肝癌靶向治療新進(jìn)展

關(guān)于肝癌靶向治療新進(jìn)展肝癌:全球第六位最常見惡性腫瘤肝癌是第三位最常見腫瘤相關(guān)性死亡原因1HCC是成年人最常見的肝臟原發(fā)性惡性腫瘤21.ParkinDM,etal.CACancerJClin2005;55:74–108

2.Pons-RenedoF,LlovetJM.MedGenMed2003;5:11最常見惡性腫瘤1第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天中國為HCC高發(fā)地區(qū)GlobalCancerStatistics,2002.CACancerJClin2005;55;74-1082002年全球新發(fā)病例626,162中國病例占55％，約344,000男性高發(fā)于女性(2.67:1)第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天HCC的危險因素:地域差異20%

50-70%70%70%10-20%10-20%10-20%≤10%丙肝亞洲/非洲**日本除外

LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17酒精其他乙肝日本歐洲/北美所有地區(qū)第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天肝癌全部局限性肝癌局部轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移5年生存率（％）6.916.36.01.9起病隱襲、進(jìn)展迅速、高發(fā)年齡40－50歲。早期診斷率低，確診時多數(shù)已達(dá)到中晚期。

5年生存率低：2％－16％,1992-199941.SongTJetal.Gastroenterology.2004;127:S248-260.2.

AnzolaM.JViralHepat.2004;11:383-393.3.FongYetal.In:Cancer:Principles&PracticeofOncology.6thed.LippincottWilliams&Wilkins;2001:1162-1203.4.CancerFacts&Figures2004.AmericanCancerSociety.Availableat:.AccessedApril6,2005.HCC患者的發(fā)病特征第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天HCC的治療現(xiàn)狀治愈性治療方案為早期HCC患者的治療首選手術(shù)切除、肝移植、局部消融覆蓋約30－40％的HCC早期患者中晚期HCC患者：～70%無法接受治愈性治療肝動脈化療栓塞（TACE）僅對部分患者有益放化療均不敏感LlovetJM,etal.Lancet2003;362:1907–17第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天肝細(xì)胞癌的靶向治療：分子基礎(chǔ)HCC的分子發(fā)病機制極其復(fù)雜慢性HBV/HCV感染或環(huán)境毒素引發(fā)肝硬化并誘導(dǎo)肝細(xì)胞基因水平的病變。信號傳導(dǎo)途徑異常導(dǎo)致細(xì)胞異常增生及存活：生長因子異常激活(TGF-β,EGFR)細(xì)胞分裂信號途徑持續(xù)活化(Raf/MEK/ERK,PI3K/AKT,Wnt)抗細(xì)胞凋亡信號途徑失調(diào)(p53,PTEN)新生血管異常增生（如VEGF途徑）促進(jìn)腫瘤生長及進(jìn)展。上述信號途徑的異常為HCC的分子靶向治療提供了潛在的分子靶點。第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天靶點及靶向藥物EGFR:

TKI:

Erlotinib,

Lapatinib

Gefitinib

Ab:

CetuximabVEGF通路

TKI:Sorafenib

Ab:BevacizumabRAF

TKI:SorafenibmTOR

Rapamycin，CCI-779蛋白酶體抑制劑

Bortezomib肝細(xì)胞癌的靶向治療：生長因子受體信號通路BevacizumabErlotinib第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天HCC治療中的分子靶向藥物:概述資料來源:TrialTrove,ClinicalT(NCI),EvaluatePharma,IMSKnowledgeLink,Espicom,IDdB3,BioPharmInsight,MedTrack

抗血管源性靶點抗增殖靶點藥物名稱VEGFVEGFRPDGFREGFRRafmTOR貝伐單抗BMS-582664西地尼布埃羅替尼吉非替尼拉帕替尼RAD001索拉非尼舒尼替尼沙立度胺TSU-68第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天HCC靶向治療的類型抗表皮生長因子吉非替尼埃羅替尼抗血管生成藥物沙利度胺（反應(yīng)停）貝伐單抗多靶點抑制劑索拉非尼（抗腫瘤增殖及血管生成）第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天HuetherJHepatol2005.H?pfnerJHepatol2004酪氨酸激酶抑制劑對肝細(xì)胞癌的影響：體外結(jié)果抗表皮生長因子受體的分子靶向治療吉非替尼埃羅替尼10075502501007550250增生(對照的%)增生

