依庫珠單抗注射液-臨床用藥解讀

依庫珠單抗注射液目前中國獲批三個適應(yīng)癥均被納入中國《第一批罕見病目錄》療效與安全性已有超15年國外臨床使用經(jīng)驗國內(nèi)外權(quán)威指南/共識推薦中國唯一*獲批的C5補體抑制劑，榮獲2次蓋倫獎，填補三個獲批適應(yīng)癥的靶向藥物治療空白目錄

1

藥品基本信息

含兒童用藥

，且獲批三個適應(yīng)癥均為罕見病

2

安全性

有超15年循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床使用經(jīng)驗

3

有效性國內(nèi)外權(quán)威指南/共識推薦

4

創(chuàng)新性中國唯一*獲批C5補體抑制劑

，填補獲批適應(yīng)癥靶向藥物治療空白

5公平性

填補醫(yī)保目錄空白

，可幫助患者回歸正常生活

，社會回報高*截止日期為2023年7月11日，中國內(nèi)地唯一

?注冊規(guī)格：

300

mg

(30

ml)/瓶?

用法用量：

在PNH成人患者中：

起始期：

前4周每周一次靜脈(IV)輸注600

mg

，維持期：

第5周及后續(xù)每14±2天IV輸注900

mg

在aHUS和難治性gMG成人患者中：起始期：

前4周每周一次IV輸注900

mg

，維持

期：第5周及后續(xù)每14±2天IV輸注1200mg

在體重小于40

kg的PNH和aHUS兒童患者中，基于體重給藥?

中國大陸首次上市時間：

2018年9月?

目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：

無?全球首個上市國家及上市時間：

美國，

2007年3月?

是否為OTC藥品：

否?藥品注冊分類：

治療用生物制品

3.1類參照藥品選擇理由從各角度評估均無適當(dāng)參照藥品：1.

三個適應(yīng)癥均無國家醫(yī)保目錄內(nèi)藥品

，且臨床應(yīng)用中無其他針對性靶向治療藥物2.

依庫珠單抗是中國唯一*獲批的C5補體抑制劑，

填補PNH、

aHUS、難治性gMGa

三個罕見病適應(yīng)癥靶向藥物治療空白3.

臨床試驗均為單臂研究或?qū)φ账幤窞榘参?/p>

劑?說明書適應(yīng)癥（均為中國第一批罕見病目錄病種）

：

適用于兒童及成人以下疾病的治療：

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)-主適應(yīng)癥,非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)

適用于成人以下疾病的治療：

抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽性的難治性全身型重癥肌無力(gMG)參照品建議空白對照全球首個且中國唯一*獲批C5補體抑制劑，填補三個獲批罕見病適應(yīng)癥的靶向藥物治療空白基本信息?通用名：

依庫珠單抗注射液*截止日期為2023年7月11日，中國內(nèi)地唯一a抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽性的難治性全身型重癥肌無力(gMG)1

藥品基本信息?

陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)為中國第一批罕見病目錄病種（編號88）?

是一種致死性的溶血性疾病，

20~40歲青壯年患者占77％

1

，五年死亡率高達(dá)35%2?

臨床病理改變由補體過度激活引起，

累及多器官

慢性溶血、

40%血栓形成、

64%腎功能受損、50%肺動脈高壓、

66%呼吸困難3

……?目前缺乏中國全國性的流行病學(xué)研究，來自中國牡丹江的研究顯示4

，

PNH標(biāo)準(zhǔn)化患病率為9.1/100萬

，預(yù)估目前中國PNH患者約1.2萬人*

疾病負(fù)擔(dān)重：

70%輸血需求523%因PNH并發(fā)癥住院617%

因PNH失業(yè)7

傳統(tǒng)PNH治療方案局限性較大：

主要為對癥支持治療3

，但溶血無法得到有效控制，且長期使用副作用大5

，無法顯著提高患者生存率，

迫切需求療效確切且安全性良好的治療藥物獲批適應(yīng)癥均為第一批罕見病目錄病種，陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥(PNH)為主適應(yīng)癥所治療疾病基本情況-

PNH彌補的未滿足治療需求-

PNH*僅基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行推算，暫未考慮基本醫(yī)保覆蓋率、就診率、診斷率、治療率等1

藥品基本信息-?

全身型重癥肌無力(gMG)為第一批罕見病目錄病種（編號32）?難治性gMG約占gMG的5-15%14-17

，發(fā)病年齡更年輕、女性居多、臨床癥狀表現(xiàn)更嚴(yán)重18,19?

疾病負(fù)擔(dān)重：發(fā)生急性加重風(fēng)險是非難治的4.7倍20

，

28%難治性gMG患者每年發(fā)生至少1次MG危象21

，

17%

1年內(nèi)發(fā)生呼吸衰竭22

，平均住院時長22.19天/年22?我國重癥肌無力(MG)發(fā)病率約為6.8/100萬23

，其中抗乙酰膽堿受體（AChR）抗體陽性的難治性全身型重癥

肌無力約占其2-7%14-17,22,24-25

，預(yù)估目前中國年發(fā)患

者約500人*?

