耐多藥結核病的預防和治療

關于耐多藥結核病的預防和治療結核桿菌是一種頑強的致病菌，危害人類健康已有4000余年的歷史。雖然目前已有BCG、高效的抗結核化學治療（10余種）以及全球結核病防治控制網(wǎng)但結核病仍是威脅人類健康的主要疾病之一耐藥、耐多藥結核病繼續(xù)增加，嚴重威脅全球結核病的控制第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天結核桿菌以富含脂質的細胞壁為其天然屏障結核分枝桿菌

潛伏性（Latency）持留性（Persistence）冬眠性（Dormancy）變異性（Mutation）

WilliamR.Jacob,Jr(USA)結核菌通過逃避抗結核藥物及宿主的免疫效應機制的殺傷作用已進化成為世界上“最成功”的致病原之一第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天結核病化學治療的進展第4頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗結核藥物的發(fā)展：

鏈霉素SM（1944）對氨柳酸PAS（1946）氨硫脲TB1（1946）異煙肼INH（1952）吡嗪酰胺PZA（1952）環(huán)絲氨酸CS（1955）乙（丙）硫異煙胺E(P)TH（1956）卡那霉素KM（1957）卷曲霉素CPM（1960）乙胺丁醇EMB（1961）利福平RFP（1966）阿米卡星AMK（1967）FQs(1980s)第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗結核藥物抑制、殺菌、滅菌的方式阻礙蛋白質合成

SM、KM、AK、CPM、VM阻礙核糖核酸的合成

RFP、EMB破壞菌體內酶活性

INH、PZA、ETH、PTH干擾分枝菌酸的合成

INH、EMB阻礙葉酸合成

PAS第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)結核分枝桿菌不同代謝狀態(tài)將結核菌分為:A,B,C,D菌群A:快速生長群B:在炎性環(huán)境下如巨噬細胞內的酸性環(huán)境下受到生長抑制的菌群C:是一組原因不明的顯示突發(fā)代謝但非生長的菌群D:完全休眠菌群

第7頁,共49頁，2024年2月25日，星期天化學治療的三個階段第一階段：治療1－2周，A菌群↓↓↓（PH7.0供氧良好）傳染性↓↓↓HRS第二階段：治療1－2月，B菌群（巨噬細胞內及炎癥組織）C菌群（致密的低氧的干酪組織）ZR第三階段：治療3－6月或8－9月，殺滅極少數(shù)持續(xù)菌

第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天結核病化學治療早期殺菌活性:

迅速殺傷結核菌、最大限度降低傳染性

INH、RFP、SM、EMB…滅菌活性:

消滅組織內（包括細胞內）的持留菌，最大限度減少復發(fā)RFPPZAINH…3.防止耐藥

INHRFPEMB…

HRZ是抗結核治療的主要藥物第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗結核藥耐藥的產生抗結核藥物耐藥相關基因

INHkatG、inhA、kasA、OxyR-aphC突變

RFPrpoB突變

SMrrs、rpsl突變

EMBembABPASthyA、floPPZApncAFQsgyrABCSddlAETHinhA第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天產生耐藥菌的概率高TB11314THCPMVMCS(10-3)中INHSMEMBKMPAS(10-6)低RFP(10-8)第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天耐藥與病灶內含菌量有關直徑2cm的新空洞平均含菌量約108，而同樣大小的干酪病灶內含菌量約≥105。含菌量較大時必須多藥聯(lián)合用藥三藥聯(lián)合→充分消滅各自的敏感菌外，極大防止耐藥病例的發(fā)生

空洞108－1010

干酪滲出灶105

閉合干酪灶、結節(jié)灶103、102

第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

聯(lián)合用藥與耐藥性的幾率

用藥自

然

變

異

耐藥病例發(fā)生率（%）

病灶內

菌含量

102

104

105

108

1010

1種

10-6

0.011.063.0

100.0

100.0

2種

10-12

0

000.01

1.03種

10-18

00000第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天藥物間的協(xié)同作用：PAS可延緩INH乙酰化從而提高INH濃度安滅菌與乙胺丁醇有協(xié)同作用OFLX與吡嗪酰胺有協(xié)同作用CLA與EMB有協(xié)同作用第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合治療的意義1.殺滅不同代謝的菌群2.根據(jù)不同藥物作用靶位全方位殺滅結核菌3.降低耐藥菌產生的幾率4.發(fā)揮藥物間的協(xié)同作用

不良反應↑第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天結核病化學治療的原則

早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量

HRZ是一線抗結核藥物的核心第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天短程化療方案

核心方案：2HRZ/4HR

改良方案：2HRZ/7HE2HRZE/4HR2S(K/AK)HRZ/4-7HRE第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天抗結核治療療程長的原因病理及細菌學特征：干酪灶、空洞、大量細菌對藥物欠敏感的持留菌的存在宿主的免疫系統(tǒng)不能有效殺滅病灶內的非復制菌群第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天化療管理的進步DOTS(DirectlyObservedTreatmentShortcourse)

直接督導下的短程化療

DOTS策略政府承諾及時發(fā)現(xiàn)涂陽患者短程化療規(guī)律供應抗結核藥物建立登記報告制度第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