(對照的%)

0 2 4孵育天數(shù)

0 2 4孵育天數(shù)100806040200增生

(對照的%)增生

(對照的%)孵育天數(shù)(天)

0 1 2 3 4孵育天數(shù)(天)100806040200

0 1 2 3 41μM10μM15μM20μM25μM1μM5μM10μM25μM50μMHepG2Huh-7HepG2Huh-7第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天研究方案患者

例數(shù)RR

（%）中位PFS/TTP

（月）6月時的PFS

（%）中位生存時間

（月）Philip2005埃羅替尼3893.23213Thomas2007埃羅替尼4003.1286.3O’Dwyer2006吉非替尼3132.8NR6.5Ramanathan2006雷帕替尼3052.3NR6.2Zhu2007西妥昔單抗3001.3639.6Gruenwald2007西妥昔單抗3201.87NRNRLouafi2007西妥昔單抗-GEMOX43234.5NR9.2RR：有效率；PFS：無進(jìn)展生存時間；TTP：至腫瘤進(jìn)展時間；NR，未報告；GEMOX，吉西他濱和奧利沙鉑。表皮生長因子抑制劑治療肝細(xì)胞癌Ⅱ期臨床試驗總結(jié)ZhuAX.Cancer.2008Jan15;112(2):250-9第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天埃羅替尼:治療肝細(xì)胞癌的II期研究抗表皮生長因子受體的分子靶向治療PhilipPA,MahoneyMR,AllmerC,etal.JClinOncol.2005;23:6657–6663埃羅替尼(n=38)患者特征:

Child-Pugh

A/B:27/11 PST0/1-2:10/28 EGFR-1+in88%治療:150mg/d結(jié)果:

反應(yīng)率:

8%

PR,50%SD(3.8mo)

中位TTP:3.2mo

中位生存期:13mo

3-4級毒性

:8pts（21％）.100806040200Probability(%)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30隨訪(月)總體生存無進(jìn)展生存第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天VEGF是血管生成的主要介導(dǎo)物質(zhì)VEGF合成的上游激活劑下游信號傳導(dǎo)途徑

血管新生釋放VEGF

VEGF受體結(jié)合及激活增殖內(nèi)皮細(xì)胞抗血管生成的分子靶向治療第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天PoonR,BrJSurg.2004;91(10):1354-60高血清VEGF水平與肝癌切除術(shù)后的不良預(yù)后相關(guān)第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天研究給藥方案患者

例數(shù)RR

（%）中位PFS/TTP

（月）6月時的PFS

（%）中位生存時間

（月）Schwartz2006貝伐單抗2586.5NRNRMalka2007貝伐單抗2412.5NRNRNRZhu2006GEMOX-B33205.3489.6Sun2007GAPEOX-B30105.440NRHsu2007卡培他濱-貝伐單抗25164.13410.7Thomas2007貝伐單抗-埃羅替尼3421975（4月時）19RR：有效率；PFS：無進(jìn)展生存時間；TTP：至腫瘤進(jìn)展時間；NR，未報告；GEMOX-B，吉西他濱、奧利沙鉑、貝伐單抗；CAPEOX-B，卡培他濱、奧利沙鉑、貝伐單抗貝伐單抗治療肝細(xì)胞癌的相關(guān)Ⅰ期/Ⅱ期臨床試驗總結(jié)ZhuAX.Cancer.2008Jan15;112(2):250-9第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天貝伐單抗(Avastin):抗-VEGF單克隆抗體單藥治療晚期HCC的II期臨床1療效(n=24)PR:12.5%SD:54%(29%>16weeks)安全性(n=30)：導(dǎo)致治療中斷的治療相關(guān)毒性靜脈曲張出血(n=3)3級短暫心肌缺血(n=1)3級血性腹水(n=1)3級蛋白尿(n=1)1.MalkaD,DromainC,FaraceF,etal.ProcAmSocClinOncol.2007;Abstr.4594.貝伐單抗治療肝細(xì)胞癌第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天多激酶抑制劑：絲氨酸/蘇氨酸：C-Raf(Raf-1)和B-Raf1

