抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理及提呈

關(guān)于抗原提呈細(xì)胞與抗原的處理及提呈12IntroductionT細(xì)胞如何識別抗原？

TCR:抗原肽-MHC分子復(fù)合物

ab-TCR抗原肽MHCT細(xì)胞抗原遞呈細(xì)胞（APC）第2頁,共50頁，2024年2月25日，星期天第3頁,共50頁，2024年2月25日，星期天4第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點概念：抗原提呈細(xì)胞(antigenpresentingcell,APC）能攝取、加工、處理抗原并將抗原信息提呈給T淋巴細(xì)胞的一類細(xì)胞，在機體的免疫識別、免疫應(yīng)答與免疫調(diào)節(jié)中起重要作用。第4頁,共50頁，2024年2月25日，星期天5

分類：專職性抗原提呈細(xì)胞（professionalAPC）組成性表達(dá)MHC-Ⅱ類分子和T細(xì)胞活化所需的共刺激分子和黏附分子，具有顯著的抗原攝取、加工、處理與提呈功能.DC、Mo/Mφ、B第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點B細(xì)胞第5頁,共50頁，2024年2月25日，星期天6分類：專職性抗原提呈細(xì)胞(professionalAPC)非專職性抗原提呈細(xì)胞(non-professionalAPC)經(jīng)抗原、IFN-γ刺激活化后表達(dá)MHCII分子和共刺激分子，攝取、處理、加工、提呈抗原的能力弱。包括：內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞，上皮細(xì)胞、間皮細(xì)胞等.第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點第6頁,共50頁，2024年2月25日，星期天7APC的分類名稱專職性APC

ProfessionalAPC非專職性APC

non-ProfessionalAPC靶細(xì)胞

廣義APCMHC組成性表達(dá)

MHC-II類分子誘導(dǎo)性表達(dá)

MHC-II類分子表達(dá)

MHC-I類分子分布細(xì)胞樹突狀細(xì)胞巨噬細(xì)胞B細(xì)胞內(nèi)皮細(xì)胞

成纖維細(xì)胞

上皮細(xì)胞等所有有核

細(xì)胞負(fù)責(zé)將抗原呈遞給CD4+的Th細(xì)胞負(fù)責(zé)在一定條件下

將抗原呈遞給

CD4+的Th細(xì)胞負(fù)責(zé)將抗原呈遞給CD8+的CTL細(xì)胞第7頁,共50頁，2024年2月25日，星期天8一、樹突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）1973年，Steinamn首先發(fā)現(xiàn)廣泛分布于除腦以外的全身臟器抗原提呈能力最強顯著刺激初始T細(xì)胞（naiveTcell)

增殖是機體適應(yīng)性T細(xì)胞免疫應(yīng)答的始動者第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點第8頁,共50頁，2024年2月25日，星期天9一、樹突狀細(xì)胞（dendriticcell，DC）（一）類型與特點：根據(jù)來源分類根據(jù)分化成熟狀態(tài)分類根據(jù)組織分布分類第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點第9頁,共50頁，2024年2月25日，星期天10DC的分類——根據(jù)來源分類髓系DC:免疫應(yīng)答的誘導(dǎo)和啟動淋巴系DC:干擾素產(chǎn)生細(xì)胞，抗病毒作用第10頁,共50頁，2024年2月25日，星期天11

髓系DC大多為未成熟狀態(tài)，攝取Ag或接受某些刺激（炎性信號）分化成熟，成熟過程同時發(fā)生遷移。DC的分類——根據(jù)分化成熟狀態(tài)分類未成熟階段遷移期成熟期.前體階段第11頁,共50頁，2024年2月25日，星期天12

DC的分類——根據(jù)分化成熟狀態(tài)分類由未成熟到成熟，其表面標(biāo)志、功能狀態(tài)的變化非成熟DC:抗原攝取、加工處理抗原能力強，提呈能力弱

MHC-II分子、AM,協(xié)同刺激分子表達(dá)水平低成熟DC:抗原提呈能力增強，激發(fā)應(yīng)答能力增強

MHC-II分子、AM,協(xié)同刺激分子表達(dá)水平高第12頁,共50頁，2024年2月25日，星期天DC的遷移與成熟的過程第13頁,共50頁，2024年2月25日，星期天非成熟DC成熟DCFc受體的表達(dá)++

/+甘露糖受體的表達(dá)++

/+MHCⅡ類分子的表達(dá)半衰期約10小時大于100小時細(xì)胞膜表面數(shù)目~106~7

106共刺激分子的表達(dá)

