抗菌治療進展

關于抗菌治療進展2OUTLINEMRSA的臨床重要性MRSA的藥物敏感性及變遷MRSA感染的抗菌治療第2頁,共61頁，2024年2月25日，星期天問題1、MRSA的臨床重要性如何？耐藥革蘭陰性菌給臨床帶來的問題較革蘭陽性菌更大，如鮑曼不動桿菌革蘭陽性菌中，MRSA的臨床重要性最大第3頁,共61頁，2024年2月25日，星期天3.2millionbacterialisolatesfrom300clinicallab1998–2005acrosstheUnitedStatesStyersD,etal.AnnClinMicrobiolAntimicrob2006,5:2.StaphylococcusaureusEscherichiacoliEnterococcusspp.Coagulase-negativestaphylococciPseudomonasaeruginosaKlebsiellapneumoniaeProteusmirabilisEnterobactercloacaeSerratiamarcescensAcinetobacterbaumanniEscherichiacoliStaphylococcusaureusEnterococcusspp.PseudomonasaeruginosaCoagulase-negativestaphylococciKlebsiellapneumoniaeProteusmirabilisEnterobactercloacaeStreptococcuspneumoniaeCitrobacterfreundiiPercentageofallbacterialisolatesencounteredPercentageofallbacterialisolatesencounteredToptenpathogensamonginpatientsToptenpathogensamongoutpatients1.51.62.93.16.110.312.712.717.318.805101520253035401.01.01.54.26.26.36.58.814.938.60510152025303540S.aureusisaleadingcauseofbacterialinfections

inhospitalsandcommunityintheUS第4頁,共61頁，2024年2月25日，星期天中國革蘭陽性菌菌種分布細菌株數(shù)％金葡菌600035.6腸球菌屬459327.2凝固酶陰性葡萄球菌335319.9（血液腦脊液等無菌體液）肺炎鏈球菌11246.7

-溶血性鏈球菌12297.3草綠色鏈球菌（血液及無菌體液）2081.2其他3652.2合計16872100.0CHINET2011金葡菌是臨床最常見的革蘭陽性菌第5頁,共61頁，2024年2月25日，星期天MRSA可引起各類感染

骨髓炎食物中毒皮膚燙傷綜合征T中毒休克綜合征膿皰病癤肺炎眼內(nèi)炎心內(nèi)膜炎蜂窩織炎第6頁,共61頁，2024年2月25日，星期天AnnualDeathRatesintheUnitedStates

SelectedInfectiousDiseasesNo.ofpatientsdiedBoucherHWandCoreyGR.ClinInfectDis2008;46:S344-9.MRSA感染的死亡病例數(shù)高于AIDS的死亡病例數(shù)第7頁,共61頁，2024年2月25日，星期天8S.aureusisthemostcommonpathogenofHAP(n=656)Percentage(%)SaureusMRSAPaeruginosaEcoliKpneumoniaeEnterococcussppE.faecalisCandidasppC.albicansCoNSAcinetobactersppA.baumanniiEnterobactersppE.cloacaeS.marcescensS.maltophiliaC.freundiiOthersKimJM.AmJInfectControl2000;28:454-8.91%ofS.aureuswereMRSA第8頁,共61頁，2024年2月25日，星期天9MRSAisthethirdmostcommonpathogenofHAPinChinaAmulti-centersurveyconductedin12hospitalsinChinafrom2008to2010toknowtheincidenceandcausativepathogensofHAP.LiuYN,unpublisheddatabypersonalcommunicationPercentage(%)A.baumanniiP.aeruginosaS.aureusK.pneumoniaeC.albicansS.maltophiliaE.coliE.cloacaeC.TropicalCoNSTheincidenceofHAPvariesfrom0.9-4.1%indifferenthospitalsinChinaA.fumigatus第9頁,共61頁，2024年2月25日，星期天DoernGVetal:DiagnMicrobiolInfectDis1999;34:65BrookI:IntJSurg2008;6:328ChiraS,MillerLG:EpidemiolInfect2010;138:313Gram-positiveorganismspredominate(60-70%)S.aureus-48%inonestudyGroupA