短程化療方案的復發(fā)危險因素治療前肺內有空洞性病變，病變廣泛治療前大量排菌強化治療2個月末痰培養(yǎng)仍陽性化療方案中未含PZA或RFP未接受督導治療（DOTs）并發(fā)肺外結核原發(fā)耐藥病例合并糖尿病、HIV/AIDS、矽肺等每周一次間歇治療（BIW、TIW）第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天化療失敗的原因不合理用藥（Patient’snoncompliance）不合理方案（Doctor’snoncompliance）藥物毒副反應原發(fā)耐藥與起始耐藥免疫缺陷藥物吸收差（胃腸功能差）藥物不能充分進入病灶組織第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天結核病化學治療的現(xiàn)狀第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天結核病廣泛流行耐藥、耐多藥結核病增多原發(fā)耐藥、原發(fā)耐多藥結核病、XDR-TB增多結核病成為難治的疾病HIV/TB雙重感染－“雪上加霜”第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

高血壓、糖尿病等疾病的治療不當（包括患者順應性差）導致的是個人的悲劇，而結核病的治療不當（包括不合理化療、患者順應性差等）導致的是社會的悲劇。第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天耐藥性的分類單耐藥（mono-resistance）

DST證明分離菌株對1種一線藥物耐藥多耐藥（poly-resistance）

DST證明分離菌株對多種一線藥物耐藥，不包括同時耐H,R者耐多藥（multi-resistance）

DST證明分離菌株至少耐H,R（MDR-TB

）第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天MDR-TB:

耐多藥結核菌

DST證明分離菌株至少耐HRXDR-TB:廣泛耐多藥結核菌MDR-TB至少同時對一種喹諾酮類及一種新氨基糖甙類藥物耐藥（AK,KM,CPM）第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天耐藥、耐多藥結核病的嚴重性2000年WHO/IUATLD64個國家耐藥監(jiān)測及72個國家預測資料估算

MDR-TB新病例273，000病例2003年我國6個省的耐藥監(jiān)測新發(fā)病例中MDR-TB占2.1-10.4％復治病例中MDR-TB占17.5-36.6％原發(fā)耐藥、耐多藥結核桿菌感染及再感染的問題新的、有效或高效抗結核藥物研制、開發(fā)相對滯后，MDR-TB的控制、治療面臨嚴峻的挑戰(zhàn)第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天近期療效50％-80％病人耐受性差：不良反應發(fā)生率高復發(fā)率高是原發(fā)性耐多藥結核病的傳染源MDR-TB治療第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天CDC&WHO(2006)

調查

17690結核桿菌株（2000-2004）

MDR-TB20%XDR-TB2%XDR/MDR-TB

美國4％

Latvia19％南韓15％

MMWRMorbMortalWklyRep2006；55：301-5第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天XDR-TBMDR-TBP值治療結果病例數(shù)（％）病例數(shù)（％）Latvia

總數(shù)115490治療/完成70(61)339(69)死亡/失敗30(26)83(17)0.02美國總數(shù)641513完成20(31)828(55)死亡21(33)375(25)0.01第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天WHO&美國CDCMDR221例XDR53例（HIV+44例）

52例死亡，平均死亡時間25天第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天歐洲某些地區(qū)（2007）15%的MDR-TB為XDR-TB第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天南非（2006，Lancet）HIV(＋)/XDR-TB爆發(fā)流行死亡率98%

存活期16天

第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天XDR-TB的出現(xiàn)反映了感染控制的失敗XDR-TB的出現(xiàn)敲響了“加強基礎TB和HIV的治療”和“預防、控制、治療MDR－TB”的警鐘第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天耐藥結核菌的產生原因結核菌本身因素：一,結核桿菌的固有耐藥性

牛分枝桿菌耐PZA

非洲結核分枝桿菌耐TB1

結核分枝桿菌復合群對大環(huán)內酯類

β-內酰胺類耐藥

β-內酰胺酶

23SrRNA甲基轉移酶（erm37)第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天二,結核桿菌的自然突變三,獲得性耐藥性由于治療方案不合理，少數(shù)自然耐藥突變株→優(yōu)勢菌群四,持留菌對藥物欠敏感，是復發(fā)的根源；五,結核桿菌的特殊基因型東南亞流行的北京基因型（北京株）

第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天臨床治療處理方面的因素化療原則“早期、聯(lián)合、規(guī)律、全程、適量”一,單藥治療或形式上的聯(lián)合，實質上的單藥治療二,化療方案不合理原發(fā)INH耐藥高頻率地區(qū)空洞性肺結核HRZ方案原發(fā)HR耐藥高頻率區(qū)空洞性肺結核HRZE(S)方案初治方案不含R及/或Z第37頁,共49頁，2024年2月25日，星期天三,用藥劑量不足或不規(guī)則治療血峰值/MIC↓

組織峰值/MIC↓四,療程不足或中斷治療

B菌群、C菌群的存活導致治療失敗或復發(fā)五,選用藥物順序不當

第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天六、服藥方法不當

濃度依賴型：頓服進食影響吸收奶制品影響FQs吸收（Ca）葡萄糖、乳糖INH欠穩(wěn)定進食有利于CLA、PAS吸收制酸藥胃PH↑

影響吸收第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天策略與管理方面的因素DOTS、DOTS-Plus策略貫徹不力培訓不力對患者的解釋、說理不足藥物保管欠妥善藥物質量問題第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天MDR-TB治療模式標準化治療標準化治療后個體化治療經(jīng)驗性治療后個體化治療第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天MDR-TB標準化治療

是指根據(jù)代表性DST資料而制定的方案。便于操作，方案簡單統(tǒng)一，便于培訓，不當治療較少發(fā)生，對高水平實驗室依賴少第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

MDR-TB經(jīng)驗性治療

是根據(jù)既往用藥史及代表性DST資料制定,個人DST結果等待中第43頁,共49頁，2024年2月25日，星期天個體化治療

是根據(jù)既往用藥史及個人DST結果制定

個體化治療需要有高水平、高質量的實驗室進行二線藥物的DST