/+++抗原攝取、加工和處理的能力++

/+抗原提呈的能力

/+++遷移的傾向性炎癥組織外周淋巴組織主要功能攝取、加工和處理抗原提呈抗原表11-1非成熟DC與成熟DC的特點比較第14頁,共50頁，2024年2月25日，星期天15淋巴樣組織中的DC：并指狀DC(IDC)

濾泡樣DC(FDC)非淋巴樣組織中的DC：間質(zhì)性DC

朗格漢斯細(xì)胞體液中的DC：隱蔽細(xì)胞（veiledcell)

血液DCDC分類—根據(jù)組織分布分類第15頁,共50頁，2024年2月25日，星期天16interdigitatingDC,IDCIDCexpresshighlevelsofMHCmolecules,andaremorepotentantigen-presentingcellsthanothers.第16頁,共50頁，2024年2月25日，星期天17follicularDC,FDCBcellsFDCFDCexpresshighlevelsofmembranereceptorsforantibodyandcomplement.Bythese,FDCactivestheBcellsinlymphnodes.第17頁,共50頁，2024年2月25日，星期天IDCFDCIDC:

外周淋巴組織T細(xì)胞區(qū)，高表達(dá)MHC分子

I、Ⅱ類分子（抗原提呈能力強）FDC：不表達(dá)MHCⅡ類分子，高表達(dá)Fc受體和補體受體（滯留、濃縮Ag-Ab復(fù)合物)第18頁,共50頁，2024年2月25日，星期天19（二）DC功能抗原提呈與免疫激活免疫調(diào)節(jié)免疫耐受的維持與誘導(dǎo)第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點第19頁,共50頁，2024年2月25日，星期天20DC的功能——Ag提呈與免疫激活第20頁,共50頁，2024年2月25日，星期天21胸腺DCDC功能DC的功能——免疫耐受的維持與誘導(dǎo)第21頁,共50頁，2024年2月25日，星期天22第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點DC臨床應(yīng)用研究：病原體和腫瘤抗原刺激的DC,回輸體內(nèi)分別治療感染性疾病和腫瘤。去除移植物中DC，可提高移植物存活。阻斷或降低DC的APC作用，可治療自身免疫性疾病。第22頁,共50頁，2024年2月25日，星期天23DC的應(yīng)用——腫瘤疫苗第23頁,共50頁，2024年2月25日，星期天24二、單核-巨噬細(xì)胞（Monocyte-Macrophage)

生物學(xué)功能（第14章，固有免疫）吞噬殺傷功能分泌功能加工處理提呈Ag，啟動特異性免疫應(yīng)答不能活化初始T細(xì)胞，而僅能刺激已活化的T細(xì)胞或記憶性T細(xì)胞第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點第24頁,共50頁，2024年2月25日，星期天25掃描電鏡顯示，在感染早期，M

伸出長長的偽足去捕獲細(xì)菌第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點第25頁,共50頁，2024年2月25日，星期天26三、B淋巴細(xì)胞：既是體液免疫應(yīng)答的執(zhí)行細(xì)胞，又是專職APCB細(xì)胞提呈抗原，尤其低濃度抗原

B細(xì)胞提呈抗原功能與mIg有關(guān)——濃集抗原，并使之內(nèi)化。再次應(yīng)答過程中記憶性B細(xì)胞作為APC

激活抗原特異性的Th細(xì)胞第一節(jié)抗原提呈細(xì)胞的種類和特點第26頁,共50頁，2024年2月25日，星期天27第二節(jié)抗原的處理和提呈抗原處理(antigenprocessing)APC將抗原降解、加工處理成多肽片段，與MHC分子結(jié)合形成抗原肽-MHC復(fù)合物，表達(dá)于膜表面的過程。抗原提呈（antigenpresentation)APC表面的抗原肽與MHC分子結(jié)合的復(fù)合物與T細(xì)胞表面的TCR結(jié)合為TCR-抗原肽-MHC三元體，從而活化T細(xì)胞的全過程。第27頁,共50頁，2024年2月25日，星期天28抗原分類：外源性抗原（exogenousantigen）

來自APC外，需被攝入細(xì)胞內(nèi)才能進(jìn)行加工處理，以抗原肽－MHCII類復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD4+T細(xì)胞識別。內(nèi)源性抗原（endogenousantigen）

由APC胞內(nèi)合成，直接被APC加工處理，以抗原肽－MHCI類分子復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD8+T細(xì)胞識別第二節(jié)抗原的處理和提呈第28頁,共50頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共50頁，2024年2月25日，星期天30APC通過四種途徑進(jìn)行抗原的加工、處理和提呈：MHCI類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）非經(jīng)典的抗原提呈途徑（MHC分子對抗原的交叉提呈）脂類抗原的CD1分子提呈途徑第二節(jié)抗原的處理和提呈第30頁,共50頁，2024年2月25日，星期天31

