藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

關(guān)于藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng)

1.鹽類藥物的水解一般情況下，鹽類的水解生成弱電解質(zhì)，即弱酸或弱堿；當(dāng)產(chǎn)生的弱酸或弱堿超過其溶解度時(shí)，則由溶液中析出。（一）藥物的水解過程

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第2頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng)

2.酯類藥物的水解

酯類藥物在堿性條件下能完全水解；在酸性條件，不能完全水解。3.酰胺類藥物的水解

（一）藥物的水解過程

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第3頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng)

4.苷類藥物的水解

苷類藥物如洋地黃毒苷、硫酸鏈霉素、卡那霉素及碘苷等均易水解，水解產(chǎn)物為苷元和糖。

5.其他類型藥物的水解

其他易水解的基團(tuán)。如含酰肼結(jié)構(gòu)的異煙肼、含磺酰脲結(jié)構(gòu)的甲苯磺丁脲、含活潑鹵素結(jié)構(gòu)的環(huán)磷酰胺、含肟類結(jié)構(gòu)的碘解磷定、含腙類結(jié)構(gòu)的利福霉素、含多糖結(jié)構(gòu)及含多肽結(jié)構(gòu)的藥物等，在一定條件下均發(fā)生水解反應(yīng)。（一）藥物的水解過程

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第4頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng)

（二）結(jié)構(gòu)因素對(duì)藥物水解的影響1.藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中的電子效應(yīng)對(duì)水解速度的影響

在酯類、酰胺類等藥物的結(jié)構(gòu)中，如果R為供電子基團(tuán)時(shí)，增加了羰基碳原子的電子云密度，則水解速度減慢；反之，如果R基團(tuán)為吸電子基團(tuán)時(shí)，則減弱羰基碳原子的電子云密度，使水解速度加快。第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

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2.離去酸的酸性對(duì)水解速度的影響

（二）結(jié)構(gòu)因素對(duì)藥物水解的影響常見離去酸的酸性由強(qiáng)到弱的順序?yàn)椋篐X＞RCOOH＞ArOH＞ROH＞H2NCONH2

＞H2NNH2

＞NH3

酰鹵＞酸酐＞酚酯＞醇酯＞酰脲＞酰肼＞酰胺第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

第6頁,共29頁，2024年2月25日，星期天3.鄰基參與作用對(duì)水解速度的影響鄰基參與作用是指在酰基的鄰近位置有親核基團(tuán)時(shí)，能引起分子內(nèi)催化，使水解反應(yīng)速度加快。第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)一、藥物水解變質(zhì)反應(yīng)

（二）結(jié)構(gòu)因素對(duì)藥物水解的影響第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

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（二）結(jié)構(gòu)因素對(duì)藥物水解的影響4.空間位阻的掩蔽作用對(duì)水解速度的影響空間位阻的掩蔽作用是指在酯類、酰胺類等藥物結(jié)構(gòu)中的羰基α-位具有較大的取代基，產(chǎn)生較強(qiáng)的空間掩蔽作用，減緩水解反應(yīng)速度。第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

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（三）外界因素對(duì)藥物水解的影響1.水分的影響2.溫度的影響3.溶液酸堿性的影響

4.重金屬離子的影響

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第9頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、藥物自動(dòng)氧化變質(zhì)反應(yīng)第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)

藥物的自動(dòng)氧化過程是指藥物在貯存過程中遇到空氣中的氧自發(fā)引起的游離基鏈?zhǔn)椒磻?yīng)。首先是C-H、O-H、N-H、S-H鍵的斷裂，斷裂分為均裂自動(dòng)氧化和異裂自動(dòng)氧化兩種。一般認(rèn)為C-H鍵易發(fā)生均裂自動(dòng)氧化，生成烴基自由基和氫自由基；而O-H、N-H、S-H鍵常發(fā)生異裂自動(dòng)氧化，生成H+、O2-、N3-、S2-等離子。（一）藥物的自動(dòng)氧化過程第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

第10頁,共29頁，2024年2月25日，星期天（二）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)自動(dòng)氧化的影響二、藥物自動(dòng)氧化變質(zhì)反應(yīng)第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)1.含碳碳雙鍵的藥物含有碳碳雙鍵結(jié)構(gòu)的藥物易發(fā)生氧化反應(yīng)，碳碳雙鍵被氧化為二元醇；或者被氧化為環(huán)氧化合物，而且雙鍵越多越易被氧化。2.含酚羥基的藥物

