濾泡性淋巴瘤

關(guān)于濾泡性淋巴瘤濾泡性淋巴瘤（FL）是B細(xì)胞淋巴瘤中的一種常見亞型，根據(jù)最新的美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南及一些相關(guān)的循證醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)，結(jié)合目前我國淋巴瘤的診治水平和現(xiàn)狀制訂中國濾泡性淋巴瘤指南第2頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

濾泡性淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中較常見的類型，為惰性淋巴瘤，在西方國家占NHL患者的22%—35%.在國內(nèi)所占比例較西方國家偏低，占NHL患者的8.1%—23.5%.我國發(fā)病率有逐年增加的傾向，發(fā)病年齡與國外比較相對(duì)較低，地域分布上以沿海、經(jīng)濟(jì)發(fā)達(dá)地區(qū)的發(fā)病率較高。第3頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

濾泡性淋巴瘤來源于生發(fā)中心的B細(xì)胞，形態(tài)學(xué)上表現(xiàn)為腫瘤部分保留了濾泡生長的模式，是一組包含濾泡中心細(xì)胞（小裂細(xì)胞）、濾泡中心母細(xì)胞（大無裂細(xì)胞）的惡性淋巴細(xì)胞增生性疾病。在鏡下濾泡性淋巴瘤有時(shí)可以合并有彌漫性的成分出現(xiàn)，根據(jù)濾泡成分和彌漫成分所占的比例不同可以將濾泡性淋巴瘤分為：①濾泡為主型（濾泡比例>75%）；②濾泡和彌漫混合型（濾泡比例25%——75%）；③局灶濾泡型（濾泡比例<25%）。

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二、診斷、分期、預(yù)后及鑒別診斷

第5頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.診斷：濾泡性淋巴瘤的診斷主要基于包括免疫組化和形態(tài)學(xué)檢查在內(nèi)的病理組織學(xué)檢查，必要時(shí)參考流式細(xì)胞術(shù)以及細(xì)胞遺傳學(xué)檢查結(jié)果。第6頁,共49頁，2024年2月25日，星期天濾泡性淋巴瘤具有特征性的免疫表型，細(xì)胞表面表達(dá)泛B細(xì)胞的標(biāo)記，免疫組化檢查通常選用CD20、CD3、CD5、CD10、Bcl-6、Bcl-2、CD21、CD23、cyclinD1指標(biāo)，此外建議檢查Ki-67.

典型的免疫組化標(biāo)記為CD20+、CD23+/-、CD10+、CD43-、Bcl-2+、Bcl-6+、CD5-、CCND1-,部分病例可以出現(xiàn)Bcl-2-或CD10-。分子遺傳學(xué)檢測可有Bcl-2重排，細(xì)胞遺傳學(xué)或熒光原位雜交（FISH）檢測t（14;18）或t（8;14）可以協(xié)助診斷。

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根據(jù)WHO淋巴瘤分類方法，濾泡性淋巴瘤進(jìn)一步可以分為1—3級(jí)。1級(jí)：每個(gè)高倍鏡視野內(nèi)中心母細(xì)胞個(gè)數(shù)0—5個(gè)；2級(jí)：每個(gè)高倍鏡視野內(nèi)中心母細(xì)胞個(gè)數(shù)6—15個(gè)；3級(jí)：每個(gè)高倍鏡視野內(nèi)中心母細(xì)胞個(gè)數(shù)>15個(gè)，其中，仍保留少數(shù)中心細(xì)胞者為3a級(jí)，成片中心母細(xì)胞浸潤，不見中心細(xì)胞者為3b級(jí)。