非典型溶血性尿毒癥綜合征(aHUS)為第一批罕見病目錄病種（編號8）?作為危及生命的超罕見疾病，除腎臟外，廣泛累及神

經(jīng)、心臟、肝臟、胰腺、消化道和眼部等多個部位，發(fā)病1年內(nèi)高達(dá)56%死亡或進(jìn)展為終末期腎病

(ESRD)

，復(fù)發(fā)率高8?

疾病負(fù)擔(dān)重：我國再入院率最高的十大罕見病之一

，高達(dá)38.5%9

，因aHUS進(jìn)行透析的ESRD住院風(fēng)險是因其他原因進(jìn)行透析的終末期患者2.3倍10?

傳統(tǒng)治療方案復(fù)發(fā)率高，預(yù)后欠佳11,12?目前缺乏大陸地區(qū)流行病學(xué)研究，

據(jù)國外流病數(shù)據(jù)估計，

aHUS每年兒童中發(fā)病率僅3.3/100萬、成人中發(fā)病率僅2/100萬13

，預(yù)估目前中國aHUS年發(fā)兒童患者

約0.1萬*、

年發(fā)成人患者約0.2萬*所治療疾病基本情況和未滿足需求-aHUS所治療疾病基本情況和未滿足需求

–難治性gMG所獲批三個適應(yīng)癥均為中國第一批罕見病目錄病種*僅基于流行病學(xué)數(shù)據(jù)進(jìn)行推算，暫未考慮基本醫(yī)保覆蓋率、就診率、診斷率、治療率等1

藥品基本信息-?

上市后10年藥物警戒安全性數(shù)據(jù)顯示：依庫珠單抗安全性良好，大多數(shù)不良事件為輕中度，未發(fā)現(xiàn)影

響依庫珠單抗獲益-風(fēng)險的新發(fā)安全性信號26?其獲益已被與臨床研究及上市后使用中的安全性經(jīng)

驗進(jìn)行權(quán)衡，積極的獲益風(fēng)險特征得到廣泛驗證?藥品上市后，各國家或地區(qū)藥監(jiān)部門5年內(nèi)未發(fā)布安全

性警告、黑框警告、撤市信息?支持性安全性數(shù)據(jù)來自33項臨床研究，其中包含了

1,555例暴露于依庫珠單抗的補體介導(dǎo)疾病的患者，

涉及的疾病包括PNH、

aHUS、難治性gMG和NMOSD27a?

最常見的不良反應(yīng)是頭痛（主要發(fā)生在給藥初期）

，

最嚴(yán)重的不良反應(yīng)是腦膜炎球菌感染27在國內(nèi)外不良反應(yīng)發(fā)生情況藥品說明書收載的安全性信息安全性經(jīng)15年循證醫(yī)學(xué)證據(jù)及臨床使用經(jīng)驗檢驗a目前舒立瑞產(chǎn)品的NMOSD適應(yīng)癥在中國尚未獲批，具體可參考藥品說明書不良反應(yīng)部分，詳細(xì)處方資料備索2

安全性-TRUMPH和SHEPHERD等研究：

依庫珠單抗治療快速

持續(xù)減少血管內(nèi)溶血b

，中位LDH值降低86.9%28

；血栓

栓塞事件相對減少92%29c

，脫離輸血相對增加90%28d乳酸脫氫酶水平（

U/L）依庫珠單抗治療開始后1個月，中位LDH水平較基線減少87.6%（在

1個月后的所有時間點，P

<

0·001）虛線表示LDH正常值范圍上限（正常范圍：

103-223U/L）依庫珠單抗治療36個月期間平均LDH水平變化情況28真實世界研究顯示，依庫珠單抗治療與改善溶血、降低主要不良血管事件和血栓栓塞發(fā)生、減少輸血次數(shù)有關(guān)31估計的TE發(fā)生率/100-患者年（

95%CI）基線最后一次隨訪依庫珠單抗治療快速持續(xù)改善PNH血管內(nèi)溶血及其危害b

，延長生存期，

3年生存率達(dá)97.6%28e

療效在真實世界也得到廣泛檢驗31,32

，

8年生存率與一般人群無顯著差異30a從基線到最后一次隨訪，接受依庫珠單抗治療的HDA患者的TE發(fā)生率從每100患者年3.9降低到0.7（IRR：0.2：95%CI：0.1,0.3）33a與性別和年齡相匹配的一般人群無顯著差異b通過血清乳酸脫氫酶（LDH）水平評估c與使用依庫珠單抗注射液治療前相比d脫離輸血定義為患者是在過去6個月內(nèi)不需要輸血e195例患者中的4例在接受依庫珠單抗治療時死亡，36個月時患者生存率的Kaplan-Meier估計值為97.6%，并持續(xù)至第66個月HDA-依庫珠單抗