1.蛋白酶體（Proteasome）:圓柱形（20S)，能水解各種胞漿蛋白成為肽段。2.TAP：跨ER膜的蛋白分子,對8-16AA肽段親和力高。3.伴侶蛋白（Chaperone）：鈣聯(lián)素等，參與MHCI類分子組裝。（一）MHCI類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）第31頁,共50頁，2024年2月25日，星期天321、加工、處理Ag2、MHCI類分子的生成與組裝3、抗原肽的提呈（一）MHCI類分子途徑（內(nèi)源性抗原提呈途徑）第32頁,共50頁，2024年2月25日，星期天TAPMHC－I分子的合成MHC－I，?2m和抗原肽的組裝運輸至膜表面短肽內(nèi)源性蛋白

細(xì)胞核CD8T細(xì)胞APCB7CD281234

MHC-I類分子抗原呈遞途徑

MHC-ICD8TCR抗原肽蛋白酶體第33頁,共50頁，2024年2月25日，星期天34MHC-Ⅰ類分子途徑小結(jié)內(nèi)源性抗原經(jīng)proteasome的加工、處理及TAP的轉(zhuǎn)運。α-chain的形成、與β2m組裝成MHC-Ⅰ類分子。Ag肽:MHC-Ⅰ復(fù)合物在ER內(nèi)形成?？乖模璏HCI類分子復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD8+T細(xì)胞識別所有有核細(xì)胞均具有通過MHCI類分子提呈Ag的能力第34頁,共50頁，2024年2月25日，星期天351、加工、處理Ag2、MHCII類分子的生成與轉(zhuǎn)運3、MHCII類分子的組裝、抗原肽的遞呈（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）第35頁,共50頁，2024年2月25日，星期天361、外源性Ag的加工處理（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）Ag內(nèi)體溶酶體降解為多肽（10-30個aa)第36頁,共50頁，2024年2月25日，星期天372、MHCII類分子的生成與轉(zhuǎn)運

1）在粗面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)合成α、β

和Ii鏈，形成(αβIi)3

九聚體（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）第37頁,共50頁，2024年2月25日，星期天38內(nèi)質(zhì)網(wǎng)非成熟(α-β-Ii)3九聚體肽結(jié)合槽被Ii占據(jù)經(jīng)Golgi體轉(zhuǎn)運至內(nèi)體MHCⅡ類分子腔室形成(MHCclassⅡcompartment,MⅡC)（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）第38頁,共50頁，2024年2月25日，星期天39MⅡCHLA-DM解離CLIP，HLA-DM與肽結(jié)合槽低親和力結(jié)合（成熟MHCII）MⅡC（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）Ii降解保留CLIP遇抗原時暴露結(jié)合槽第39頁,共50頁，2024年2月25日，星期天40CLIP：classII-associatedinvariantchainpeptide

（恒定鏈多肽），為Ii上24AA的小片段。

HLA-DM：MHC免疫功能相關(guān)基因編碼蛋白，催化

CLIP解離、輔助Ag肽結(jié)合到MHCII的溝槽。（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）第40頁,共50頁，2024年2月25日，星期天41

Ii的主要功能：a、促進(jìn)MHC-Ⅱ類分子二聚體的形成；b、促進(jìn)MHC-Ⅱ類分子在細(xì)胞內(nèi)的轉(zhuǎn)運（ER→Golgi）c、阻止MHC-Ⅱ類分子在ER內(nèi)與某些內(nèi)源性多肽的結(jié)合。

（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）第41頁,共50頁，2024年2月25日，星期天42（二）MHCII類分子途徑（外源性抗原提呈途徑）第42頁,共50頁，2024年2月25日，星期天

細(xì)胞核CD4T細(xì)胞APCB7CD285MHC-II類分子抗原呈遞途徑MHC-II分子的合成a,b鏈和Ii鏈的運輸

運輸至膜表432溶酶體

吞噬體CD4TCR抗原肽1第43頁,共50頁，2024年2月25日，星期天44外源性抗原經(jīng)內(nèi)體/溶酶體加工、處理。有Ii，HLA-DM參與。Ag肽-MHC-II復(fù)合物在內(nèi)體/MⅡC形成?？乖模璏HCII類分子復(fù)合物形式表達(dá)于細(xì)胞表面，提呈給CD4+T細(xì)胞識別MHC-Ⅱ類分子途徑小結(jié)第44頁,共50頁，2024年2月25日，星期天45MHCI類分子抗原提呈途徑和MHCII類分子抗原提呈途徑的比較第45頁,共50頁，2024年