注射用貝林妥歐單抗-臨床用藥解讀

注射用貝林妥歐單抗全球首個(gè)且唯一CD3-CD19雙特異性抗體（BiTE?

)

,免疫治療

成人和兒童復(fù)發(fā)或難治性急性淋巴細(xì)胞白血病>

01基本信息>

02創(chuàng)新性>

03安全性>

04有效性>05公平性內(nèi)容目錄2?

在貝林妥歐單抗獲批前，臨床無(wú)批準(zhǔn)用于治療復(fù)發(fā)或難治急性淋巴白血?。≧/RB-ALL）的藥物3

。成人和兒童R/RB-ALL患者治療目前無(wú)公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)治療方案3,6?

患者在取得完全緩解后應(yīng)盡快考慮異基因造血干細(xì)胞移植（HSCT）急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）是兒童最常見

惡性腫瘤，我國(guó)成人發(fā)病率0.69/10萬(wàn)1

，兒童發(fā)

病率2.49/10萬(wàn)，是成人的3倍3基本

信

息二次或以上復(fù)發(fā)患者中位OS僅3個(gè)月3,4

，復(fù)發(fā)患者5年生存率為7%-

10%5

，且隨著年齡增加有明顯下降；二次緩解并接受移植，5年OS16%-33%~50%成人和20%兒童3患者會(huì)復(fù)發(fā)或原發(fā)耐藥，按發(fā)病率推算復(fù)發(fā)或難治B-ALL患者成人~3,000

人，兒童1,700人急性淋巴細(xì)胞白血病是兒童最常見惡性腫瘤，目錄內(nèi)無(wú)有效藥物治療手段疾病特征

目錄內(nèi)無(wú)有效的藥物治療手段，臨床需求迫切未滿足臨床需求：有效的新型藥物實(shí)現(xiàn)治療目標(biāo)增加異基因造血干細(xì)胞移植可能性兒童好發(fā)復(fù)發(fā)率高預(yù)后極差5OriolA

,Vives

S

,Hernandez-Rivas

JM

,et

al.

Haematologica,

2010,

95(4):5896.

.CSCO《惡性血液病診療指南（2022）

》1.衛(wèi)生部腫瘤防治辦公室，中國(guó)惡性腫瘤死亡率調(diào)查研究，1980:2020

2.中國(guó)兒童血液病2020白皮書清除微小殘留

病灶（MRD）快速高質(zhì)量

血液學(xué)緩解3.注射用貝林妥歐單抗申請(qǐng)上市技術(shù)評(píng)審報(bào)告4.Blood

Cancer

J.2016

Sep23;6(9):e473.貝林妥歐單抗最終改善

長(zhǎng)期生存?

R/RB-ALL的治療目標(biāo)有效性創(chuàng)新性公平性安全性23413?通用名：注射用貝林妥歐單抗?

上市情況：獨(dú)家產(chǎn)品?適應(yīng)癥：用于治療成人和兒童復(fù)發(fā)或難治性CD19陽(yáng)性的前

體B細(xì)胞急性淋巴細(xì)胞白血?。≧/RB-ALL）?規(guī)格：35μg/瓶；

每盒含有1瓶?jī)龈煞酆?瓶靜脈輸注溶液穩(wěn)

定劑?

中國(guó)大陸首次上市時(shí)間：

2020.12?

首個(gè)上市：美國(guó)，

2014年?用法用量：第一周期1-7天≥45kg者9μg/日，<45kg者5μg/m2/

日；第一周期的8-28天及后續(xù)的治療周期均給予足劑量（即

≥45kg者28μg/日，

<45kg者15μg/m2/日）基本

信

息唯一用于兒童R/R

B-ALL免疫治療藥物近二十年首個(gè)獲批用于治療R/RB-ALL的免疫治療藥物，開啟ALL免疫治療新時(shí)代FDA和EMA孤兒藥認(rèn)證、突破性療法、優(yōu)先審評(píng)、蓋倫獎(jiǎng)目錄內(nèi)無(wú)有效的藥物治療手段，本藥是R/R

B-ALL治療領(lǐng)域的目錄“新增型藥物”貝林妥歐單抗是R/R

B-ALL治療領(lǐng)域“新增型藥物”

，無(wú)參照藥參照藥品：無(wú)產(chǎn)品基本信息貝林妥歐單抗有效性創(chuàng)新性公平性安全性4BiTE結(jié)構(gòu)的優(yōu)勢(shì)?