-hemolyticstreptococci-26%Gram-negativeorganismsinvolvedin25-35%ofinfectionsAnaerobicandfungalorganismsareuncommonPolymicrobialinfectionsareencountered:EspeciallywithdeepersofttissueinfectionsMicrobiologyinSkin/SoftTissueInfections金葡菌是皮膚軟組織感染的最常見病原菌第10頁,共61頁，2024年2月25日，星期天11OUTLINEMRSA的臨床重要性MRSA的藥物敏感性及變遷MRSA感染的抗菌治療第11頁,共61頁，2024年2月25日，星期天PrevalenceofMRSAandMRCNS

inShanghairegionsince1999第12頁,共61頁，2024年2月25日，星期天問題2、MRSA對萬古霉素的耐藥性如何？是否存在MIC漂移（MICcreep）？第13頁,共61頁，2024年2月25日，星期天MSSA(2954株)與MRSA(3033株)的耐藥率（%）CHINET2011耐藥監(jiān)測數(shù)據(jù)顯示，MRSA對萬古霉素、利奈唑胺100％敏感第14頁,共61頁，2024年2月25日，星期天15TwelveVRSA(VancomycinresistantS.aureus)reportedintheUSTwelvecasesfromUSAPositiveforthevanAgeneMedianvancomycinMIC:512mg/LAllpatientshadpriorMRSAcolonizationorinfectionsAllhadsevereunderlyingfactorsAAC2009;53:4580-7第15頁,共61頁，2024年2月25日，星期天16FiveVRSAreportedinAsiaIndia:3strains2strains:vancomyicnMIC32or64mg/L,vanAnegativeinaddition,found6VISAstrains(TiwariHK,BMCInfectDis2006;6:156)OneVRSAvancomycinMIC≥64mg/L,vanApositive(SahaB,etal.JMedMicrobiol2008;57,72–79)Iran:2strainsOneisolatehadavancomycinMICof64mg/LOtheronehadavancomycinMICof512mg/LandvanApositive(AligholiM,etal.MedPrincPract2008;17(5):432)第16頁,共61頁，2024年2月25日，星期天17異質性萬古霉素中介金葡菌（hVISA）

在中國的發(fā)生情況1012株MRSA于2002-7年（主要為05-07）分離自14個城市檢測方法：含藥平皿及MET初篩，菌群分析策略-曲線下面積方法確認nhVISA％血培養(yǎng)20013.1％(26/199)VISA1(萬古MIC4mg/L)非血培養(yǎng)81215.7％（128/812）2007年分離自14個城市315株MRSA，hVISA9.5％(30/315)(陳宏斌，中華檢驗醫(yī)學雜志2009;32(11):1223-7)SunW,AAC2009;53(9):3642-9第17頁,共61頁，2024年2月25日，星期天HowtodetectVISAandhVISA?第18頁,共61頁，2024年2月25日，星期天19ClinicalInfectiousDiseases2007;44:1536–42VISAwasidentifiedas"S“bydiscdiffusion17mmzone“S”MIC–8ug/ml“I”Discdiffusion

andE-TestE-Test:MIC

2,butdiscdiffusion:for“S”E-Test:MIC=2,butdiscdiffusion:for“S”E-Test:MIC>2,butdiscdiffusion:for“S”MIC–8ug/ml“I”17mmzone“S”MIC–8ug/ml“I”17mmzone“S”MIC–8ug/ml“I”17mmzone“S”MIC–8ug/ml“I”17mmzone“S”MIC–8ug/ml“I”VISAstrains(vancoMIC4-8)hVISA(vancoMIC1-2)CANNOTbedetectedbydiskdiffusionmethod第19頁,共61頁，2024年2月25日，星期天20MICtestingisrecommendedbyCLSItodeterminevancomycinsusceptibility

forMRSAsince2009*BHI+6μg/mlvancomycin**sendtoreferencelab第20頁,共61頁，2024年2月25日，星期天21ComparisonoflaboratorydetectionmethodsofhVISAMethodSensitivitySpecificityVancomycinbrothMIC11%100%BHIA+BHIA6V48h,4.5–12%48h,68–100%MHA

