新藥研發(fā)過程

關于新藥研發(fā)過程新藥研究與開發(fā)的歷程新藥的分類(SFDA)新藥開發(fā)的一般程序

新藥研發(fā)的六個主要步驟一、研發(fā)靶標的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立二、臨床前研究三、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗）四、臨床試驗+臨床前研究（繼續(xù)）補充五、新藥申請（NDA）六、上市及監(jiān)測

第2頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

新藥研究與開發(fā)的歷程確定候選藥物研究階段開發(fā)階段第3頁,共38頁，2024年2月25日，星期天00.10.20.30.40.50.60.70.80.91候選化合物藥代/安全性批準

II期臨床

注冊I期臨床發(fā)現(xiàn)與優(yōu)化51015價值貢獻度時間：年新藥研究與開發(fā)各個階段的價值貢獻III期臨床

假定結構優(yōu)化修飾200個化合物，每個用于制備、確證、和活性評價費用5萬元，共1000萬元假定用于臨床前和臨床試驗費用共2000萬元第4頁,共38頁，2024年2月25日，星期天新藥的分類(SFDA)

中藥、天然藥物注冊分類1、未在國內上市銷售的中藥、天然藥物中提取的有效成份及其制劑;2、未在國內上市銷售的來源于植物、動物、礦物等藥用物質制成的制劑;3、中藥材的代用品;4、未在國內上市銷售的中藥材新的藥用部位制成的制劑;5、未在國內上市銷售的從中藥、天然藥物中提取的有效部位制成的制劑;6、未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的復方制劑;7、未在國內上市銷售的由中藥、天然藥物制成的注射劑;8、改變國內已上市銷售藥品給藥途徑的制劑;9、改變國內已上市銷售藥品劑型的制劑;10、改變國內已上市銷售藥品工藝的制劑;11、已有國家標準的中成藥和天然藥物制劑。第5頁,共38頁，2024年2月25日，星期天新藥的分類(SFDA)化學藥品注冊分類1、未在國內外上市銷售的藥品：（1）通過合成或者半合成的方法制得的原料藥及其制劑；（2）天然物質中提取或者通過發(fā)酵提取的新的有效單體及其制劑；（3）用拆分或者合成等方法制得的已知藥物中的光學異構體及其制劑；（4）由已上市銷售的多組份藥物制備為較少組份的藥物;（5）新的復方制劑；2、改變給藥途徑且尚未在國內外上市銷售的制劑;3、已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的藥品：（1）已在國外上市銷售的原料藥及其制劑；（2）已在國外上市銷售的復方制劑（3）改變給藥途徑并已在國外上市銷售的制劑。4、改變已上市銷售鹽類藥物的酸根、堿基（或者金屬元素），但不改變其藥理作用的原料藥及其制劑。5、改變國內已上市銷售藥品的劑型，但不改變給藥途徑的制劑。6、已有國家藥品標準的原料藥或者制劑。第6頁,共38頁，2024年2月25日，星期天新藥的分類(SFDA)

生物制品注冊分類

1.未在國內外上市銷售的生物制品。

2.單克隆抗體。

3.基因治療、體細胞治療及其制品。

4.變態(tài)反應原制品。

5.由人的、動物的組織或者體液提取的，或者通過發(fā)酵制備的具有生物活性的多組份制品。

6.由已上市銷售生物制品組成新的復方制品。

7.已在國外上市銷售但尚未在國內上市銷售的生物制品。

8.含未經(jīng)批準菌種制備的微生態(tài)制品。

9.與已上市銷售制品結構不完全相同且國內外均未上市銷售的制品（包括氨基酸位點突變、缺失，因表達系統(tǒng)不同而產(chǎn)生、消除或者改變翻譯后修飾，對產(chǎn)物進行化學修飾等）。