精準(zhǔn)靶向：可識(shí)別并結(jié)合不同靶細(xì)胞選擇其特征性的表面抗原?

高效/持續(xù)殺傷腫瘤：與靶點(diǎn)有最近距離及最充分作用，

可有效

激活T細(xì)胞?

半衰期短，易清除貝林妥歐單抗是全球首個(gè)且唯一CD3和CD19雙特異性抗體（BiTE?

),

獲優(yōu)先審評(píng)和FDA

“突破性療法”認(rèn)證，獲“蓋倫獎(jiǎng)”?

獨(dú)特性：全球首個(gè)且唯一的CD3和CD19BiTE?

,ALL免疫治療藥物

的里程碑?CD19靶點(diǎn)的優(yōu)勢(shì)：CD19是ALL免疫治療的首選靶點(diǎn)，

CD19的表

達(dá)覆蓋全體B-ALL患者，不受B-ALL亞型限制1?

創(chuàng)新獎(jiǎng)項(xiàng)：獲FDA突破性療法，獲“醫(yī)藥界諾貝爾獎(jiǎng)”蓋倫獎(jiǎng)?

分子量?。築iTE?不含有Fc段，

連接的兩個(gè)抗體結(jié)構(gòu)均為相對(duì)分

子量較小的單鏈可變片段?

鏈接器靈活度高：兩個(gè)單鏈可變片段通過(guò)短而靈活的鏈接器串聯(lián)，

雙臂可以任意扭轉(zhuǎn)創(chuàng)新性帶來(lái)的臨床價(jià)值?

安全性好：兒童和成人用藥安全，同時(shí)提高了臨床適用性?

療效突出：填補(bǔ)臨床空白，快速、高質(zhì)量、深度緩解，帶來(lái)OS獲益51.RaponiS,etal.LeukLymphoma.2011Jun;52(6):1098-107.2.YuraszeckT,etal.

Clin

PharmacolTher.2017May;101(5):634-6453.BLINCYTO?

(blinatumomab)

Prescribing

Information,Amgen4.CurrOpinMolTher.2009;11:22-305.NagorsenD,

et

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Exp

Cell

Res.2011

May

15;317(9):1255-60.BiTE?的結(jié)構(gòu)及優(yōu)勢(shì)創(chuàng)新性：首個(gè)且唯一CD3和CD19BiTE?貝林妥歐單抗基本

信

息創(chuàng)新性安全性有效性公平性患者耐受，臨床適用性高老年人按說(shuō)明書使用，無(wú)需額外減量“即用”標(biāo)準(zhǔn)化藥物，無(wú)需等待制備不增加靜脈閉塞性肝?。╒OD）/肝竇阻塞綜合征（SOS）風(fēng)險(xiǎn)輕中度腎功能不全無(wú)需調(diào)整劑量半衰期短（平均半衰期2.1小時(shí)），

不良反應(yīng)易控易管理補(bǔ)充：目錄外其他藥物奧加伊妥珠單抗VOD/SOS風(fēng)險(xiǎn)嚴(yán)重7-

10根據(jù)其說(shuō)明書及技術(shù)評(píng)審報(bào)告：?奧加伊妥珠單抗最大的安全性風(fēng)險(xiǎn)是肝毒性

，包括致命性或危及生命的

VOD/SOS

，該風(fēng)險(xiǎn)似乎沒有很好的預(yù)測(cè)和控制手段

，帶來(lái)的安全性擔(dān)憂

尤為突出?治療后接受造血干細(xì)胞移植的患者發(fā)生VOD風(fēng)險(xiǎn)更高

，移植后非復(fù)發(fā)性

死亡風(fēng)險(xiǎn)增加?關(guān)鍵研究中14%患者報(bào)告了VOD

，發(fā)生5例VOD致死性事件37.8%34.1%12.7%14.7%9.4%8.3%4.9%0.0%3.4%0.1%1.5%3.7%6.4%11.9%5.2%貝林妥歐單抗兒童和成人患者用藥安全，提高患者耐受，

