《中國肥厚型心肌病指南2023》要點(diǎn)解讀

《中國肥厚型心肌病指南2023》要點(diǎn)解讀-市中心醫(yī)院2024目錄添加標(biāo)題單擊此處添加文本具體內(nèi)容0102添加標(biāo)題單擊此處添加文本具體內(nèi)容03添加標(biāo)題單擊此處添加文本具體內(nèi)容04添加標(biāo)題單擊此處添加文本具體內(nèi)容05添加標(biāo)題單擊此處添加文本具體內(nèi)容此前，國家心血管病中心心肌病?？坡?lián)盟、中國醫(yī)療保健國際交流促進(jìn)會心血管病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)分會組織國內(nèi)本領(lǐng)域長期從事肥厚型心肌病以及相關(guān)疾病工作的專家，發(fā)布了《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》。指南更新了肥厚型心肌病病因、發(fā)病機(jī)制、診療手段、危險(xiǎn)分層、康復(fù)管理、妊娠等10點(diǎn)內(nèi)容指南背景更新要點(diǎn)1：強(qiáng)調(diào)了對于肥厚型心肌病的診斷不僅僅是形態(tài)學(xué)診斷（心肌厚度），更要注意病因！指南也重申了HCM“擬表型”疾病——心臟淀粉樣變、Anderson-Fabry以及Danon等浸潤型心肌病，不屬于肥厚型心肌病。相對傳統(tǒng)診斷，基因檢測可提供基因?qū)用娴脑\斷依據(jù)并明確致病原因，已作為重要診斷依據(jù)被寫入《中國成人肥厚型心肌病診斷與治療指南2023》。HCM主要是由于編碼肌小節(jié)相關(guān)蛋白基因致病性變異導(dǎo)致的、或病因不明的以心肌肥厚為特征的心肌病，左心室壁受累常見，需排除其他的心血管疾病或全身性、代謝性疾病引起的心室壁增厚。定義更新要點(diǎn)2：對于HCM的分型，在原先血流動力學(xué)角度（是否有壓差）和形態(tài)學(xué)角度（具體肥厚部位）的基礎(chǔ)上，又強(qiáng)調(diào)了遺傳學(xué)特點(diǎn)（是否有家族聚集性）。分型此分型有利于指導(dǎo)患者治療方案的選擇，是目前臨床最常用的分型方法。梗阻性HCM：異常肥厚心肌突入左心室腔，造成血流通道阻塞，并在其上下方產(chǎn)生左心室流出道壓力階差（leftventricularoutflowtractgradient，LVOTG）。根據(jù)LVOTG的變化情況分為靜息梗阻性和隱匿梗阻性，前者指靜息時(shí)LVOTG峰值≥30mmHg（1mmHg=0.133kPa），后者指靜息時(shí)LVOTG峰值<30mmHg而激發(fā)后LVOTG峰值≥30mmHg。心肌肥厚累及右心室時(shí)，靜息時(shí)右心室流出道壓力階差峰值≥16mmHg診斷為右心室流出道梗阻。非梗阻性HCM：靜息時(shí)或激發(fā)后LVOTG峰值均<30mmHg。01根據(jù)血流動力學(xué)特點(diǎn)分為家族性HCM和散發(fā)性HCM。家族性HCM是指除先證者外，三代直系親屬中有一個(gè)或以上成員被確診為HCM，或存在與先證者相同的基因變異，伴或不伴有心電圖及超聲心動圖異常。否則為散發(fā)性HCM。02根據(jù)遺傳學(xué)特點(diǎn)心室間隔肥厚：臨床最常見，主要累及室間隔基底部。部分累及室間隔中部，表現(xiàn)為左心室中部乳頭肌水平的室間隔肥厚。心尖部肥厚：主要累及左心室乳頭肌水平以下心尖部，通常不伴LVOTG升高。左心室壁彌漫性肥厚：少數(shù)患者表現(xiàn)為左心室壁彌漫性增厚。雙心室壁肥厚：除左心室壁肥厚外，還有右心室壁肥厚（右心室游離壁厚度>5mm）。孤立性乳頭肌肥厚：主要特點(diǎn)是乳頭肌肥厚，其余左心室節(jié)段不受影響。03根據(jù)心肌肥厚部位20世紀(jì)90年代國外基于超聲心動圖篩查的研究顯示HCM在成人中患病率為1：500。