在西方國家1級(jí)濾泡性淋巴瘤占所有NHL患者的比例為20%—25%,2級(jí)濾泡性淋巴瘤所占比例為5%—10%,3級(jí)濾泡性淋巴瘤所占比例為5%左右。1、2和3a級(jí)濾泡性淋巴瘤患者臨床表現(xiàn)為惰性，而濾泡性淋巴瘤3b級(jí)患者的治療則按彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）患者的治療策略進(jìn)行治療第8頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.濾泡性淋巴瘤的檢查、分期及預(yù)后：濾泡性淋巴瘤的診斷性檢查類似于其他的惰性淋巴瘤的檢查，必要的檢查包括：全身體格檢查，尤其注意淺表淋巴結(jié)和肝、脾是否腫大，一般狀態(tài)；實(shí)驗(yàn)室檢查包括全血細(xì)胞檢查、血生化檢查、血清LDH水平以及乙型肝炎、丙型肝炎、HIV相關(guān)檢測；影像學(xué)檢查常規(guī)推薦頸、胸、腹、盆腔增強(qiáng)CT檢查以及雙側(cè)或單側(cè)的骨髓活檢+涂片檢查，其中骨髓活檢樣本長度至少應(yīng)該在1.5cm以上。

第9頁,共49頁，2024年2月25日，星期天PET/CT可能有助檢查出一些隱匿性病灶，但其臨床價(jià)值不如PET/CT在DLBCL和霍奇金淋巴瘤亞型中的重要，另外PET/CT能協(xié)助診斷濾泡性淋巴瘤是否轉(zhuǎn)化為侵襲性淋巴瘤。第10頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

對(duì)濾泡性淋巴瘤患者預(yù)后的預(yù)測，通常采用濾泡性淋巴瘤國際預(yù)后指數(shù)（FollicularLymphomaInternationalPrognosisIndex,濾泡性淋巴瘤IPI）標(biāo)準(zhǔn)，濾泡性淋巴瘤IPI-1包括年齡≥60歲、AnnArbor分期Ⅲ——Ⅳ期、HBG<120g/L、血清LDH>正常值范圍上限、受累淋巴結(jié)≥5個(gè)。每個(gè)指征得1分，根據(jù)得分，將濾泡性淋巴瘤患者分為低危、中危、高危3個(gè)危險(xiǎn)組。

第11頁,共49頁，2024年2月25日，星期天近年隨著抗CD20單抗治療濾泡性淋巴瘤應(yīng)用的日益普遍，新的臨床預(yù)后評(píng)分系統(tǒng)濾泡性淋巴瘤IPI-2顯示出優(yōu)于濾泡性淋巴瘤IPI-1的優(yōu)勢。濾泡性淋巴瘤IPI-2包括以下因素：β2微球蛋白>正常值范圍上限、淋巴結(jié)最大徑>6cm、骨髓受侵犯、HGB<120g/L、年齡>60歲（表1）。第12頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第13頁,共49頁，2024年2月25日，星期天三、濾泡性淋巴瘤的治療

第14頁,共49頁，2024年2月25日，星期天1.治療指征：對(duì)于Ⅰ—Ⅱ期的濾泡性淋巴瘤患者，目前認(rèn)為主要采用局部放射治療可使大部分患者獲得長期無病生存，因此應(yīng)盡早給予放射治療或放療聯(lián)合全身免疫化療。對(duì)于Ⅱ期伴有腹部包塊和Ⅲ—Ⅳ期的患者，目前普遍認(rèn)為尚不可治愈，且大部分患者病變進(jìn)展緩慢，相當(dāng)長時(shí)間不接受治療亦可保持良好的生活質(zhì)量，故一般認(rèn)為應(yīng)該具備以下治療指征中的任意一項(xiàng)時(shí)，才建議給予治療（表2）。第15頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第16頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2.治療前的評(píng)估：治療前必須進(jìn)行以下檢查項(xiàng)目：①病史；②體格檢查：注意淋巴結(jié)累及區(qū)域，包括韋氏環(huán)和肝、脾大小；③體能狀態(tài)；④B癥狀；⑤全血細(xì)胞計(jì)數(shù)、生化常規(guī)；⑥頸、胸、腹、盆CT;⑦乙型肝炎病毒相關(guān)檢測；⑧骨髓活檢和涂片；⑨常規(guī)心電圖檢測。此外，必要時(shí)可進(jìn)行超聲心動(dòng)圖、PET/CT、β2-微球蛋白、尿酸、血清蛋白電泳和（或）免疫球蛋白定量、丙型肝炎相關(guān)檢測。