不增加肝靜脈栓塞癥風(fēng)險(xiǎn)基本

信

息中性粒細(xì)胞減少感染肝酶升高神經(jīng)系統(tǒng)相關(guān)不良反應(yīng)細(xì)胞因子釋放綜合征輸液反應(yīng)淋巴細(xì)胞減少血小板計(jì)數(shù)下降白細(xì)胞減少腫瘤溶解綜合征低血壓

頭痛CRS低鉀血癥發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少神經(jīng)系統(tǒng)不良事件發(fā)熱兒童及成人患者嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低1-6兒童患者：≥3級(jí)不良事件發(fā)生率成人患者：≥3級(jí)不良事件發(fā)生率無(wú)致死性CRS事件無(wú)致死性神經(jīng)毒性事件1.8%1.8%1.8%1.8%2.7%2.7%3.6%69.JabbourEJ,etal.

Cancer.2018Apr

15;124(8):1722-

1732.10.注射用奧加伊妥珠單抗說(shuō)明書及申請(qǐng)上市技術(shù)評(píng)審報(bào)告7.Pfizer

Inc.BESPONSA?(inotuzumab)

prescribing

information.

20178.KantarjianHM,

etal.Cancer.2019Jul

15;125(14):2474-2487.

5.LocatelliF,

etal.BloodAdv.

2022;bloodadvances.2021005579.6.KantarjianH,

etal.NEnglJMed.2017Mar

2;376(9):836-847.1.StackelbergA,etal.

JClin

Oncol.

2016;34(36):4381-4389.2.LocatelliF,etal.BloodCancer

J.

2020;10(7):77.貝林妥歐單抗3.LocatelliF,

etal.BloodCancerJ.

2021;11(2):28.4.LocatelliF,etal.BloodCancer

J.

2021;11(10):173.CRS：細(xì)胞因子釋放綜合征57.8%52.3%有效性創(chuàng)新性公平性安全性貝林妥歐單抗化療10.0%5.5%?貝林妥歐單抗單抗是兒童用藥，

而奧加伊妥珠單抗無(wú)兒童適應(yīng)癥。?CR：兩種藥品目前無(wú)直接頭對(duì)頭臨床比較數(shù)據(jù)。匯總匹配校正分析研究結(jié)果顯示貝林妥歐單抗治療后患者CR率更高11。?OS：貝林妥歐單抗有OS顯著獲益。①根據(jù)奧加伊妥珠單抗技術(shù)評(píng)審報(bào)告，其中位OS相較化療不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且對(duì)于2次挽救治療者、年齡≥55歲者、費(fèi)城染色體陽(yáng)性（Ph+）者、研究中接受了造血干細(xì)胞移植者、女性患者，

OS獲益愈加微弱。奧加伊妥珠單抗相比化療的CR/CRi率并沒有成功轉(zhuǎn)換成OS上的獲益12。②一項(xiàng)回顧性、多中心隊(duì)列研究評(píng)估兩種藥物對(duì)成人R/RB-ALL患者的治療效果，顯示接受貝林妥歐單抗治療的患者移植率更高、

OS更長(zhǎng)（15mvs11.6m）MRD緩解率79%84.5%橋接移植率74%40%貝林妥歐單抗是唯一兒童、成人R/R

B

-

ALL

患者均有OS

顯著獲益的免疫

治療藥物，探索性研究發(fā)現(xiàn)本藥聯(lián)合TKI未來(lái)有望替代移植快速高質(zhì)量血液學(xué)緩解清除微小殘留

病灶（MRD）增加移植可能性最終改善長(zhǎng)期生存本藥治療后橋接移植OS更優(yōu)，不移植的患者也可能實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期生存。探索性研究發(fā)現(xiàn)本藥聯(lián)合TKI（e.g普納替尼）未來(lái)有望替代移植。

8-

10臨床未滿足需求臨床指標(biāo)兒童適應(yīng)癥1-4

成人適應(yīng)癥5-7

貝林妥歐單抗的臨床價(jià)值

4

唯一兒童、成人R/RB-ALL患者均有OS顯著獲益，助力患者長(zhǎng)期生存起效快：

2個(gè)周期內(nèi)緩解率高療效已在中國(guó)人群中驗(yàn)證（316研究）CR

（基于2個(gè)周期評(píng)估）CR/CRh/CRi10.Gokbuget,et.al.Blood:TheJournalof

theAmerican7

Societyof

Hematology,2019(133-24).11.

