抗真菌藥物的特點和應(yīng)用

關(guān)于抗真菌藥物的特點和應(yīng)用抗真菌藥物的作用機制核苷類似物

-(1,3)-D-葡聚糖麥角固醇多烯氮唑類真菌細胞膜磷脂雙分子層真菌細胞壁

-(1,6)-葡聚糖

-(1,3)-D-葡聚糖合成酶葡聚糖合成抑制劑細胞核棘白菌素第2頁,共30頁，2024年2月25日，星期天念珠菌的分類常見有致病意義的念珠菌白色念珠菌最常見熱帶念珠菌近平滑念珠菌光滑念珠菌氟康唑耐藥,唑類的交叉耐藥克柔念珠菌氟康唑耐藥葡萄牙念珠菌兩性霉素B耐藥其他第3頁,共30頁，2024年2月25日，星期天廣譜的抗真菌活性90%侵襲性真菌感染由念珠菌和曲霉菌引起第4頁,共30頁，2024年2月25日，星期天醫(yī)學(xué)重要的霉菌分類SegalB,BowEJ,MenichettiF:InfectDisClinNAm2002;16:935-64

霉菌

曲霉菌屬

非曲霉菌屬煙曲霉非煙曲霉

黃曲霉黑曲霉土曲霉

鐮刀霉

茄病鐮刀霉 尖孢鐮刀霉

賽多孢屬

尖端賽多孢 多育賽多孢

接合菌

根霉屬 毛霉屬 根毛霉屬 梨頭霉屬 小克銀漢霉屬暗色孢霉

鏈格孢霉屬

萬氏霉屬

雙極菌屬

彎孢屬第5頁,共30頁，2024年2月25日，星期天白念 熱帶念 近平滑念 克柔念平滑念

新生隱球菌莢膜組織胞漿菌 皮炎芽生菌粗球孢子菌巴西副球孢子菌卡氏肺孢子菌煙曲霉毛霉根霉鐮刀霉各種藥物的抗真菌譜比較真菌

AMBFCZ

ITZ

VCZ

CF

MFAMB：二性霉素B；ITZ：伊曲康唑；FCZ：氟康唑；VCZ：伏立康唑；CF：卡泊芬凈；MF：米卡芬凈第6頁,共30頁，2024年2月25日，星期天棘白菌素類-科賽斯葡聚糖合成抑制劑通過抑制細胞膜中的β－（1，3）－葡聚糖合成酶阻斷葡聚糖的合成由于其作用機制與麥角固醇無關(guān)，葡聚糖合成抑制劑因而能與兩性霉素B及唑類聯(lián)用以治療感染。對念珠菌屬、曲霉菌屬和金羅維氏肺孢子蟲有抗菌活性。對夾膜組織胞漿菌、皮炎芽生菌和粗球孢子菌活性差。而對新型隱球菌和接合菌則無活性。對人體細胞無毒，副作用少念珠菌耐藥發(fā)生少，藥物間相互作用少第7頁,共30頁，2024年2月25日，星期天1-小時輸液4以下用藥不必調(diào)整劑量4第1天第1天之后70mg/天*4腎功能不全患者輕度肝功能不全患者老年人50mg/天44.Dataonfile,MSD科賽斯（卡泊芬凈）的劑量第8頁,共30頁，2024年2月25日，星期天科賽斯－適應(yīng)癥FDA:

食道及口咽念珠菌病對其他治療無效或不耐受的侵襲性曲霉菌病侵襲性念珠菌病，包括中性粒細胞減少癥及非中性粒細胞減少癥患者的念珠菌血癥對疑似真菌感染的粒減伴發(fā)熱病人的經(jīng)驗治療Dataonfile,MSD.第9頁,共30頁，2024年2月25日，星期天卡泊芬凈和米卡芬凈的適應(yīng)癥科賽斯米開民適應(yīng)癥劑量適應(yīng)癥劑量中性粒細胞缺乏伴發(fā)熱患者的經(jīng)驗性治療

70mgLD50mgQD挽救性治療侵襲性曲霉菌病

70mgLD50mgQD侵襲性念珠菌病

70mgLD50mgQD

100mgQD食道念珠菌病

50mgQD

150mgQD造血干細胞移植患者預(yù)防念珠菌感染

50mgQD第10頁,共30頁，2024年2月25日，星期天真菌細胞膜真菌細胞膜最主要固醇是麥角固醇，人類細胞含有膽固醇多烯類：與真菌細胞固醇類形成復(fù)合體如兩性霉素B，與人細胞膽固醇有一定的交叉作用，可作用于人體的細胞膜，產(chǎn)生毒性。肝腎毒性及輸液反應(yīng)。唑類：抑制在細胞質(zhì)中負責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細胞膜，如氟康唑、伊曲、伏立康唑。藥物間相互相互作用多，肝功能影響明顯。第11頁,共30頁，2024年2月25日，星期天多烯類細胞膜與麥角固醇結(jié)合，導(dǎo)致細胞死亡強效、廣譜抗菌活性。副作用大三唑類細胞膜抑制負責(zé)麥角固醇合成的CYP-450酶，破壞細胞膜

