生物利用度與生物等效性

關于生物利用度與生物等效性第一節(jié)生物利用度第2頁,共46頁，2024年2月25日，星期天生物利用度(bioavailability,F)

是指藥物吸收進入體循環(huán)的速度與程度。包括藥物吸收程度：用AUC來表示

藥物吸收速度：用Cmax、tmax來表示

一、生物利用度的概念第3頁,共46頁，2024年2月25日，星期天生物利用度可分絕對生物利用度與相對生物利用度。絕對生物利用度是藥物吸收進入體循環(huán)的量與給藥劑量的比值。是以靜脈注射(iv)制劑為參比標準,獲得藥物吸收進入體循環(huán)的相對量。通常與比較二者AUC。

1、絕對生物利用度（absolutebioavailability，F(xiàn)abs）（給藥劑量相同）（給藥劑量不同）第4頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2.相對生物利用度

相對生物利用度是以非靜脈途徑給藥的制劑為參比制劑獲得的藥物吸收進入體內的相對量。

是同一受試者不同時期服用受試制劑(T)與標準參比制劑(R)后，受試制劑的AUC與標準參比制劑的AUC比值，即：

（relativebioavailability，F(xiàn)rel）第5頁,共46頁，2024年2月25日，星期天二、生物等效性(Bioequivalence，BE)指同一藥物的不同制劑在相同劑量下，反映生物利用度（吸收速度和程度）的主要藥動學參數(shù)無統(tǒng)計學差異，則認為生物等效，即兩種制劑具有相似的安全性和有效性。BA和BE均是評價制劑質量的重要指標。BA的作用：為了確定新藥處方、工藝合理性，常需要比較改變處方工藝后制劑能否達到預期的生物利用度。通過BA研究來確定劑型的合理性，確定新劑型的給藥劑量。第6頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

BE的作用

通過BE研究來證實新制劑與原制劑是否生物等效。仿制生產已有國家標準的藥品時，通過BE研究來證明仿制藥品與原創(chuàng)藥品是否具有生物等效性。則可批準上市，免去繁雜的臨床前和臨床研究。藥品批準上市后，如處方組成、比例和工藝發(fā)生變更時，需要進行BE研究，以考察變更后和變更前產品是否生物等效。以提高生物利用度為目的研發(fā)的新制劑，需進行BA研究。所以生物等效性已經成為國內外藥物仿制和移植品種的重要評價內容，也是藥物制劑開發(fā)中最有價值的評價指標。第7頁,共46頁，2024年2月25日，星期天血藥濃度法（最常用）尿藥濃度法藥理效應法二、生物利用度的研究方法第8頁,共46頁，2024年2月25日，星期天1、血藥濃度法血藥濃度法是生物利用度研究的最常用方法。受試者分別給予受試制劑和參比制劑，測定血中藥物濃度，計算AUC、tmax、Cmax等參數(shù)，估算生物利用度。第9頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

一般情況下進行單劑量給藥測定生物利用度，以下情況可采用多劑量給藥，用穩(wěn)態(tài)血藥濃度估算生物利用度：

吸收程度相差不大，吸收速度有較大差異。生物利用度個體差異大。緩控釋制劑第10頁,共46頁，2024年2月25日，星期天多劑量給藥達穩(wěn)態(tài)后采集一個時間間隔的血樣進行測定，計算該時間間隔內的AUC值。并進行比較。第11頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2、尿藥濃度法當原型藥物及其代謝產物大部分（70%以上）經尿排泄，且排泄量與吸收量比值（腎排泄率）恒定時，則藥物的吸收程度可用尿中排泄量進行計算。優(yōu)點：取樣無傷害、樣品量大、無蛋白影響。缺點：影響因素多，誤差大，尿樣收集時間長，應用少，血藥法受限時采用。第12頁,共46頁，2024年2月25日，星期天單次給藥后，受試藥品和參比藥品的劑量相同，可按下式計算相對生物利用度。第13頁,共46頁，2024年2月25日，星期天3、藥理效應法法如果利用上述兩種方法困難時，而藥理效應能夠比較容易定量測定（如瞳孔大小、血壓、體溫等）時，可采用該法。但該法不是首選。第14頁,共46頁，2024年2月25日，星期天三、生物等效性研究方法第15頁,共46頁，2024年2月25日，星期天生物等效性的研究方法有藥物動力學研究方法藥效學研究方法臨床比較試驗體外研究第16頁,共46頁，2024年2月25日，星期天1.藥物動力學研究方法即采用人體生物利用度比較研究的方法。經藥動學研究獲得C-t曲線和主要藥動學參數(shù)，經統(tǒng)計學比較AUC、tmax、Cmax是否有統(tǒng)計學差異，判斷兩制劑是否等效。第17頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2.藥效學研究方法無可行的藥動學研究方法（如無靈敏的血藥濃度檢測方法）時采用此法。采用可分級的定量（痊愈、顯效、進步、無效）的藥效學指標進行比較。第18頁,共46頁，2024年2月25日，星期天3.臨床對照實驗是較為直接的評價方法。指在藥物臨床試驗中，給與患者兩種制劑后，觀察藥物的療效、不良反應與毒性的差異進行評價。缺點：樣本量大（不低于100例）、檢測指標不靈敏、影響因素多、試驗周期長、成本高第19頁,共46頁，2024年2月25日，星期天4.體外研究方法FDA規(guī)定下列一些情況高溶解性、高滲透性、快速溶出的口服制劑（溶出吸收不是限速步驟），