10.與已上市銷售制品制備方法不同的制品（例如采用不同表達體系、宿主細胞等）。

11.首次采用DNA重組技術制備的制品（例如以重組技術替代合成技術、生物組織提取或者發(fā)酵技術等）。

12.國內外尚未上市銷售的由非注射途徑改為注射途徑給藥，或者由局部用藥改為全身給藥的制品。

13.改變已上市銷售制品的劑型但不改變給藥途徑的生物制品。

14.改變給藥途徑的生物制品（不包括上述12項）。

15.已有國家藥品標準的生物制品。第7頁,共38頁，2024年2月25日，星期天新藥開發(fā)的一般程序Ⅰ期Ⅱ期Ⅲ期Ⅳ期第8頁,共38頁，2024年2月25日，星期天發(fā)現(xiàn)新藥的途徑定向篩選：設計某一特定的疾病模型或觀察指標；設計、合成一定結構的化合物進行篩選；廣泛篩選：有目的、有針對性的對大量樣品進行廣泛的活性篩選，以供進一步研究，如化學藥物所用的高通量篩選、生物菌株等的廣泛篩選等；一藥多篩：建立模擬人類疾病的動物實驗模型，即篩選系統(tǒng)，對每樣品進行系統(tǒng)篩選；藥效關系研究：化學結構相似或立體結構相似的化合物，可能具有相似或相反的生物活性。（圖1-1，1-2）；新方法、新技術：評價生物活性的新方法、新技術，對于發(fā)現(xiàn)新的活性物質致關重要；如對高通量篩選的反思、對現(xiàn)有評價思路的反思和發(fā)展（藥效、藥代效果甚至制劑方法等的綜合考量）；偶然發(fā)現(xiàn)。建立在大量的研發(fā)工作和細心全面的總結的基礎上，如“偉哥”的發(fā)現(xiàn)。第9頁,共38頁，2024年2月25日，星期天圖1-1主要的血管緊張素轉化酶抑制劑的化學結構第10頁,共38頁，2024年2月25日，星期天

圖1-2主要二氫吡啶類鈣拮抗劑的化學結構第11頁,共38頁，2024年2月25日，星期天新藥研發(fā)的六個主要步驟一、研發(fā)靶標的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立二、臨床前研究三、研究新藥申請（IND，即申請臨床試驗）四、臨床試驗+臨床前研究（繼續(xù)）補充五、新藥申請（NDA）六、上市及監(jiān)測第12頁,共38頁，2024年2月25日，星期天一、研發(fā)靶標的確立、新藥物實體的發(fā)現(xiàn)和確立根據(jù)化學或生物學藥物設計、天然藥物、生物藥物既有的經(jīng)驗理論、偶然的發(fā)現(xiàn)或現(xiàn)有臨床的經(jīng)驗啟發(fā)等等確立研發(fā)靶標及新藥物實體（化學或生物實體）的來源方案天然物的提取和篩選植物：長春花——長春堿、長春新堿太平洋紅豆杉樹——紫杉醇動物：胰島素、激素、天花疫苗有機合成和篩選分子設計合成

體外、體內的活性篩選

特異性疾病動物模型篩選（藥效、藥代等）化合物結構優(yōu)化再評價新化合物實體（NCE）既有藥物的分子改造（藥物的升級換代）頭孢菌素：從第一代發(fā)展到第四代，其抗菌范圍和抗菌活性也不斷擴大和增強。生物制品實體的設計、發(fā)現(xiàn)和篩選其他途徑：如既有藥物的適應癥的拓展和轉變、復方的研發(fā)等第13頁,共38頁，2024年2月25日，星期天二、臨床前研究化學或生物實體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備

開發(fā)出符合新藥申報要求的化合物實體制備工藝研發(fā)，并按照該工藝制備足夠量的化合物實體(藥物)用以臨床前試驗、臨床研究、小規(guī)模和大規(guī)模制劑制備等等，每一步必須進行質量控制和驗證。生物學特性研發(fā)及方案確立藥理學藥代動力學毒理學處方研究物化性質最初的處方設計第14頁,共38頁，2024年2月25日，星期天化學或生物實體的工藝研發(fā)及產(chǎn)品制備該部分為確立（化學、生物）藥物實體后臨床前研發(fā)的主體工作；該部分研發(fā)是系統(tǒng)的體系，需要嚴格依據(jù)相應指導原則等的要求，過程和結果必須符合指導原則、結果必須考慮放大和生產(chǎn)的可能性、藥品的有效性和安全性（兩方面都必須與既有的類似品種對照）、原料藥/制劑/藥理藥代的過程系統(tǒng)配合和效果融合等等；

研發(fā)過程中不斷的判斷宏微觀效果、并作方案的調整、優(yōu)化和再評價，并在不同的階段作出相應的決策。第15頁,共38頁，2024年2月25日，星期天ProjectevaluationProjectinitationLaboratoryAPI&StandardsAvailableTechnologyTransferInitialresearchProcess&AnalyticalDevelopmentCompleteProductionOfQualificationBatchesAPI’sR&DAvaliablePatent&literaturereviewRawmateralsourcingEstablishprojectteamSyntheticRouteSelectionProductFormDefinitionConfirmStrategy