但早期篩查手段的限制導(dǎo)致HCM患病率很可能被低估，隨著臨床和分子遺傳學(xué)研究的不斷深入，尤其是家族譜系篩查的推廣以及更敏感的心臟影像學(xué)診斷的實(shí)施，HCM的患病率據(jù)估計(jì)至少為1/200。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院單中心研究發(fā)現(xiàn)，HCM從2016年起成為該院門診和住院患者最常見的心肌病類型，占心肌病門診及住院患者的45%，并且呈持續(xù)上升態(tài)勢。來自普通人群篩查性研究獲得的患病率與臨床診斷HCM患病率之間的差異，說明相當(dāng)一部分無癥狀HCM患者可能未被確診。流行病學(xué)HCM的主要病因是編碼肌小節(jié)蛋白或肌小節(jié)相關(guān)結(jié)構(gòu)蛋白的基因變異，主要表現(xiàn)為常染色體顯性遺傳，約60%的HCM存在致病性或可能致病性基因變異，仍有大約40%的HCM未找到明確致病基因。肌小節(jié)是心肌纖維的基本單位，其成分包括粗肌絲、細(xì)肌絲、Z線、M線等。編碼粗肌絲相關(guān)的β肌球蛋白重鏈基因（MYH7）和心臟型肌球蛋白結(jié)合蛋白C基因（MYBPC3）是HCM最主要的致病基因，約各占HCM的15%~30%。目前已證實(shí)的基因變異超過2000余種。基因變異可以通過改變氨基酸序列，即顯性負(fù)效應(yīng)（毒肽效應(yīng)），產(chǎn)生具有生物學(xué)功能缺陷的蛋白；也可以通過降低編碼蛋白的表達(dá)水平（單倍型劑量不足），使正常蛋白合成不足，最終造成肌小節(jié)或肌小節(jié)相關(guān)蛋白結(jié)構(gòu)或功能異常，如鈣離子敏感性增加、ATP酶活性異常、肌球-肌動蛋白相互作用或肌小節(jié)裝配發(fā)生改變等，使得心肌收縮異常、舒張功能受損、能量消耗增加，進(jìn)而引起心肌壓力感受及應(yīng)答通路異常、誘發(fā)心肌細(xì)胞的組織學(xué)和形態(tài)學(xué)變化，導(dǎo)致心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂、間質(zhì)纖維化、心肌重塑等。雖然HCM被傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為是單基因疾病，但是HCM的最終臨床表型是基因型、修飾因子以及環(huán)境條件等多種因素共同作用的結(jié)果。相同的基因變異因個(gè)體的基因表現(xiàn)度和外顯率不同，以及遺傳背景、表觀修飾、生活方式或其他暴露因素的差異可呈現(xiàn)不同的臨床表型。病因與發(fā)病機(jī)制更新要點(diǎn)：指南強(qiáng)調(diào)要加強(qiáng)對HCM病程的描述，更直觀地展現(xiàn)疾病發(fā)展路徑和差異，體現(xiàn)出風(fēng)險(xiǎn)分層的重要性！HCM的臨床病程具有多樣性，近一半的患者初診時(shí)無明顯的臨床癥狀，而在另一些患者，HCM則沿著特定的疾病進(jìn)程發(fā)展，穿插著改變疾病病程的臨床事件，并影響治療策略。HCM患者血栓栓塞的最常見原因是房顫，患病率20%左右，相關(guān)年死亡率約0.7%。研究顯示，未經(jīng)抗凝治療或依從性差的患者，血栓栓塞事件的發(fā)生率比接受規(guī)律抗凝治療的患者高出7倍以上。心衰是HCM廣泛存在的并發(fā)癥，與HCM患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加獨(dú)立相關(guān)。HCM終末期患者往往反復(fù)出現(xiàn)心衰癥狀。腎功能不全是HCM患者常見的并發(fā)癥。其臨床診斷需要更加謹(jǐn)慎，注意與多器官、多系統(tǒng)受累的疾病相鑒別。HCM的臨床病程特點(diǎn)更新要點(diǎn)1：指南對超聲、磁共振和放射核素顯像的的適用場景做了進(jìn)一步闡述。超聲心電圖監(jiān)測動態(tài)心電圖能夠連續(xù)記錄受檢者是否存在快速或者緩慢型心律失常、傳導(dǎo)阻滯、竇性停搏及其持續(xù)時(shí)間、嚴(yán)重程度等。