第17頁,共49頁，2024年2月25日，星期天3.Ⅰ—Ⅱ期濾泡性淋巴瘤患者的一線治療選擇：除濾泡性淋巴瘤3級(jí)患者按照DLBCL治療策略處理外，對(duì)于1級(jí)和2級(jí)的Ⅰ—Ⅱ期濾泡性淋巴瘤患者標(biāo)準(zhǔn)治療選擇，目前臨床上已有足夠的證據(jù)支持選擇侵犯野放射治療（involvedfieldradiationtherapy,IFRT）。第18頁,共49頁，2024年2月25日，星期天單用放療能取得較好的長期生存率，放射治療劑量為30—36Gy。對(duì)Ⅰ—Ⅱ期濾泡性淋巴瘤患者，放療是否加全身免疫化療，目前仍有爭議。有學(xué)者報(bào)道放療加上全身免疫化療可能改善生存，如果估計(jì)濾泡性淋巴瘤患者IFRT的不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)超過臨床獲益概率時(shí)，應(yīng)建議觀察等待，暫不進(jìn)行放射治療。對(duì)于Ⅰ—Ⅱ期高腫瘤負(fù)荷或?yàn)V泡性淋巴瘤IPI中、高危（>1分）患者，可一線選擇聯(lián)合免疫化療。

第19頁,共49頁，2024年2月25日，星期天總的原則是應(yīng)根據(jù)患者年齡、全身狀態(tài)、合并癥和治療目標(biāo)，高度個(gè)體化地選擇治療方案。免疫化學(xué)治療是目前國內(nèi)外最常選擇的治療模式，8個(gè)療程利妥昔單抗（R）聯(lián)合化療的治療方案已經(jīng)成為國內(nèi)外初治濾泡性淋巴瘤患者治療的首選標(biāo)準(zhǔn)方案。

第20頁,共49頁，2024年2月25日，星期天無論是CHOP（環(huán)磷酰胺+多柔比星+長春新堿+潑尼松）方案、CVP（環(huán)磷酰胺+長春新堿+潑尼松）方案，還是以氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的方案聯(lián)合利妥昔單抗，均明顯改善了患者的近期和遠(yuǎn)期療效包括總生存期。

第21頁,共49頁，2024年2月25日，星期天因此，對(duì)于體質(zhì)好、相對(duì)年輕的患者，建議選用常規(guī)劑量的聯(lián)合化療加利妥昔單抗，以化療單藥聯(lián)合利妥昔單抗，甚至單獨(dú)應(yīng)用利妥昔單抗，目前國際上尚未就晚期濾泡性淋巴瘤患者的最佳一線方案達(dá)成共識(shí)，但近期FOLL05試驗(yàn)的終期分析結(jié)果提示R-CHOP方案從風(fēng)險(xiǎn)獲益的平衡上優(yōu)于R-CVP或R-FM（利妥昔單抗+氟達(dá)拉濱+米托蒽醌）方案。

第22頁,共49頁，2024年2月25日，星期天4.Ⅲ—Ⅳ期濾泡性淋巴瘤患者的一線治療：與Ⅰ—Ⅱ期濾泡性淋巴瘤患者不同，Ⅲ—Ⅳ期濾泡性淋巴瘤患者仍普遍被認(rèn)為是不可治愈的疾病，如果患者尚無表2所列的治療指征，可采取觀察等待的策略。對(duì)于有治療指征的Ⅲ—Ⅳ期濾泡性淋巴瘤患者，目前可選擇的治療方案較多。

第23頁,共49頁，2024年2月25日，星期天流行病學(xué)：

FL約占美國成人非霍奇金淋巴瘤的35%，占全世界的22%。FL的發(fā)病率在歐洲、亞洲及不發(fā)達(dá)國家要低一些，在美國FL占低度惡性淋巴瘤的比例可高達(dá)70%。FL主要影響到成人，平均年齡59歲，男：女為1：1.7，20歲以下的人罕見。兒童病例多數(shù)是男性，常見部位是頭頸，其中包括扁桃體，大約50%的腫瘤為大細(xì)胞型（Ⅲ級(jí)）。第24頁,共49頁，2024年2月25日，星期天此外，有研究提示氟達(dá)拉濱具有骨髓干細(xì)胞毒性，且可能與繼發(fā)腫瘤有關(guān)，因此應(yīng)該避免過早使用，特別是將來擬接受自體造血干細(xì)胞移植（ASCT）治療的患者。第25頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