+MHA5T48h,65–79%48h,35–95%MHA

+MHA5T48h,98%48h,53%BHIA+Vancomycin5μg/ml，10μl

ofa0.5McFarlandstandardsuspension48h,1–20%48h,59–99%SimplifiedPAP*48h,71%48h,88%MacromethodEtest(MET)48h,69–98.5%48h,89–94%EtestGRD24h,70–77%48h,93–94%24h,98–100%48h,82–95%BenjaminP.CLINICALMICROBIOLOGYREVIEWS.2010;23:99-139.hVISAcannotbedetectedbyroutinemethodsPopulationanalysisprofile(PAP)is“goldstandard”,butitislabor-intensiveandimpracticalforclinicallab.TestingforhVISAisnotroutinelyrecommended

第21頁,共61頁，2024年2月25日，星期天VancomycinMICcreep：地區(qū)差異22JournalofAntimicrobialChemotherapy(2007)60,788–794第22頁,共61頁，2024年2月25日，星期天23全球九國10年（2001-2010）分離MRSA

萬古霉素MIC幾何均數(shù)在1mg/L左右(0.66~1.13)ReynoldsR,ECCMID2012,P1215第23頁,共61頁，2024年2月25日，星期天VancomycinSusceptibilityinMRSAOver10Years:MICDecreaseAfteraTransientCreepVancomycinMICmg/L:n(%)Year(n)0.5-0.751.001.502.003.0-4.0Means±SDVanco.useforMRSA02-03(186)06(3.2)86(46.2)85(45.7)9(4.8)1.78±0.3995.0%05-06(184)1(0.5)2(1.1)95(51.6)70(38.0)16(8.7)1.82±0.4791.0%08-09(172)00110(64.0)61(35.5)1(0.6)1.69±0.2693.2%10-12(135)2(1.5)15(10.9)97(70.8)20(14.6)1(0.78)1.52±0.3093.5%ICAAC2012.C2-1391R.Khatib,GrossePointeWoods,MI

677isolatestested.VanMICwasstablebetween2002-3and2005-6,increasedin2008-9anddecreasedin2010-2Thereasonforthisdecreaseisuncertain.ItmaybeduetoreduceduseofVorhigherdrugconcentrations.ThetargetedVtroughlevelswereincreasedinearly2010to15-20μg/L第24頁,共61頁，2024年2月25日，星期天25OUTLINEMRSA引起的常見感染MRSA的藥物敏感性及變遷MRSA感染的抗菌治療第25頁,共61頁，2024年2月25日，星期天問題3、目前臨床應用的治療MRSA感染的抗菌藥主要有哪些？各有什么優(yōu)缺點？第26頁,共61頁，2024年2月25日，星期天抗MRSA的最主要抗菌藥物27萬古霉素Vancomycin利奈唑胺Linezolid達托霉素Daptomycin類型糖肽類噁唑烷酮類