酪氨酸激酶受體：VEGFR-2、VEGFR-3、PDGFR-b、FLT-3和c-KIT

WilhelmSetal.ClinCancerRes.2004;64:7099-7109.索拉非尼：抗腫瘤血管生成及腫瘤細(xì)胞增殖內(nèi)皮細(xì)胞或周細(xì)胞腫瘤細(xì)胞第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天索拉非尼治療HCC的理論基礎(chǔ)及I期研究索拉非尼在HCC臨床前研究中顯示1抗腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡、抗血管生成抑制小鼠異體移植模型中HCC腫瘤的生長

索拉非尼I期臨床研究證實2：不同種族間無顯著藥代動力學(xué)差異Child?PughA級和B級間無顯著藥代動力學(xué)差異耐受良好，明確臨床獲益1.LiuL,etal.CancerRes.2006;66:11851-118582.Furuseetal.CancerSci.2007:1-7

第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

索拉非尼治療晚期HCCII

期試驗設(shè)計索拉非尼

400mgb.i.d.納入標(biāo)準(zhǔn)不能手術(shù)HCCChild–PughA/B無既往系統(tǒng)治療史主要觀察終點指標(biāo)腫瘤應(yīng)答安全性137名晚期HCC患者在為期4周的治療周期中持續(xù)接受索拉非尼

400mgb.i.d.治療Abou-AlfaGK,etal.JClinOncol2006;24:4293–300每2個周期按照修訂的WHO標(biāo)準(zhǔn)對腫瘤應(yīng)答進(jìn)行評價安全性評價(NCI-CTCv2.0)NCICTCv2.0=國際癌癥協(xié)會常見毒性評價標(biāo)準(zhǔn)2.0第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天在晚期肝癌患者中，索拉非尼耐受良好并顯示抗腫瘤活性

8%的患者達(dá)到PR或MR,34%的患者保持SD16

周獨立評價的中位TTP為5.5個月獨立評價的中位OS為9.2個月在Child–PughA

和

B級患者間無臨床藥代動力學(xué)差異:索拉非尼在兩個Child-Pugh亞組中均耐受良好

索拉非尼HCCII

期試驗：結(jié)論第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天050100150200250300350至疾病進(jìn)展時間（天）0-1+2-4+疾病無進(jìn)展患者比率（%）100806040200Ⅱ期臨床試驗中肝細(xì)胞癌的組織活檢數(shù)據(jù)(n=33)HCCⅡ期臨床試驗：pERK與療效相關(guān)更高的基線pERK水平與Sorafenib治療組更佳的反應(yīng)有關(guān)(TTP更長)P=0.00034第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天索拉非尼治療晚期HCC患者的III期隨機研究

–安慰劑對照的SHARP試驗(1:1)隨機分組索拉非尼安慰劑400mgb.i.d.持續(xù)給藥主要終點總生存時間(OS)

－增加40％或癥狀進(jìn)展時間(TTSP)－增加30％次要終點

進(jìn)展時間(TTP)－增加67％總體疾病控制率生存質(zhì)量(QoL)~560名晚期HCC患者ChildPughAstatusECOGPS:0,1,2第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天SHARP：總體生存時間*有統(tǒng)計學(xué)意義的O’Brien–Fleming檢驗水準(zhǔn)界值為p=0.0077；CI=可信區(qū)間

LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA總體生存率時間（周）危險比（索拉非尼/安慰劑）:0.69

(95%CI:0.55,0.87)

p=0.00058*1.000.750.500.250

0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80有風(fēng)險的患者數(shù)

索拉非尼： 299 274 241 205 161 108 67 38 12 0安慰劑： 303 276 224 179 126 78 47 25 7 2索拉非尼中位生存時間：10.7個月(95%CI:40.9,57.9)安慰劑中位生存時間：7.9個月

(95%CI:29.4,39.4)第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天SHARP:

至疾病進(jìn)展時間（獨立評價）危險比（索拉非尼/安慰劑）：0.58

(95%CI:0.45,0.74)

p=0.000007索拉非尼

中位至疾病進(jìn)展時間：5.5個月

(95%CI:18.0,30.0)安慰劑

中位至疾病進(jìn)展時間：2.8個月(95%CI:11.7,17.1)無疾病進(jìn)展率時間（周）1.000.750.500.250

0 6 12 18 24 30 36 42 48 54 有風(fēng)險的患者數(shù)：

索拉非尼： 299 196 126 80 50 28 14 82安慰劑： 303 192 101 57 31 12 8 2 1LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USA第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天SHARP：RECIST評價的最好應(yīng)答

（獨立評價）索拉非尼安慰劑n(%)n(%)患者總數(shù)299303總體應(yīng)答完全應(yīng)答(CR)00部分應(yīng)答(PR)

7(2.3)

2(0.7)疾病穩(wěn)定(SD)211(71)204(67)疾病進(jìn)展(PD)

54(18)

73(24)4個月時的無疾病進(jìn)展率(%)6242治療持續(xù)時間(中位時間，周)23

19LlovetJ,etal.ASCO2007,Chicago,USAFHSI8-TSP：治療組間無統(tǒng)計學(xué)差異。第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天藥物安全性治療相關(guān)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（SAE，%）5254藥物相關(guān)SAE（％）139藥物相關(guān)不良反應(yīng)（％）AllGrade3/4AllGrade3/4

腹瀉398/-

112/-疼痛（腹部）82/-3<1/-體重減輕92/-<10/-

厭食14<1/-31/-

惡心11<1/-81/-

手足皮膚反應(yīng)218/-3<1/-嘔吐51/-3<1/-

脫發(fā)140/-20/-

肝功能障礙<1<1/-00/-

出血7<1/-4<1/<1索拉非尼N＝297安慰劑N＝302第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天研究總結(jié)與安慰劑相比，索拉非尼顯著延長晚期HCC患者的生存期中位OS：46周vs34周HR0.69，p=0.00058總生存時間延長44%與安慰劑組相比，索拉非尼延長了TTP中位TTP：24周vs12周HR0.58，P=0.000007TTP延長73%索拉非尼具有良好的耐受性第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天亞太Oriental

III期臨床試驗設(shè)計方案試驗組（Sorafenib:安慰劑）按(2:1)隨即分組~222晚期肝癌患者ChildPugh分級AECOGPS評分:0,1,2索拉非尼安慰劑400mgb.i.d連續(xù)服用療效評價終點：總生存（OS）至癥狀進(jìn)展時間（TTSP）至疾病進(jìn)展時間（TTP）總體疾病控制率總體應(yīng)答率總體應(yīng)答持續(xù)時間生活質(zhì)量安全性觀察指標(biāo)：不良反應(yīng)及嚴(yán)重不良反應(yīng)試驗室檢測第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天亞太研究：結(jié)論AdaptedfromChengAetal.PresentedatASCOAnnualMeeting;May30-June3,2008;Chicago,IL.索拉非尼延長了亞太晚期HCC患者的總生存

中位總生存：6.5月

vs4.2月HR0.68,P=0.014總生存延長了47%

索拉非尼延長亞太晚期HCC患者的至疾病進(jìn)展時間

中位至疾病進(jìn)展時間：2.8月vs

1.4月HR0.57,P<0.001至疾病進(jìn)展時間延長了74％

索拉非尼的不良反應(yīng)容易控制，耐受性良好

第30頁,共36頁，2024年2月25日，星期天總結(jié)索拉非尼是第一個能夠延長HCC患者生存期的靶向治療藥物索拉非尼在不同人種、不同地域的HCC患者治療中均顯示臨床獲益第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天隨機分組207patients*207patients*分層標(biāo)準(zhǔn)

TACE的腫瘤療效:完全緩解或非完全緩解

東部腫瘤協(xié)作組

(ECOG)狀態(tài)評分:0or1接受TACE治療的次數(shù):1or2主要終點TTP(改善50%)次要終點

生存時間TACE后腫瘤縮小/壞死≥25%肝動脈栓塞化療后應(yīng)用索拉非尼：

正在日本開展的III期臨床試驗方案設(shè)計索拉非尼安慰劑

T

A

C

E第32頁,共36頁，2024年2月25日，星期天8周后隨機化分層：

-治愈tx前

-地域-CP狀態(tài)索拉非尼400mgbid安慰劑