同類中，抗菌譜和抗菌活性差異很大。副作用多，藥物相互作用多，念珠菌交叉耐藥科賽斯卡泊芬凈細胞壁抑制葡聚糖合成，破壞細胞壁結(jié)構(gòu)廣譜抗真菌活性，聯(lián)合治療中有協(xié)同作用耐受性好制劑真菌細胞靶位作用方式臨床意義CYP-450=細胞色素P-450.總結(jié)-常用的抗真菌治療藥物的作用機制比較第12頁,共30頁，2024年2月25日，星期天氟康唑有口服和靜脈劑型治療念珠菌感染能很好滲入腦脊液，可用于中樞真菌感染主要經(jīng)腎臟排泄，腎功能不全的患者應(yīng)降低藥物劑量?？咕V：新生隱球菌、白色、熱帶和近平滑念珠菌等有抗菌活性。但克柔、平滑念珠菌耐藥率高。第13頁,共30頁，2024年2月25日，星期天伊曲康唑口服劑型，膠囊和口服液；靜脈劑型廣譜抗菌活性，包括曲霉菌屬、念珠菌屬、新生隱球菌、皮炎芽生菌、球孢子菌、組織胞漿菌、巴西副球霉菌和孢子絲菌對毛霉菌無效伊曲康唑在肝臟代謝，藥物間相互作用多念珠菌株中已發(fā)現(xiàn)唑類交叉耐藥第14頁,共30頁，2024年2月25日，星期天伏立康唑伏立康唑是一廣譜抗真菌藥，有口服和靜脈劑型，對中樞真菌感染有效對念珠菌屬（包括氟康唑耐藥性菌株克柔或光滑念珠菌等）和新生隱球菌屬、曲霉菌屬等顯示出殺菌活性。作用于P450酶，藥物間相互作用多用法：第一天6mg/kg/12hr，2次/天，以后維持劑量4mg/kg/12hr，2次/天2-12歲兒童：7mg/kg，2次/天.或口服200mgQ12h第15頁,共30頁，2024年2月25日，星期天