環(huán)脂肽類抗菌類型殺菌劑（葡萄球菌）抑菌劑（腸球菌/葡萄球菌）快速殺菌劑（革蘭陽性菌）抗菌譜G(+)G(+)G(+)作用部位細胞壁核糖體RNA亞基細胞膜第27頁,共61頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素的優(yōu)點與缺點優(yōu)點臨床使用近50年，革蘭陽性菌對其仍高度敏感治療革蘭陽性菌感染最為經(jīng)典的藥物臨床適應證最廣缺點MRSA敏感性下降問題組織濃度不良反應第28頁,共61頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素利奈唑胺達托霉素復雜性皮膚軟組織感染√√√血流感染與自身瓣膜心內(nèi)膜炎√×√人工瓣膜心內(nèi)膜炎√(聯(lián)合慶大、利福平)××肺炎√√×骨髓炎√√(超適應證）√(超適應證）植入物相關骨髓炎、關節(jié)炎√√(超適應證）√(超適應證）腦膜炎，腦膿腫等CNS感染√√(超適應證）×不同MRSA感染的抗菌藥物選擇LiuC,ClinInfectDis2011;52(3):2852011IDSAMRSA指南萬古霉素的臨床適應證最廣第29頁,共61頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素治療藥物監(jiān)測（TDM）相關問題監(jiān)測血清谷濃度監(jiān)測給藥劑量最準確、實用；應在達到穩(wěn)態(tài)后采集標本（第4-5次給藥前）；并非所有患者需要血藥濃度監(jiān)測；監(jiān)測谷濃度對象：腎功能損害；肥胖；表觀分布容積波動；第30頁,共61頁，2024年2月25日，星期天31Troughserumvancomycinconcentrationsalwaysbemaintainedat>10mg/Ltoavoidthedevelopmentofresistance(BIII)Toimproveclinicaloutcomesofhospital-acquiredpneumoniacausedbyS.aureus,troughserumvancomycinconcentrationsof15–20mg/Larerecommended(Note:muchhigherthanformerconcentrationof5-10mg/L)(BIII)Toachieverapidattainmentofthistargetconcentrationforseriouslyillpatients,aloadingdoseof25–30mg/kg)(1.5-1.8g)(basedonactualbodyweight)canbeconsidered.(BIIITroughserumvancomycinconcentrationsinthatrangeshouldachieveanAUC/MICof>400formostpatientsiftheMICis<1mg/L.RybakMJ.ClinInfectDis2009;49:325-7Therapeuticvancomycindoseadjustmentanddrugmonitoring第31頁,共61頁，2024年2月25日，星期天AUC24/MIC即給藥劑量：決定去甲萬古霉素治療革蘭陽性菌感染療效的主要指標ZhangJ,EurJClinMicrobialInfectDis2008;27:275StaphylococcalinfectionEnterococcalInfectionCured(n=25)Uncured(n=11)PCure(n=17)Uncured(n=4)PAUC24(mg.h.L-1)294±129167±590.003391±200213±510.009AUC24/MIC567±299227±800.000785±478180±500.004葡萄球菌感染AUC24/MIC>580,腸球菌感染>638，預測95％患者可達臨床有效第32頁,共61頁，2024年2月25日，星期天糖肽類的耳腎毒性問題在上市之初，因純度的問題，毒性較明顯純度提高后，耳腎毒性發(fā)生率低長療程用藥需注意藥物熱的出現(xiàn)可能第33頁,共61頁，2024年2月25日，星期天利奈唑胺的優(yōu)點與缺點優(yōu)點新類別抗菌藥對VRE、VISA、hVISA等具抗菌活性臨床適應證較廣同時有靜脈及口服制劑缺點抑菌劑靜脈導管相關血流感染療效問題耐藥性出現(xiàn)較快骨髓抑制第34頁,共61頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素利奈唑胺達托霉素復雜性皮膚軟組織感染√√√血流感染與自身瓣膜心內(nèi)膜炎√×√人工瓣膜心內(nèi)膜炎√(聯(lián)合慶大、利福平)××肺炎√√×骨髓炎√√(超適應證）√(超適應證）植入物相關骨髓炎、關節(jié)炎√√(超適應證）√(超適應證）腦膜炎，腦膿腫等CNS感染√√(超適應證）×不同MRSA感染的抗菌藥物選擇LiuC,ClinInfectDis2011;52(3):2852011IDSAMRSA指南利奈唑胺的臨床適應證較廣第35頁,共61頁，2024年2月25日，星期天新類別抗菌藥研發(fā)困難近年開發(fā)新類別抗菌藥少利奈唑胺(linezolid)：惡唑烷酮類(oxazolidinones)達托霉素(daptomycin):脂肽類現(xiàn)有類別藥物的改進替利霉素(telithromycin)：酮內(nèi)酯類ketolides,為大環(huán)內(nèi)酯類紅霉素A的衍生物替加環(huán)素(tigecycline)：甘氨酰環(huán)素類glycylcyclines為四環(huán)素類米諾環(huán)素的衍生物特拉萬星(telavancin)：脂糖肽類lipoglycopeptides，為萬古霉素的衍生物第36頁,共61頁，2024年2月25日，星期天利奈唑胺對革蘭陽性菌具良好抗菌作用致病菌菌株數(shù)MIC90(μg/ml)MIC范圍(μg/ml)敏感率(%)金黃色葡萄球菌324020.5-4100MRSA109220.5-4100MSSA214820.5-4100凝固酶陰性葡萄球菌74820.5-499.6腸球菌86420.25->899.3VRE8620.5->897.7肺炎鏈球菌6551≤0.12-2100草綠色鏈球菌2161≤0.06-2100β-溶血性鏈球菌39810.25-2100JonesRNetal.DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease.2009;65:404–413.2008年對24個國家64個醫(yī)學中心收集的6121株G+球菌進行的耐藥監(jiān)測結果第37頁,共61頁，2024年2月25日，星期天利奈唑胺不推薦用于導管相關血流感染2007年FDA向醫(yī)生發(fā)出警告治療導管相關感染的研究表明2利奈唑胺治療首次用藥后84天內(nèi)的死亡率21.5%(78/363)，而對照組為16.6%(58/363)1,WilcoxMH,TackKJ,BouzaE,etal.Complicatedskinandskin–structureinfectionsandCatheter–RelatedBloodstreamInfectionsNoninferiorityofLinezolidinPhase3Sutdy.ClinicalInfectiousDisease2009,48:203-212.2,FDAAlert[3/18/2007].第38頁,共61頁，2024年2月25日，星期天[美國Leaderprogram2004-2010]