Thedesignedrouterun-throughandcomfirmedUnitOperationsOptimization(Crystallization,filtration,dryingetc.)Yield/PurityEfficiencyOptimizationImpuritiesIdetification/SynthesisHazardStudiesAndWasteHanding/Recovery

AnalyticalDevelopment/Speciifications

Productionoflabbatches(atleast3batches)

CompilationOfTechnologyInformationReceivingLaboratoryVenfication

ImplementationPlannningImplementationEngineening

AlltheCTDfilespreparationAPIR&DMILESTONES第16頁,共38頁，2024年2月25日，星期天生物學特性研發(fā)及方案確立目的

判斷一個化合物是否具有足夠的安全性和有效性，使之繼續(xù)成為一個有前景的新藥，必須經(jīng)過全面研究以獲得有關藥效；如何吸收、在體內的整個分布/積蓄/代謝/排泄的情況；以及如何作用于機體的細胞、組織和器官。參入范圍需要應用于新藥開發(fā)的生物學家、微生物學家、分子生物學家、生物化學家、遺傳學家、藥理學家、生理學家、藥物動力學家、病理學家、毒理學家、統(tǒng)計學家等參與共同完成。第17頁,共38頁，2024年2月25日，星期天生物學特性之藥理學與治療作用有關的主要藥效學研究一般藥理學研究毒理學研究-急性毒性試驗-大鼠長期毒性試驗-犬長期毒性試驗-皮膚刺激性試驗-皮膚過敏試驗-致突變試驗-生殖毒性試驗-致癌試驗藥物依賴性試驗第18頁,共38頁，2024年2月25日，星期天受試樣品：API相關事宜；實驗動物：離體動物組織、整體動物試驗（嚙齒動物和非嚙齒動物）實驗方法：

-體外實驗：分子水平--酶系統(tǒng)工作

-細胞水平：體外細胞培養(yǎng)和樣品測試

-組織、器官水平

-整體動物實驗實驗分組：空白（模型）對照陽性藥對照樣品：低劑量、中劑量、高劑量給藥方式：靜脈注射(iv)、腹腔注射(ip)、口服(po)、皮下注射(sc)、灌胃(ig)；

生物統(tǒng)計處理與治療作用有關的主要藥效學研究第19頁,共38頁，2024年2月25日，星期天目的：了解新藥主要藥效作用以外的廣泛藥理作用。指導原則：“當發(fā)現(xiàn)一種化合物具有某種藥理活性時，應進行廣泛的動物藥理學試驗，以測定其是否具有任何可供治療應用的作用”?！皯跈C體的主要器官系統(tǒng)上進行綜述，以揭示藥物的其它作用，不論這種作用是希望的，還是不希望的”。主要觀察指標：1、精神神經(jīng)系統(tǒng)2、心血管系統(tǒng)3、呼吸系統(tǒng)4、其它一般藥理學研究第20頁,共38頁，2024年2月25日，星期天目的：觀察受試樣品一次給予動物后所引起的毒性反應和死亡情況。動物：樣品：方法：劑量選擇給藥途徑、體積觀察指標結果：LD50或最大給藥量Note:LD50是半數(shù)致死劑量，指在預定時間之內，如96h，導致50%被暴露個體死亡的劑量。常與ED50【半最大效應濃度】配合計算治療指數(shù)LD50/ED50，用以評價藥物的安全性，治療指數(shù)大的藥物相對安全。急性毒性試驗第21頁,共38頁，2024年2月25日，星期天目的：觀察受試樣品連續(xù)給予動物后所引起的毒性反應和嚴重程度，提供毒性反應的靶器官及損害的可逆性，確定無毒反應劑量。動物：樣品：方法：試驗分組：對照組、低、中、高劑量

動物數(shù)：

給藥方法：

檢測指標：

一般觀察、血液學、血液生化、尿液、系統(tǒng)尸解、組織病理學、心電圖（只對犬）、其它；恢復性觀察資料整理大鼠、犬長期毒性試驗第22頁,共38頁，2024年2月25日，星期天目的：觀察動物皮膚接觸受試物后所產(chǎn)生的刺激反應情況。試驗材料：動物

受試物試驗方法：用藥后不同時間，觀察用藥部位紅斑，水腫情況。結果判斷：表1、2皮膚刺激試驗第23頁,共38頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共38頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)受試物的化學結構、理化性質及對遺傳物質作用終點的不同，進行微生物回復突變試驗、哺乳動物細胞染色體畸變試驗、動物微核試驗1、微生物回復突變試驗