含有酚羥基結(jié)構(gòu)的藥物均易被氧化，含羥基的數(shù)目越多，越易被氧化。在堿性條件下更易被氧化，產(chǎn)物多為有色的醌類化合物。常見藥物有：鹽酸嗎啡、維生素E等。

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第11頁,共29頁，2024年2月25日，星期天3.含芳伯氨基的藥物

含芳伯氨基結(jié)構(gòu)的藥物易被氧化成有色的醌型化合物、偶氮化合物和氧化偶氮化合物。常見藥物有鹽酸普魯卡因、磺胺類藥物等。

（二）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)自動(dòng)氧化的影響二、藥物自動(dòng)氧化變質(zhì)反應(yīng)第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)4.含巰基的藥物脂肪巰基或芳香巰基都具有還原性，巰基比酚羥基或醇羥基易于氧化生成二硫化物。常見藥物有：二巰丙醇、巰嘌呤和半胱氨酸等。第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

第12頁,共29頁，2024年2月25日，星期天5.含醛基的藥物含醛基結(jié)構(gòu)的藥物能被氧化生成相應(yīng)的羧酸，如鏈霉素、吡哆醛、葡萄糖等（二）藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)對(duì)自動(dòng)氧化的影響二、藥物自動(dòng)氧化變質(zhì)反應(yīng)第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)6.含醇羥基的藥物醇羥基一般情況下還原性較弱，但α-羥基β-氨基結(jié)構(gòu)或連烯二醇結(jié)構(gòu)的還原性增強(qiáng)，如鹽酸麻黃堿和維生素C。7.含雜環(huán)的藥物其自動(dòng)氧化反應(yīng)是由于所含母核和母核上的取代基不同，所以氧化反應(yīng)較為復(fù)雜。第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

第13頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、藥物自動(dòng)氧化變質(zhì)反應(yīng)第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)（三）外界因素對(duì)藥物自動(dòng)氧化的影響

1.氧的影響2.光的影響3.金屬離子的影響4.溫度的影響5.溶液酸堿性的影響第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

第14頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)三、藥物聚合變質(zhì)反應(yīng)1.碳碳雙鍵在一定條件下，含碳碳雙鍵結(jié)構(gòu)的藥物分子可以彼此打開雙鍵進(jìn)行自身加成反應(yīng)，由多個(gè)小分子結(jié)合成大分子。2.羰基

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第15頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)三、藥物聚合變質(zhì)反應(yīng)3.其他結(jié)構(gòu)

β-內(nèi)酰胺類抗生素很不穩(wěn)定，如青霉素在生產(chǎn)過程中如果轉(zhuǎn)變?yōu)殁c鹽、冷凍或噴霧干燥時(shí)很容易切斷β-內(nèi)酰胺環(huán)發(fā)生分子間聚合反應(yīng)而形成高分子聚合物。四、藥物的其它變質(zhì)反應(yīng)（一）藥物的異構(gòu)化反應(yīng)第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

第16頁,共29頁，2024年2月25日，星期天四、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)（一）藥物的異構(gòu)化反應(yīng)異構(gòu)化包括光學(xué)異構(gòu)和幾何異構(gòu)兩種，光學(xué)異構(gòu)化又可分為外消旋化和差向異構(gòu)化。光學(xué)異構(gòu)化對(duì)藥物的療效有很大的影響，主要發(fā)生在藥物的溶液中。四環(huán)素類抗生素在pH2～6時(shí)，結(jié)構(gòu)上的二甲氨基易發(fā)生差向異構(gòu)化，形成無效且有毒的差向異構(gòu)體。

第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

第17頁,共29頁，2024年2月25日，星期天（二）藥物的脫羧反應(yīng)藥物的脫羧反應(yīng)也是常見的藥物變質(zhì)反應(yīng)之一。藥物發(fā)生脫羧反應(yīng)后，藥物的療效降低或喪失，毒性增加。

四、藥物的其他變質(zhì)反應(yīng)第一節(jié)藥物變質(zhì)反應(yīng)（三）二氧化碳對(duì)藥物質(zhì)量的影響

1.改變藥物的酸堿度

2.促使藥物分解變質(zhì)

3.導(dǎo)致藥物產(chǎn)生沉淀

4.引起固體藥物變質(zhì)

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一、藥物代謝與藥物活性第二節(jié)藥物代謝

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第二節(jié)藥物代謝

1.代謝使藥物降低活性藥物經(jīng)代謝后，其代謝產(chǎn)物活性明顯下降，但仍具有一定的藥理作用，如保泰松。2.代謝使藥物失去活性大部分藥物經(jīng)代謝后變?yōu)闊o活性的代謝物，失去治療作用，這也是機(jī)體為了減弱或消除外來異物對(duì)其可能產(chǎn)生的損害和不利影響所采取的自我保護(hù)措施。3.代謝使藥物活性激活或增強(qiáng)有些藥物本身沒有藥理活性或藥理活性很低，在體內(nèi)經(jīng)代謝后產(chǎn)生有活性的代謝物，如貝諾酯。