5.年老虛弱濾泡性淋巴瘤患者的治療：對(duì)于年老虛弱不能耐受聯(lián)合化療的患者，一線可選用單藥利妥昔單抗、單藥化療、利妥昔單抗聯(lián)合單藥化療，并加強(qiáng)支持治療。第26頁,共49頁，2024年2月25日，星期天6.復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤患者的治療原則：無論采用何種誘導(dǎo)免疫化療，患者經(jīng)過一段緩解期后均可能出現(xiàn)復(fù)發(fā)，迄今，復(fù)發(fā)、難治性濾泡性淋巴瘤患者的標(biāo)準(zhǔn)治療目前尚未完全統(tǒng)一，挽救治療方案的選擇取決于既往方案的療效、緩解時(shí)間、患者年齡、身體狀態(tài)、復(fù)發(fā)時(shí)的病理類型以及治療目標(biāo)。第27頁,共49頁，2024年2月25日，星期天對(duì)于一線治療后長期緩解且無轉(zhuǎn)化的復(fù)發(fā)患者，可重新使用原方案或選用其他一線方案。對(duì)于早期（<12個(gè)月）復(fù)發(fā)的患者，可選用非交叉耐藥的方案治療（如CHOP樣方案治療后復(fù)發(fā)可選用含氟達(dá)拉濱的方案為挽救方案）。

第28頁,共49頁，2024年2月25日，星期天利妥昔單抗治療復(fù)發(fā)濾泡性淋巴瘤患者有效率仍可達(dá)45%左右，完全緩解（CR）率6%,利妥昔單抗還可能提高挽救化療的效果。挽救化療方案可選的方案包括CHOP方案、氟達(dá)拉濱為基礎(chǔ)的方案、CVP方案、放射免疫治療等，也可以考慮新藥、新聯(lián)合方案，年輕復(fù)發(fā)患者應(yīng)建議采用ASCT.第29頁,共49頁，2024年2月25日，星期天7.濾泡性淋巴瘤患者的維持治療：濾泡性淋巴瘤患者病史長，進(jìn)展緩慢，對(duì)各種治療比較敏感，故誘導(dǎo)緩解后適合維持治療。迄今，無論一線治療后或復(fù)發(fā)再次誘導(dǎo)緩解后的濾泡性淋巴瘤患者，大量臨床研究和Meta分析結(jié)果已證明利妥昔單抗單藥維持治療可改善其遠(yuǎn)期生存。第30頁,共49頁，2024年2月25日，星期天因此，無論初治或復(fù)發(fā)患者在誘導(dǎo)化療結(jié)束，獲得CR或部分緩解（PR）后，建議每2-3個(gè)月采用利妥昔單抗單藥維持治療1次，共計(jì)2年時(shí)間。應(yīng)注意維持治療后可能會(huì)增加感染的機(jī)會(huì)，尤其是乙型肝炎患者應(yīng)密切隨訪觀察。第31頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

8.轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤患者的治療：據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道20%—70%的濾泡性淋巴瘤患者在整個(gè)臨床過程中可以轉(zhuǎn)化為其他更具侵襲性的淋巴瘤，其中以DLBCL最為常見，年發(fā)生率為2%—3%,持續(xù)至少15年，以后轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)逐漸下降，且轉(zhuǎn)化不受濾泡性淋巴瘤患者是否曾經(jīng)接受治療的影響。轉(zhuǎn)化后的患者大部分預(yù)后差，中位生存時(shí)間為10—18個(gè)月。第32頁,共49頁，2024年2月25日，星期天18F脫氧葡萄糖（FDG）-PET掃描結(jié)果中不均一的攝取、標(biāo)準(zhǔn)攝取值增高均可提示轉(zhuǎn)化，但最終仍需病理活檢加以證實(shí)。目前對(duì)于轉(zhuǎn)化性濾泡性淋巴瘤患者尚無標(biāo)準(zhǔn)的治療措施，可采用轉(zhuǎn)化后的侵襲性淋巴瘤的治療方案。