耐利奈唑胺的金葡菌發(fā)生率DiagnosticMicrobiologyandInfectiousDisease74(2012)54–61耐藥率(%)N=21642全球監(jiān)測顯示，MRSA對利奈唑胺的耐藥率低第39頁,共61頁，2024年2月25日，星期天Clinicaloutbreakoflinezolid-resistantStaphylococcusaureusinanintensivecareunitinSpain(HospitalClinicoSanCarlos)SánchezGarcíaM,JAMA.2010;303(22):2260-4第40頁,共61頁，2024年2月25日，星期天MechanismoflinezolidresistanceMutationsindomainVof23SrRNAMutationsinrplC(ribosomalproteinL3)andrplD(L4)MediatedbyCfrmethyltransferaseUnknownmechanism第41頁,共61頁，2024年2月25日，星期天問題4、治療MRSA肺炎，利奈唑胺是否優(yōu)于萬古霉素？第42頁,共61頁，2024年2月25日，星期天57.654.883.380.146.644.969.967.8020406080100PPatEOSMITTatEOSPPatEOTMITTatEOTProportionofpatientswithsuccessfulresponse(%)LinezolidVancomycin

P=0.04295%CI0.5-21.6P=

0.04995%CI0.1-19.8P=

0.002

P=

0.004n=165*n=7n=180*n=3n=186*n=2n=186

*n=38n=201*n=23n=214*n=10n=205*n=19n=174*n=2PrimaryendpointSecondaryendpoint*NumberofexcludedpatientsZephyrstudy:linezolidissuperiorthanvancomycin

inthetreatmentofMRSApneumoniaWunderinkRG,CID2012;54:621-9第43頁,共61頁，2024年2月25日，星期天60DaysKaplan-MeierSurvivalratesweresimilarbetweentwogroupsformITTPopulationSurvivalDistributionFunction0.20.40.60.8010204060Time(Days)LinezolidLinezolidCensorVancomycinVancomycinCensor***●●●10305094subjectdeaths(15.7%)inlinezolidarm100subjectdeaths(17.0%)invancomycinarmControversy:islinezolidreallybetterthanvancomycin?第44頁,共61頁，2024年2月25日，星期天57.654.883.380.146.644.969.967.8020406080100PPatEOSMITTatEOSPPatEOTMITTatEOTProportionofpatientswithsuccessfulresponse(%)LinezolidVancomycin

P=0.04295%CI0.5-21.6P=

0.04995%CI0.1-19.8P=

0.002

P=

0.004n=165*n=7n=180*n=3n=186*n=2n=186

*n=38n=201*n=23n=214*n=10n=205*n=19n=174*n=2PrimaryendpointSecondaryendpoint*UnknownexcludedptsfromanalysisAlargenumberofmITTpatientsexcludedfromthestatisticpopulationControversy

:islinezolidreallybetterthanvancomycin?第45頁,共61頁，2024年2月25日，星期天HigherproportionofcaseswithMRSAbacteremiaandmechanicalventilationinthevancomycinarmCharacteristicBaselineClinicalCharacteristicsVancomycinarmNo.(%)LinezolidarmNo.(%)Mechanicalventilation130(73.9)115(66.9)Bacteremia20(10.8)9(5.2)ThebaselineclinicalcharacteristicsofvancomycinarmareseemstobemorecomplicatedandsevereControversy:islinezolidreallybetterthanvancomycin?第46頁,共61頁，2024年2月25日，星期天47針對MRSA醫(yī)院肺炎的薈萃分析提示