輔料不影響吸收，不是窄指數(shù)藥物可采用體外溶出度比較研究的方法，來證明生物等效。第20頁,共46頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)點：經濟簡單，省去大量繁瑣的體內研究工作。缺點：局限于某些藥物。第21頁,共46頁，2024年2月25日，星期天四、制劑生物等效性的試驗指導原則第22頁,共46頁，2024年2月25日，星期天新藥生物利用度評價屬于新藥臨床試驗一部分，需滿足臨床試驗管理規(guī)范（GCP）要求。第23頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（一）、研究單位屬于臨床研究，經國家(CFDA)批準的臨床藥理基地。具備基地應具備良好的醫(yī)護條件、分析測試條件、良好的數(shù)據分析處理條件，并按規(guī)范（GCP）要求進行試驗。參加人員包括：臨床藥物動力學研究人員、臨床醫(yī)師、分析檢驗技術人員、護理人員等。第24頁,共46頁，2024年2月25日，星期天受試制劑：臨床前研究工作已經完成，并獲得CFDA的臨床試驗批文。在符合GMP車間生產的中試產品。有質量檢驗報告，供試品的規(guī)格、劑型、生產廠家、批號、保存條件、有效期均應齊全。參比制劑：絕對生物利用度研究,需選擇已上市靜脈注射劑作為參比制劑。相對生物利用度選用已批準上市的相同藥物相同劑型的主導產品（最初批準的）為參比制劑。（二）受試藥品與參比藥品第25頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（三）受試者為減少與藥品間差異無關的差異，一般選擇健康男性。婦產科用藥以健康婦女作受試者，實驗藥品毒性大、抗腫瘤或有依賴性，應選擇該類藥品治療的患者。通常健康志愿者體內足以檢測制劑的差異性，無需做特殊人群的試驗。受試者選擇條件:

年齡一般18~40歲，同一批受試者年齡不超過10歲。體重為標準體重。身體狀況良好：受試者應經過肝、腎功能及心電圖等項檢查。試驗期間,禁忌煙酒。試驗前兩周內未服用其他一切藥物,

同意簽署知情同意書。第26頁,共46頁，2024年2月25日，星期天受試例數(shù)與準備為保證統(tǒng)計結果的可信，受試者應有足夠數(shù)量。受試者人數(shù)一般考慮18~24例,可滿足大多數(shù)藥物對樣本量的要求。第27頁,共46頁，2024年2月25日，星期天1.試驗標準化試驗過程應該標準化。如標準化餐食、液體攝入、運動等實驗前1周開始停用任何藥物。攝入液體可能影響口服制劑的胃排空和溶出等，受試制劑和參比制劑均用標準體積（一般200ml溫開水吞服）。服藥前后1h可自由飲水，4h后進食標準餐。試驗期間禁止吸煙、禁喝含酒精飲料、茶和咖啡，避免劇烈運動。（四）試驗實施第28頁,共46頁，2024年2月25日，星期天2.試驗設計生物利用度影響因素多，實驗設計應合理，避免個體差異和試驗誤差的影響。第29頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