第33頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

既往只接受過溫和化療或未接受過化療的患者可選擇蒽環(huán)類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療±放療或化療±利妥昔單抗，患者轉(zhuǎn)歸較好。如果患者既往已接受多種化療方案反復(fù)強(qiáng)烈治療，則考慮IFRT或選擇其他化療方案，這部分患者預(yù)后很差，亦建議參加新藥臨床試驗(yàn)；如果化療敏感，再次緩解后應(yīng)積極考慮給予造血干細(xì)胞移植，特別是ASCT，少數(shù)高選擇的患者可嘗試異基因造血干細(xì)胞移植（allo-HSCT）。

第34頁,共49頁，2024年2月25日，星期天9.造血干細(xì)胞移植：ASCT支持下的大劑量化療（HDC）在Ⅲ—Ⅳ期濾泡性淋巴瘤患者中的治療作用目前仍有爭議，不少研究結(jié)果顯示，患者首次緩解后給予ASCT作用不大，敏感復(fù)發(fā)（最好第1—4次復(fù)發(fā)）患者，ASCT可能延長濾泡性淋巴瘤患者的生存期，因此，對(duì)于Ⅲ—Ⅳ期濾泡性淋巴瘤患者，多次復(fù)發(fā)后化療仍然敏感者，如果患者年輕或身體狀態(tài)好，重要器官功能良好，應(yīng)鼓勵(lì)患者參加此類臨床研究。第35頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

此外，隨著allo-HSCT技術(shù)的不斷進(jìn)步，清髓性或非清髓性allo-HSCT對(duì)部分患者也已初步顯示出長期的生存獲益，但移植相關(guān)死亡率偏高仍是當(dāng)前主要的問題，目前僅適用于少數(shù)研究患者。第36頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

四、治療不良反應(yīng)的處理

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建議參照中國DLBCL指南中的相關(guān)治療不良反應(yīng)處理原則進(jìn)行處理。第38頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

五、療效標(biāo)準(zhǔn)

第39頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

目前淋巴瘤的療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)通常采用1999年國際工作組發(fā)表的指南和2007年國際協(xié)調(diào)計(jì)劃修訂后的指南。1999年版標(biāo)準(zhǔn)是基于CT掃描測量的腫大淋巴結(jié)體積的縮小，以及骨髓涂片和活檢確定的骨髓受浸潤程度。療效分為CR、不確定的完全緩解（CRu）、PR、穩(wěn)定（SD）、復(fù)發(fā)或進(jìn)展（PD）。第40頁,共49頁，2024年2月25日，星期天2007年版標(biāo)準(zhǔn)中加入了FDG-PET/CT,由于PET/CT可以確定殘存腫塊是PR還是CR,因此修訂后的標(biāo)準(zhǔn)取消了CRu,只分為CR、PR、SD、PD。影像學(xué)復(fù)查應(yīng)在化療結(jié)束至少3周后進(jìn)行。具體療效評(píng)價(jià)詳見表3、表4.第41頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第42頁,共49頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共49頁，2024年2月25日，星期天六、隨訪

完成所有治療后處于緩解期（CR或PR）的患者，第1年每2—3個(gè)月隨訪1次，第2年每3個(gè)月隨訪1次，之后每6個(gè)月隨訪1次。或根據(jù)臨床指征進(jìn)行隨訪。隨訪內(nèi)容包括重復(fù)診斷性檢查，根據(jù)臨床情況進(jìn)行的影像學(xué)檢查（取決于病變部位和臨床表現(xiàn)）和體格檢查。

第44頁,共49頁，2024年2月25日，星期天濾泡性淋巴瘤主要治療方案

第45頁,共49頁，2024年2月25日，星期天

一、一線治療方案

單藥：苯丁酸氮芥片（Chlorambucil）和（或）單藥利妥昔單抗（Rituximab），該方案適合年老、體弱的患者。

R-CHOP方案：利妥昔單抗第1天，每3—4周重復(fù)，8R-6CHOP。該方案為臨床治療濾泡性淋巴瘤患者最常用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。對(duì)于年老、心臟功能不佳患者，可采用表阿霉素、吡喃阿霉素或脂質(zhì)體阿霉素代替?zhèn)鹘y(tǒng)的阿霉素。

R-CVP方案：該方案亦為臨床治療濾泡性淋巴瘤患者常用的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。比R-CHOP溫和，適合年老、心臟功能欠佳患者。