第19頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

一、藥物代謝與藥物活性第二節(jié)藥物代謝

4.代謝使藥物產(chǎn)生毒性代謝物某些藥物經(jīng)代謝后可產(chǎn)生毒性物質(zhì)，可導(dǎo)致對(duì)機(jī)體的損傷，如呋塞米。5.代謝使藥物的藥理作用發(fā)生改變某些藥物經(jīng)代謝后，其代謝產(chǎn)物發(fā)生藥理作用的改變。如抗憂郁藥異煙酰異丙肼經(jīng)體內(nèi)作用脫去異丙基成為異煙肼，而具有抗結(jié)核作用。第20頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

二、藥物代謝反應(yīng)類型第二節(jié)藥物代謝

（一）氧化反應(yīng)1.芳環(huán)的氧化

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二、藥物代謝反應(yīng)類型第二節(jié)藥物代謝

2.烯烴和炔烴的氧化

含烯烴藥物的氧化是在雙鍵位置形成環(huán)氧化物，環(huán)氧化物可與水結(jié)合生成反式二醇化合物，也可以與谷胱甘肽等結(jié)合。如抗癲癇藥卡馬西平。3.飽和碳原子的氧化長(zhǎng)鏈烷基的氧化常發(fā)生在空間位阻較小的側(cè)鏈末端。生成的羥化物可進(jìn)一步氧化成醛、酮或羧酸。如鎮(zhèn)靜催眠藥甲丙氨酯。（一）氧化反應(yīng)第22頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

第二節(jié)藥物代謝

二、藥物代謝反應(yīng)類型4.胺類的氧化胺類的氧化代謝主要發(fā)生在兩個(gè)部位：一個(gè)是發(fā)生在與氮原子相連的烷基碳上，發(fā)生N-脫烷基和脫胺反應(yīng)；另一個(gè)是發(fā)生在N-氧化反應(yīng)。

5.醚及硫醚的氧化反應(yīng)（1）碳-氧的氧化反應(yīng)碳-氧的氧化反應(yīng)即O-去烷基反應(yīng)，生成相應(yīng)的醇和羰基化合物，如非那西丁。（2）碳-硫的氧化反應(yīng)碳-硫的氧化反應(yīng)過程比較復(fù)雜，體內(nèi)代謝主要有S-脫烷基、脫硫和S-氧化三種形式。

（一）氧化反應(yīng)第23頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

第二節(jié)藥物代謝

二、藥物代謝反應(yīng)類型（二）還原反應(yīng)

1.羰基化合物的還原具有醛基或酮基的藥物在還原酶的作用下被還原成相應(yīng)的醇，進(jìn)而氧化成醛或酸，如非甾體抗炎藥芬布芬。

2.硝基及偶氮化合物的還原含有硝基及偶氮基藥物在酶的作用下，硝基和偶氮基均生成相應(yīng)的芳伯胺類及芳胺類衍生物，如氯霉素。3.鹵化物的脫鹵還原一般是指還原脫氯或脫溴，碳-氟鍵較牢固，不易脫氟。第24頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

第二節(jié)藥物代謝

二、藥物代謝反應(yīng)類型（三）水解反應(yīng)含有酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物在生物代謝過程中，易在肝、腎和其它器官中被水解生成羧酸、酚、醇、胺等。（四）結(jié)合反應(yīng)

1.與葡萄糖醛酸的結(jié)合藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸的結(jié)合反應(yīng)生成的結(jié)合產(chǎn)物含有可解離的羧基和多個(gè)羥基，無生物活性，易溶于水，易排出體外。第25頁,共29頁，2024年2月25日，星期天第一章藥物的變質(zhì)反應(yīng)與藥物代謝

第二節(jié)藥物代謝

2.與硫酸基結(jié)合具有羥基、氨基、羥氨基的藥物或代謝產(chǎn)物，在磺基轉(zhuǎn)移酶的催化下，與體內(nèi)提供硫酸基，結(jié)合生成硫酸酯，產(chǎn)物水解性增大，毒性降低，容易排出體外，如甲基多巴。二、藥物代謝反應(yīng)類型（四）結(jié)合反應(yīng)3.與氨基酸的結(jié)合

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