隨機交叉試驗設計

是目前應用最多最廣的方法。隨機：即受試者的來源、分組和服藥順序等均隨機。交叉試驗：即同一受試者在不同時間分別服用供試品和參比制劑，克服個體差異。第30頁,共46頁，2024年2月25日，星期天根據試驗制劑數(shù)量不同一般采用兩制劑雙周期交叉（2×2）、三制劑三周期二重3×3拉丁方交叉實驗設計。第31頁,共46頁，2024年2月25日，星期天

組別

試驗周期12ATR

BRT兩制劑雙周期交叉試驗設計三周期二重3×3拉丁方交叉實驗設計

組別ABCDEF

周期

1T1T2RT1RT2

2T2RT1RT2T1

3RT1T2T2T1R

三種制劑的6種組合順序均在試驗中出現(xiàn)，避免用藥順序對結果的影響。第32頁,共46頁，2024年2月25日，星期天3.洗凈期兩次試驗周期間隔的時間。目的是避免前一次所用藥物對后一次試驗驗產生的影響。通常要求7個t1/2以上，一般1~2周。第33頁,共46頁，2024年2月25日，星期天4.服藥劑量進行生物利用度與生物等效性研究時，藥物劑量一般應與臨床用藥劑量一致。對于一些劑量特別小，血藥濃度很低，檢測方法受限的藥物制劑，可適當增加劑量，但最大不能超過安全劑量。受試制劑和參比制劑最好應用等劑量。如需使用不相等劑量時，應說明原因，計算生物利用度時應以劑量校正。第34頁,共46頁，2024年2月25日，星期天5.取樣點的確定通常應有預實驗或參考文獻。服藥前取空白血樣。一個完整的血藥濃度-時間曲線應包括吸收相、峰濃度附近和消除相。一般在吸收相取3個點，峰濃度附近3個點，消除相3~5個點。取樣持續(xù)到3-5個半衰期或血藥濃度為Cmax的1/10～1/20，AUC0-t/AUC0-∞

大于80%。第35頁,共46頁，2024年2月25日，星期天6.空腹或餐后BE研究一般在空腹進行。如果藥品說明書中推薦空腹服用，則禁食服用。說明書推薦餐后服用，則餐后條件下進行。第36頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（五）生物樣品定量分析與臨床前藥物動力學的檢測方法相似。檢測方法應選擇靈敏度高、專屬性強、精密度好、準確度高的分析方法。檢測方法的確證主要包括線性范圍、選擇性、最低定量限、精密度、準確度、樣品穩(wěn)定性、提取回收率等。分析方法確證完成后，方可測試未知樣品。每批生物樣品測定時應建立新的標準曲線，并隨行高中低三個濃度質控樣品，如質控樣品測定結果不符合要求，則該批樣品測試結果作廢。質控樣品的偏差應小于15%，低濃度點偏差應小于20%。第37頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（六）數(shù)據處理提供所有受試者所有時間點受試藥品和參比藥品的藥物濃度、平均濃度（包括SD和RSD），血藥濃度時間曲線、平均曲線（包括SD），單劑量給藥，獲得AUC、Tmax、Cmax等參數(shù)。多劑量給藥，提供AUC0-τ、Cmaxss、Cminss。第38頁,共46頁，2024年2月25日，星期天（七）臨床研究報告包含以下內容實驗目的生物樣品分析方法數(shù)據和圖譜實驗設計方法：受試者資料、樣本例數(shù)、參比制劑、給藥劑量、服藥方法、采樣時間點安排。原始測定濃度數(shù)據、藥時曲線、藥動學參數(shù)。數(shù)據處理程序、統(tǒng)計方法。不良反應觀察結果，受試者退出記錄和原因。結果分析和討論參考文獻第39頁,共46頁，2024年2月25日，星期天五、生物等效性的評價與統(tǒng)計分析第40頁,共46頁，2024年2月25日，星期天統(tǒng)計學方法生物等效性評價，即評價AUC、tmax、Cmax三個參數(shù)是否有統(tǒng)計學差異。主要方法有：多因素方差分析顯著性檢驗（P＞0.05）。雙單側t檢驗（P＜0.05）90%置信區(qū)間（可信限為80~125%）秩和檢驗（P＞0.05）

即可認為兩制劑等效。第41頁,共46頁，2024年2月25日，星期天1、方差分析在BE研究