心臟磁共振成像對比超聲心動圖，CMR除了能夠顯示心臟結(jié)構(gòu)與功能變化外，還可以結(jié)合釓延遲強(qiáng)化（lategadoliniumcontrastenhancement，LGE）識別心肌纖維化。放射性核素顯像放射性核素顯像在HCM診斷中可用于以下情況：1、心肌缺血和冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的鑒別；2、心臟淀粉樣變的鑒別。HCM輔助檢查更新要點(diǎn)2：在病理檢查方面，指南闡述了HCM心內(nèi)膜的病理特征以及與HCM具有鑒別診斷意義的病理特征。HCM心內(nèi)膜下心肌活檢的病理特征：鏡下可見心肌細(xì)胞肥大、排列紊亂伴間質(zhì)纖維化，心壁內(nèi)小動脈常見結(jié)構(gòu)不良改變和狹窄。部分病例的替代性纖維化或纖維瘢痕較顯著，可掩蓋心肌細(xì)胞排列紊亂，干擾心肌活檢病理診斷。HCM輔助檢查更新要點(diǎn)1：從肥厚型心肌病的定義“肌小節(jié)突變相關(guān)蛋白基因致病性變異導(dǎo)致的”這一病因角度來看，基因檢測是肥厚型心肌病診斷的極為重要一環(huán)，對于早期診斷、風(fēng)險(xiǎn)評估、預(yù)后判斷、治療方案選擇以及遺傳阻斷均有重要意義！因此指南用了獨(dú)立章節(jié)重點(diǎn)論述，以引起重視。基因診斷基因變異是絕大多數(shù)HCM患者的根本病因，約60%的HCM患者可以找到明確的致病基因變異，因此基因檢測對指導(dǎo)HCM診治有重要臨床意義。目前認(rèn)為HCM主要是由罕見變異通過常染色體顯性遺傳模式導(dǎo)致的疾病，偶有隱性遺傳模式報(bào)道。已經(jīng)報(bào)道與HCM相關(guān)的基因眾多（表1），但證據(jù)充分的明確致病基因主要為編碼肌小節(jié)蛋白的基因，包括MYH7、MYBPC3、TNNT2、TNNI3、MYL2、MYL3、TPM1和ACTC1，這些基因的變異可以解釋超過90%的遺傳陽性HCM，因此，HCM也被稱為“肌小節(jié)疾病”。其中以MYH7和MYBPC3基因變異所占比例尤多，約占所有肌小節(jié)變異患者的80%~90%。除了MYBPC3基因外，導(dǎo)致HCM的肌小節(jié)變異主要以錯(cuò)義突變?yōu)橹鳎鳰YBPC3基因的致病變異超過半數(shù)為插入/缺失或剪接位點(diǎn)變異，導(dǎo)致蛋白截短表達(dá)。也有研究顯示除了經(jīng)典的罕見變異通過單基因遺傳模式致病外，常見變異的復(fù)雜遺傳模式可能也是HCM的患病原因，尤其是對于上述已知致病基因陰性的患者，應(yīng)予以關(guān)注。基因診斷

另外，部分代謝性疾病或系統(tǒng)性疾病，包括淀粉樣變、糖原貯積病、溶酶體貯積病、線粒體疾病、神經(jīng)肌肉疾病、血色病、畸形綜合征等，會單獨(dú)導(dǎo)致或伴有左心室壁肥厚，也應(yīng)在HCM基因檢測時(shí)納入，有利于鑒別診斷。HCM致病基因的外顯率（即致病變異攜帶者最終發(fā)生HCM的比率）為40%~100%，發(fā)病年齡異質(zhì)性也較大，對基因診斷結(jié)果解釋應(yīng)謹(jǐn)慎。應(yīng)在系統(tǒng)收集分析HCM患者家系（繪制包含三代親屬的家系圖）基因型和臨床表型信息后，進(jìn)行規(guī)范的遺傳咨詢。HCM基因診斷流程見圖1?；蛟\斷家族中第一個(gè)確診為HCM的患者稱為“先證者”。無論是否行進(jìn)一步臨床診療或家系基因篩查，推薦所有HCM患者進(jìn)行遺傳咨詢。通過遺傳咨詢，也能更好地收集其他家庭成員的相關(guān)信息，進(jìn)而完善家系圖譜，并為下一步的病因?qū)W檢測提供證據(jù)和線索。先證者基因診斷應(yīng)確定HCM患者直系親屬（至少三代）是否臨床受累或者遺傳受累。應(yīng)全面收集直系親屬的臨床病歷資料，重點(diǎn)關(guān)注有猝死、心律失常、“先天性”心臟病的親屬，即使未見明顯心肌肥厚。與先證者充分溝通HCM的詳細(xì)病情、遺傳風(fēng)險(xiǎn)、對生活與工作的影響、對后代的影響等，有助于先證者與親屬溝通。