組胺酸缺陷型鼠傷寒沙門氏菌樣品（溶媒，陽性藥）回變菌落數(shù)哺乳動物肝微粒體酸（S9）結果判定：（1）受試物誘發(fā)的回變菌落數(shù)增加，超過對照2倍，有量效關系。（2）某測試點超過對照2倍以上，可重復并有統(tǒng)計學意義。致突變試驗48-72h第25頁,共38頁，2024年2月25日，星期天2、哺乳動物培養(yǎng)細胞染色體畸變試驗

中國倉鼠肺細胞樣品（溶媒，陽性藥）染色體畸變率

S9結果判定：（1）受試物誘發(fā)的染色體畸變數(shù)的增加劑量相關。（2）某一側試點呈現(xiàn)可重復的，并有統(tǒng)計學意義的增加。3、嚙齒動物微核試驗

NIH小鼠—給樣品(溶媒、陽性藥)

取骨髓、涂片、染色微核出現(xiàn)頻度

結果判定：（1）受試物誘發(fā)微核頻率的增加與劑量相關。（2）某一測試點微核增加可呈重復，并有統(tǒng)計學意義的增加12-72h選合適選樣時間計數(shù)1000個多染紅細胞觀察100個中期分裂相第26頁,共38頁，2024年2月25日，星期天1、一般生殖毒性試驗

設計：合籠前給藥，♂，60-80d，♀，14d。孕后雌鼠繼續(xù)給藥至多數(shù)器官形成期。

觀察指標：一般狀況，體重、受孕率、死胎數(shù)、活胎數(shù)及重量。外觀及內臟和骨骼變化。2、致畸敏感期毒性試驗

設計：于胚胎器官形成期給藥，大鼠孕后6-15d，小鼠6-15d，兔6-18d，20d處死動物。

計錄指標：孕鼠重、黃體數(shù)、死胎數(shù)、活胎數(shù)、活胎重、性別、外觀、1/2胎仔作內臟檢查，1/2胎仔作骨骼檢查。3、圍產(chǎn)期毒性試驗

設計：孕中后期開始給藥，至產(chǎn)后21d（小鼠），28d（大鼠），31d（兔）。計錄指標：母體及胎仔情況，包括子代生長發(fā)育情況。生殖毒性試驗第27頁,共38頁，2024年2月25日，星期天1、短期致癌試驗：哺乳動物培養(yǎng)細胞惡性轉化試驗、小鼠肺腫瘤誘發(fā)短期試驗2、動物長期致癌試驗？致癌試驗第28頁,共38頁，2024年2月25日，星期天1、身體依賴性試驗：自然戒斷試驗 替代試驗 催促試驗 誘導試驗2、精神依賴性試驗??藥物依賴性試驗第29頁,共38頁，2024年2月25日，星期天生物學特性——藥動學研究ADME（吸收：absorption、分布：distribution、代謝：metabolism及排泄excretion）方法：及時收集和分析尿液、血液和糞便樣品及對動物解剖后的組織和器官。目的：藥物從各種途徑給藥后的吸收程度和速度，包括一種推薦為人體給出藥的途徑藥物在體內的分布速度和藥物滯留部位及持續(xù)的時間藥物在體內的代謝的速度、初級和次組位點及機理，以及代謝物化學性質和藥理學。藥物從體內消除的比例及消除的速率和途徑第30頁,共38頁，2024年2月25日，星期天藥物在生物樣品中的分離和測定

1、靈敏度

2、特異性

3、重現(xiàn)性

4、標準曲線、回收率

5、待測樣品測定藥動學參數(shù)測定

1、藥時曲線

2、主要參數(shù)

靜脈注射：t1/2(α)、t1/2(β)（分布）、K12、K10、Vd（表觀分布容積）、CL（藥物清除率）、AUC（AUC:

Area

Under

Curve）

血管外給藥：Ka、t1/2、CL、Vd、Cmax（峰濃度）、Tmax（達峰時間）、AUC藥物的分布藥物的排泄血漿蛋白結合藥動學研究側重內容第31頁,共38頁，2024年2月25日，星期天處方研究物化性質溶解度分配系數(shù)溶解速率物理形態(tài)穩(wěn)定性擬定、研發(fā)最初處方

I期臨床試驗期間，對于口服給藥，直接應用僅含活性藥物無其他藥用輔料的膠囊劑。II期臨床試驗的處方通常含少量有藥用輔料。在II期臨床試驗期間，最終的劑型被選擇和開發(fā)作III期臨床使用并代表了提交FDA