泊沙康唑新型廣譜三唑類抗真菌藥具有廣譜抗菌活性，用于治療和預(yù)防侵襲性真菌感染。對念珠菌屬、新隱球菌屬、曲霉菌屬、接合菌屬和地方真菌有效良好的耐受性，德國先靈葆雅公司研制2005年10月20日被歐盟和美國FDA批準上市。對曲霉菌和其他真菌都有殺菌作用尤其是對多烯類化合物和其他三唑類耐藥或侵襲性真菌感染有效。第16頁,共30頁，2024年2月25日，星期天多烯類–兩性霉素B多烯類穿透真菌細胞壁，并與真菌細胞膜中麥角固醇結(jié)合也可與人類細胞膜中的膽固醇結(jié)合活性譜廣泛，對大多數(shù)真菌有抗菌活性毒性大，尤其是腎毒性及輸注相關(guān)的反應(yīng)脂型腎毒性有所改善第17頁,共30頁，2024年2月25日，星期天抗菌譜的比較兩性霉素B：念珠菌屬，曲霉菌屬，新生隱球菌，皮炎芽生菌屬，夾膜組織胞漿菌，球孢子菌屬，巴西釀母菌，馬氏青霉菌。毛霉菌屬季也蒙和葡萄牙念珠菌，土曲霉菌不敏感，鐮刀菌耐藥常見，治療曲霉菌常需要高劑量卡泊芬凈：曲霉菌屬，念珠菌（近平滑相對較弱。業(yè)已報道治療過程中出現(xiàn)念珠菌耐藥），對肺孢子蟲有活性，對隱球菌和接合菌無活性伊曲康唑：曲霉菌屬，念珠菌（光滑和克柔敏感性較低），毛孢子菌屬，地霉菌屬，新型隱球菌，芽生菌屬，組織胞漿菌屬，波伊德假霉樣真菌，馬尼菲青霉菌；不能抑制：接合菌綱（根霉，毛霉），鐮刀菌，足放線病菌伏立康唑抗菌譜：念珠菌屬，曲霉菌屬，鐮刀菌，足放線病菌，其它包括鏈格孢屬、皮炎芽生菌、頭分裂芽生菌、支孢霉屬、粗球孢子菌、冠狀耳霉、新型隱球菌、喙狀明臍菌、棘狀外瓶霉、裴氏著色霉、足菌腫馬杜拉菌、擬青霉屬、青霉菌屬，包括馬尼弗氏青霉菌、爛木瓶霉、短帚霉和毛孢子菌屬，包括白色毛孢子菌感染。接合菌無活性第18頁,共30頁，2024年2月25日，星期天抗真菌藥物抗霉菌活性真菌氟康唑伏立康唑泊沙康唑棘白菌素類多烯類煙曲霉——++++++++++黃曲霉——++++++++++（高MIC）土曲霉——++++++++——鐮刀霉——++++——++（脂質(zhì)）尖端賽多孢——+++++++/—+/—多育賽多孢——+/—+/———+/—犁頭霉/毛霉/根霉————+++——+++（脂質(zhì)）—無活性；+/—可能有活性；+有活性，三線（至少臨床有效）++有活性，二線（作用稍差）；+++有活性，一線（常常有效）第19頁,共30頁，2024年2月25日，星期天抗真菌藥物的組織分布藥物名稱氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈兩性霉素B肺泡組織濃度/血藥濃度1211NA<0.5CSF穿透力0.6<0.051.7NA<0.04蛋白結(jié)和率11-12%99%58%97%91-95%MattiuzziG.BRJHeamatol2005131:287第20頁,共30頁，2024年2月25日，星期天抗真菌藥物口服劑型的比較藥物名稱氟康唑伊曲康唑伏立康唑卡泊芬凈兩性霉素B血藥濃度達峰時間24h48-72h24h24h逐日累加3-5天*產(chǎn)品說明書起效迅速起效速度和蛋白結(jié)合率以及分子大小有關(guān)藥物名稱二性霉素伊曲康唑卡泊芬凈伏立康唑口服劑型無有無有生物利用度無36％（膠囊）餐后立即給藥55％（口服液）空腹給藥無96％達到穩(wěn)態(tài)血藥濃度時間無15天（膠囊）1－2周（口服液）無24h(1-2h達峰)e伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報道中應(yīng)用了伊曲康唑口服液，但其實口服液尚未被批準用于侵襲性曲霉病。第21頁,共30頁，2024年2月25日，星期天感染類型

治療首選備選侵襲性肺曲霉病伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后4mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h一次）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),ABLC(5mg/kg/dIV),卡泊芬凈（第一天70mgIV,隨后50mg/dIV),米卡芬凈（100－150mg/dIV；尚未確定標準劑量c),泊沙康唑（初始劑量200mgQID,病情穩(wěn)定后改為400mgBIDpo.d)伊曲康唑（劑量根據(jù)不同的劑型來確定)ea

大部分類型曲霉病的最佳療程尚未確定。治療肺部曲霉感染時，治療至所有的臨床和影像學(xué)表現(xiàn)消失或穩(wěn)定。b備選（補救）治療用于首選治療無效或不能耐受的患者c已評價了米卡芬凈作為侵襲性曲霉病補救治療的療效，但這一適應(yīng)癥尚需進一步研究，而且劑量尚未確定。d泊沙康唑已得到歐盟批準可用于侵襲性曲霉病的補救治療，但對其是否可作為曲霉病的首選治療尚未進行評價。e伊曲康唑治療侵襲性肺曲霉病的劑量決定于其劑型。片劑劑量為600mg/dX3天，隨后400mg/d。雖然有一些病例報道中應(yīng)用了伊曲康唑口服液，但其實口服液尚未被批準用于侵襲性曲霉病。侵襲性肺曲霉病治療指南第22頁,共30頁，2024年2月25日，星期天感染類型

治療首選備選經(jīng)驗性抗真菌治療和搶先抗真菌治療經(jīng)驗性抗真菌治療用藥如下：伏立康唑（第一天6mg/kgIVq12h,隨后3mg/kgIVq12h；口服劑量為200mgq12h）L-AMB(3-5mg/kg/dIV),卡泊芬凈（第一天70mgIV,隨后50mg/dIV),伊曲康唑（200mg/dIV或200mgbid口服）......侵襲性曲霉病的預(yù)防用藥泊沙康唑（200mgq8h)伊曲康唑(最初2天200mgq12hIV,然后200mgq24hiv)或伊曲康唑200mg口服q12);米卡芬凈（50mg/d)曲霉病治療指南第23頁,共30頁，2024年2月25日，星期天伏立康唑作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的初始系統(tǒng)性治療(A-II).對伏立康唑不能耐受或治療無效的患者,推薦伊曲康唑、泊沙康唑或LFAB(B-III).有聯(lián)合應(yīng)用伏立康唑和卡泊芬凈治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)曲霉病的,但至今為止只有很少數(shù)據(jù).外科切除病灶可以改善預(yù)后.積極處理鄰近組織的感染如鼻竇或椎體感染也是治療的一個重要部分.對CNS曲霉病不推薦鞘內(nèi)注射或病灶內(nèi)注射抗真菌藥物(B-III).硬膜外曲霉是CNS曲霉病的一種少見表現(xiàn),通常起源于椎體膿腫向硬腦膜侵犯.它的標準治療方案為系統(tǒng)性抗真菌治療和外科引流.曲霉病治療指南-CNS感染第24頁,共30頁，2024年2月25日，星期天