SongJ,etal.Adv

Ther.2019

Apr;36(4):950-961.12.奧加伊妥珠單抗申請(qǐng)上市技術(shù)評(píng)審報(bào)告3

更好的移植基礎(chǔ)，更多移植可能4.LocatelliF,

etal.BloodAdv.

2022;bloodadvances.2021005579.5.ToppMS,etal.Lancet

Oncol.

2015;16:57-66.6.ZhouHS,etal.

EHA2020.EP399.

(POSTER)7.Kantarjian

H,etal.N

Engl

J

Med.

20178.Jabbour

E,etal.JAMA

Oncol.

2022

Sep

1;8(9):1340-

1348.9.Goekbuget,et.al.Leukemia

andlymphoma,

2020,61(11a12).TKI

：酪氨酸激酶抑制劑；

CR：完全緩解；

CRh：完全緩解伴部分血液學(xué)恢復(fù)；CRi：

完全緩解伴血液學(xué)不完全恢復(fù)；OS：總體生存OS14.6月2

深度緩解，

有效清除MRD1.LocatelliF,

etal.BloodCancerJ.

2020;10(7):77.2.LocatelliF,

etal.BloodCancerJ.

2021;11(2):28.3.LocatelliF,etal.BloodCancer

J.

2021;11(10):173.貝林妥歐單抗基本

信

息vs奧加伊

妥珠單抗43.3%48.3%安全性創(chuàng)新性有效性公平性413129.1月59%《NCCN急性淋巴細(xì)胞白血病指南》推薦使用貝林妥歐單抗進(jìn)行挽救治療（1類推薦）《CSCO惡性血液病診療指南》推薦使用貝林妥歐單抗治療（I級(jí)推薦）中華醫(yī)學(xué)會(huì)《中國(guó)成人急性淋巴細(xì)胞白血病診斷與治療指南》推薦貝林妥歐單抗為基礎(chǔ)的挽救治療《NCCN兒童急性淋巴細(xì)胞白血病指南》推薦使用貝林妥歐單抗治療：首次早期或晚期復(fù)發(fā)患者；移植后首次復(fù)發(fā)患者；多次復(fù)發(fā)或難治的B-ALL患者《CSCO兒童及青少年白血病

診療指南》推薦使用貝林妥歐單抗治療?我國(guó)目前無(wú)批準(zhǔn)用于治療R/R

pre

B-ALL的藥物

，這一患者群體具有迫切的臨床需求?中期分析時(shí)，

中國(guó)研究的CR/CRh率為47.8%（32/67；95%CI:35.4,60.3）

，達(dá)到主要療效終點(diǎn)

，中位總生存時(shí)間OS

為9.6個(gè)月（95%CI：

6.4

，無(wú)法估計(jì)）（該研究-316研究結(jié)果目前已更新至說(shuō)明書）?貝林妥歐單抗單藥治療在有效性方面的臨床價(jià)值是明確的成人適應(yīng)癥?在中國(guó)

，至今仍無(wú)公認(rèn)的治療兒童復(fù)發(fā)或難治性ALL的標(biāo)

準(zhǔn)治療方案

，存在未滿足的臨床需求?對(duì)現(xiàn)有治療手段反應(yīng)不佳或既往接受多重治療后仍然復(fù)發(fā)

難治的兒童ALL患者

，接受本品治療可以獲得優(yōu)于歷史數(shù)

據(jù)的完全緩解率

，給這些缺少安全有效治療手段的患者提

供了持續(xù)緩解的生存機(jī)會(huì)或接受