對于檢測到明確致病基因變異的家庭，如果先證者篩查出明確的致病變異，其直系親屬無論是否具有臨床表現(xiàn)，均推薦Sanger法一代測序，驗(yàn)證此致病變異。對未檢測到明確致病基因變異的家庭，由于可能存在外顯延遲，親屬需定期臨床復(fù)查（Ⅰ，C）。對于輕度心肌肥厚達(dá)不到診斷標(biāo)準(zhǔn)的年輕親屬，可以每隔6~12個(gè)月進(jìn)行1次臨床檢查（Ⅱa，C），如數(shù)次檢查病情無進(jìn)展，可延長復(fù)查時(shí)間。親屬主訴有相關(guān)癥狀時(shí)應(yīng)重新進(jìn)行臨床評估。先證者親屬的基因篩查診斷流程圖醫(yī)生可以按照以上流程對肥厚型心肌病患者進(jìn)行診療及隨訪，而病友們也可以“按圖索驥”，對照流程看看自己是否有漏項(xiàng)未做或者有未完善的診斷項(xiàng)目，及時(shí)查全并請醫(yī)生對結(jié)果進(jìn)行分析。更新要點(diǎn)：肥厚型心肌病最嚴(yán)重的臨床轉(zhuǎn)歸是心源性猝死（SCD）。醫(yī)生需要幫助患者準(zhǔn)確評估風(fēng)險(xiǎn)等級。由于病情發(fā)展是動態(tài)變化的，醫(yī)生需要定期評估。為了方便醫(yī)生精準(zhǔn)判斷預(yù)后，患者也需要與醫(yī)生配合，完善必要檢查。HCM患者應(yīng)該在最初診斷時(shí)以及確診后每1～2年進(jìn)行的風(fēng)險(xiǎn)評估包括：1.心臟驟?；蛘叱掷m(xù)性室性心律失常的個(gè)人史；2.懷疑心源性暈厥史；3.HCM相關(guān)猝死、心臟驟停、持續(xù)性室性心律失常的家族史；4.超聲心動圖評估最大左心室壁厚度、左心房內(nèi)徑、左心室心尖室壁瘤等；5.動態(tài)心電圖監(jiān)測發(fā)現(xiàn)的非持續(xù)性室速。除上述需評估的指標(biāo)之外，目前也有一些研究指出存在其他危險(xiǎn)因素，包括：1.運(yùn)動血壓反應(yīng)異常：指從靜息到最大運(yùn)動量血壓升高≤20mmHg或從最大運(yùn)動量到靜息血壓降低≤20mmHg。2.發(fā)病年齡輕：發(fā)病年齡越小危險(xiǎn)越大。3.同時(shí)攜帶多個(gè)致病基因變異，均可能導(dǎo)致更為嚴(yán)重的臨床表型：若同一個(gè)患者攜帶≥2個(gè)致病基因變異，無論變異來自同一基因還是不同基因，風(fēng)險(xiǎn)都會增加。肥厚型心肌?。℉CM）危險(xiǎn)分層更新要點(diǎn)：隨著對HCM逐步了解，HCM患者在能夠配合醫(yī)生藥物、手術(shù)等治療的同時(shí)，可以通過改變生活方式，改善健康狀況，提高生活質(zhì)量，延長預(yù)期壽命。1.運(yùn)動：中等強(qiáng)度的個(gè)體化運(yùn)動已被證明可以改善相關(guān)健康指標(biāo)。對于病情惡化和活動能力下降的患者，可通過增加肌力和耐力來提高日常生活能力和生活質(zhì)量。如果需要，HCM基因型陽性但表型陰性的個(gè)體可以考慮參與所有運(yùn)動，但應(yīng)每年進(jìn)行表型特征和風(fēng)險(xiǎn)分層評估。2.飲食：HCM患者應(yīng)當(dāng)均衡飲食，將體重指數(shù)保持在合適范圍。建議肥厚型心肌病患者少食多餐，減少餐后的即刻活動，保持出入量基本平衡。不建議飲酒，尤其是梗阻性肥厚型心肌病患者。3.睡眠：對高風(fēng)險(xiǎn)的患者進(jìn)行睡眠呼吸監(jiān)測，并積極治療，可改善肥厚型心肌病患者的預(yù)后。4.心理支持：應(yīng)進(jìn)行定期心理篩查和咨詢。5.就業(yè)：大多數(shù)HCM患者能夠正常地工作生活。但是經(jīng)過臨床綜合評估，部分患者從事重體力勞動可能給自己及公眾帶來風(fēng)險(xiǎn)。6.旅行：對于無癥狀或輕度癥狀的HCM患者，空中旅行是相對安全的。然而，航行時(shí)間長、高海拔、炎熱和潮濕地區(qū)旅行仍需謹(jǐn)慎。生活管理隨