在高度懷疑侵襲性曲霉病的患者中,應(yīng)在診斷評價的同時及早進行抗真菌治療(A-I).推薦靜脈或口服伏立康唑作為大部分侵襲性肺曲霉病患者的首選初始治療(A-I).

補救治療的藥物包括LFABs(A-II)、帕沙康唑(B-II)、伊曲康唑(B-II)、卡泊芬凈(B-II)或米卡芬凈(B-II).需在明確診斷的情況下進行補救治療.然而在伏立康唑初始治療失敗的侵襲性肺曲霉病患者中不推薦使用伊曲康唑作為補救治療.

由于缺乏嚴格的前瞻性對照試驗,不推薦常規(guī)進行初始聯(lián)合治療(B-II).對于侵襲性肺肺曲霉病治療成功至關(guān)重要的一點是逆轉(zhuǎn)免疫缺陷狀態(tài)(如減少皮質(zhì)激素的劑量)或從粒缺中恢復(fù).侵襲性肺曲霉病治療指南第25頁,共30頁，2024年2月25日，星期天2009IDSA指南念珠菌病的推薦治療

疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療首選治療備選治療評論疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療(非中性粒細胞缺乏)(1)氟康唑

(B-III)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素(B-III)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體

(B-III)3–5mg/kgQd(2)兩性霉素B(B-III)0.5–1mg/kgQd(1)對于中重度患者和/或近期使用過唑類藥物者推薦選擇棘白菌素(2)患者選擇需基于臨床高危因素、血清學(xué)試驗和培養(yǎng)結(jié)果(3)療程尚無定論，但當培養(yǎng)和/或血清學(xué)試驗結(jié)果陰性時應(yīng)停止治療疑似為念珠菌病的經(jīng)驗性抗真菌治療(中性粒細胞缺乏)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體(A-I)3–5mg/kgQd(2)卡泊芬凈(A-I)70mg+50mgQd(3)伏立康唑

(B-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Q12h(1)氟康唑(B-I)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伊曲康唑(B-I)200mg(3mg/kg)Bid(1)對于多數(shù)中性粒細胞缺乏患者,建議在持續(xù)發(fā)熱4天且抗生素治療無效時開始經(jīng)驗性抗真菌治療(2)血清學(xué)診斷試驗和CT有助于診斷(3)若先前已使用唑類藥物進行預(yù)防治療,則不推薦使用唑類藥物進行經(jīng)驗治療第26頁,共30頁，2024年2月25日，星期天2009IDSA指南念珠菌病的推薦治療念珠菌血癥首選治療備選治療評論念珠菌血癥(非中性粒細胞缺乏)(1)氟康唑

(A-I)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)棘白菌素*(A-I)(1)兩性霉素B脂質(zhì)體(A-I)3–5mg/kgQd(2)兩性霉素B(A-I)0.5–1mg/kgQd(3)伏立康唑

(A-I)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)對于近期使用過唑類藥物的中重度患者推薦選擇棘白菌素(2)棘白菌素初始治療的患者,如癥狀穩(wěn)定且對氟康唑敏感建議轉(zhuǎn)換為氟康唑治療(3)盡可能拔去所有靜脈內(nèi)導(dǎo)管(4)療程：至初次血培養(yǎng)陰性且相關(guān)癥狀體征消失后14天念珠菌血癥(中性粒細胞缺乏)(1)棘白菌素(A-II)(2)兩性霉素B脂質(zhì)體

(A-II)3–5mg/kgQd(1)氟康唑

(B-III)800mg(12mg/kg)+400mg(6mg/kg)Qd(2)伏立康唑(B-III)400mg(6mg/kg)X2+200mg(3mg/kg)Bid(1)當需要覆蓋霉菌時,推薦使用伏立康唑(2)氟康唑推薦用于近期未使用過唑類藥物