數(shù)不良反響是短暫、輕微和一過性的。多奈哌齊——藥理作用二、抑制A

生成的藥物Aβ是一種小肽，相對分子質(zhì)量約4.2kD，由39～43個氨基酸殘基組成，知識鏈接——Aβ的生成途徑

Aβ由APP經(jīng)分泌酶剪切而成。APP在分泌酶作用下以兩種不同的途徑裂解：在正常情況下，大多數(shù)APP經(jīng)α-分泌酶作用生成一種大的、可溶解APPsα片段。余下的C端片段在γ分泌酶作用下裂解為小的片段；Aβ是由β-分泌酶裂解APP的Aβ區(qū)的N端，然后γ-分泌酶裂解跨膜區(qū)，由此產(chǎn)生Aβ。Aβ自身聚集能力很強，很容易聚集形成可溶性的寡聚體，最后開展成不可溶的纖維樣蛋白，最終導(dǎo)致神經(jīng)元病變，導(dǎo)致AD。知識鏈接——Aβ級聯(lián)假說

α-分泌酶沖動劑、β-分泌酶抑制劑γ-分泌酶抑制劑抑制Aβ的生成的藥物他汀類藥物〔statins〕、雌二醇〔estradiol〕、睪酮〔testosterone〕、胰島素〔insulin〕、鈣調(diào)蛋白〔calmodulin〕等。一、α-分泌酶沖動劑三、抑制A

聚集的藥物

。抑制A

聚集的藥物具有神經(jīng)保護和認(rèn)知刺激活性的藥物，主要是通過對中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)營養(yǎng)的刺激而產(chǎn)生作用.

四、具有神經(jīng)保護和促進大腦功能恢復(fù)的藥物丙戊茶堿Propentofyline胞磷膽堿Citicoline吡拉西坦piracetam奧拉西坦oxiracetam

腦代謝調(diào)節(jié)藥，具有廣譜的神經(jīng)保護和認(rèn)知刺激效應(yīng)。用于與腦血管病、頭部創(chuàng)傷、中風(fēng)等有關(guān)的神經(jīng)變性障礙。通過神經(jīng)營養(yǎng)效應(yīng)改善記憶。直接作用于大腦皮質(zhì)抗腦內(nèi)缺氧，具有激活、保護和修復(fù)神經(jīng)細胞。老年性癡呆，兒童智力低下等。第四節(jié)抗帕金森病藥物抗帕金森病藥分類化學(xué)名為〔-〕-3-〔3,4-二羥基苯基〕-L-丙氨酸〔(-)-3-(3,4-dihydroxyphenyl)-L-alanine〕，又名左旋多巴，L-dopa。為白色粉末或類白色結(jié)晶粉末，無臭無味，在水中微溶，在乙醇、氯仿或乙醚中不溶，在稀酸中微溶。mp.284~286℃。左旋多巴〔levodopa〕左旋多巴——吸收與代謝左旋多巴——藥理作用左旋多巴的前體藥物，在十二指腸內(nèi)可迅速水解為本品，防止本品吸收不穩(wěn)定的缺點，通過減少藥物的劑量，減輕“開-關(guān)〞現(xiàn)象。左旋多巴乙酯〔LDEE〕卡比多巴〔carbidopa〕和芐絲肼〔benserazide〕心寧美(sinemet):卡比多巴與L-dopa的復(fù)方制劑〔1:4或1:10〕美多巴〔m