萬古霉素的臨床療效與利奈唑胺相仿WalkeyAJ,CHEST2010;DOL1378/1556.RR(95%CI)1.09(0.82-1.44)1.23(0.72-2.07)0.97(0.78-1.19)1.02(0.89-1.16)0.93(0.63-1.36)0.93(0.39-2.24)1.17(0.73-1.87)1.41(0.64-3.08)1.02(0.93-1.12)臨床成功例數(shù)/總數(shù)322/84171/20320/50114/32151/5723/4711/5119/3813/74利奈唑胺糖肽類62/19326/49111/30252/5930/576/2618/429/72304/800研究/亞組研究Rubenstein2001Stevens2002Wunderink2003Wilcox2004Cepeda2004Kohno2007Lin2007Wunderink2008異質性X2=2.20，p=0.95，I2=0%總體療效，p=0.6350.20.512利于糖肽類利于利奈唑胺薈萃分析第47頁,共61頁，2024年2月25日，星期天達托霉素的優(yōu)點與缺點優(yōu)點新類別抗菌藥快速殺菌作用對VRE、VISA、hVISA等具抗菌活性缺點無肺炎適應證價格較高CPK升高在中國的問題：血培養(yǎng)陽性率低第48頁,共61頁，2024年2月25日，星期天BacterialGrowthPhases:

達托霉素對靜止期細菌也具殺菌作用Stationary-phasebacteria:arenon-dividingandmetabolicallyarrested.Associatedwithpersistentinfections(endocarditisandosteomyelitis)Associatedwithbiofilm-relatedinfections(catheters,grafts,andforeignbodies)Themechanismofactionofmanybactericidalantibioticsrequiresongoingcelldivision(logphase)Normallybactericidalantibiotics(e.g.,beta-lactams)maydisplaylimitedactivityagainststationaryphasecellsMascioetal.,AAC2007p.4255–4260Vol.51,No.12.第49頁,共61頁，2024年2月25日，星期天TissueVancomycinLinezolidDaptomycinBone7%-13%60%117%CSF0%-18%70%5-6%Lungalveolar11%-17%100%-450%10%Blisterfluid20%-30%104%70%Muscle~30%94%Peritonealfluid~20%61%40%Bloodclottissue70%DrugPenetration:%Tissue/Serum達托霉素在多數(shù)組織的濃度較高第50頁,共61頁，2024年2月25日，星期天萬古霉素利奈唑胺達托霉素復雜性皮膚軟組織感染√√√血流感染與自身瓣膜心內(nèi)膜炎√×√人工瓣膜心內(nèi)膜炎√(聯(lián)合慶大、利福平)××肺炎√√×骨髓炎√√(超適應證）√(超適應證）植入物相關骨髓炎、關節(jié)炎√√(超適應證）√(超適應證）腦膜炎，腦膿腫等CNS感染√√(超適應證）×不同MRSA感染的抗菌藥物選擇LiuC,ClinInfectDis2011;52(3):2852011IDSAMRSA指南第51頁,共61頁，2024年2月25日，星期天DaptomycinOutcomesinPatientswithSevereSepsisduetoStaphylococcalBacteremiawithVancomycinMICsof≥2mg/L

SuccessbySubgroup(%)Success(%)Failure(%)Overall(n=100)8614MRSA(n=73)8812MSSA(n=8)8812CoNS(n=19)7921DAPmonotherapy(n=52)8812Priorvancomycinfailure(n=27)7822Septicshock(n=15)6733100ptswereincludedintheefficacypopulation(15ofwhichhadsepticshock)72ptsreceivedvancomycinpriortoDAP,andofthose,27(38%)failedtherapy.ICAAC2012.K-1635K.Holloway,MA第52頁,共61頁，2024年2月25日，星期天克林霉素（Clindamycin)FDA批準治療葡萄球菌感染；皮膚軟組織、骨骼等組織濃度高（不包括CSF）；成功治療兒童侵襲性CA-MRSA感染（骨髓炎、關節(jié)炎、肺炎等）；妊娠用藥分類B；抑菌劑，不用于