治療（n=774）HDA-依庫珠單抗未

治療（n=473）非HDA-依庫珠單

抗治療（n=136）非HDA-依庫珠單抗未治療（n=875）36

月時

中位LDH水平較基線

相對降低3

有效性時間（周）86.9%患者（n）REGAIN/REGAINOLE研究：

60%患者26周實現(xiàn)MG-ADL評分臨床應(yīng)答38

；疾病加重發(fā)生率降低65%

，

MG相關(guān)住院率降低72%39a總分較基線的變化（平均值，

95%CI）a0-1-2-3-4-5-6-7-2.3-4.2周1

2

3

4

8

12

1620

26重復(fù)測量（不將免疫抑制治療作為協(xié)變量）

依庫珠單抗n=62

安慰劑

n=6326周MG-ADL總分較基線的變化38C10-003/C10-004/C08-002/C08-003研究：依庫珠單抗2年持續(xù)改善血小板計數(shù)和TMA35

；治療26周83%患者脫離透析36f

，2年內(nèi)76%患者腎功能改善34治療2年eGFRC08-002研究中，

依庫珠單抗治療2年平均eGFR較基線的改變情況35REGAIN研究是一項為期26周的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對照、多中心、3期研究，將125例患者以

1:1比例隨機(jī)分組至依庫珠單抗（n=62）或安慰劑（n=63）組，旨在評估依庫珠單抗治療抗AChR抗體陽性的難治性gMG成人患者的安全性和有效性。REGAIN研究主要終點基于最差秩ANCOVA分析，依庫珠單抗和安慰劑之間MG-ADL評分的變化沒有顯著差異（p=0.0698）。REGAIN研究中，臨床應(yīng)答者定義為MG-ADL總分改善至少3分，是更嚴(yán)格的標(biāo)準(zhǔn)，而其它研究中通常定義的臨床應(yīng)答是MG-ADL評分降低至少2分2REGAIN開放性擴(kuò)展研究（OLE）是REGAIN的3期開放性擴(kuò)展研究，旨在評估依庫珠單抗治療抗AChR抗體陽性的難治性gMG成人患者的安全性和有效性。完成REGAIN研究的患者有資格參與開放性擴(kuò)展研究。為了維持REGAIN的盲態(tài)設(shè)計，所有患者需完成盲態(tài)誘導(dǎo)階段方可進(jìn)入OLE的開放性維持階段。對于主要和次要有效

性終點，前26周的次要有效性評估時間表與REGAIN相同，之后每3個月進(jìn)行一次有效性評估，直至第1年，此后每6個月進(jìn)行一次有效性評估。在OLE中

117例患者接受了≥1次依庫珠單抗給藥，其中分配至依庫珠單抗組n=56，分配至安慰劑組n=61。*研究中期的數(shù)據(jù)截止至2017年12月31日。REGAIN開放性擴(kuò)展（OLE）研究現(xiàn)有的觀察結(jié)果基于中期分析，該研究主要目標(biāo)是評估安全性。由于該研究是開放性研究且缺乏對照組，因此應(yīng)謹(jǐn)慎解讀任何對有效性或臨床意義的干擾。依庫珠單抗降低難治性gMG患者急性發(fā)作風(fēng)

險a

，4年長期研究顯示持續(xù)獲益37依庫珠單抗是經(jīng)10年臨床力證的兒童和成人

aHUS一線治療方案f24例患者中，20例脫離透析a

在REGAIN

OLE中期分析中，與REGAIN安慰劑組相比，接受依庫珠單抗治療組的gMG患者加重發(fā)生率降低了65%，需要急救治療的病情加重事件

顯著減少66%，與MG相關(guān)的住院率顯著降低了72%較基線平均改善37mL/min/1.73

m2MG

=重癥肌無力；gMG

=全身型重癥肌無力；PY

=患者年；

OLE=開放標(biāo)簽擴(kuò)展；MG-ADL，重癥肌無力日常生活活動能力評分量表有效性4P=0.00505P=0.0002P=0.0125P=0.0046P=0.0008

PNH：C4-002研究：對成年P(guān)NH患者在本試驗所述劑量下，依庫珠單抗安全性良好；與基線相比

，主要有效性指標(biāo)LDHAUC和所有次要終點都得到統(tǒng)計學(xué)顯著性改善：以LDH相對基線的變化為指標(biāo)的溶血；

FACIT-疲勞工具衡量的QoL；伴有QoL指標(biāo)（EORTCQLQ-C30衡量）顯著改善，

PNHⅢ型紅細(xì)胞顯著增多，溶血顯著減輕（LDH相對基線的變化、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶、游離血紅蛋白減少為依據(jù)）

aHUS：C10-004研究：

26周治療，63%達(dá)到完全TMA緩解。82％達(dá)到血液學(xué)終點，

LDH正?；颊哌_(dá)82％。與基

線相比，73％患者肌酐降低≥25％，

86％eGFR達(dá)到較基線

的改善≥15mL/min/1.73m2。90%從基線到26周達(dá)到無PE/PI事件，顯示依庫珠單抗治療期間不再需要PE/PI。

難治性gMGa

：暫未發(fā)布《技術(shù)審評報告》推薦

意見總結(jié)?

PNH：

推薦的PNH標(biāo)準(zhǔn)治療方案40-45之一?aHUS：

推薦的成人/兒童aHUS患者的一線治療46-48,52?難治性gMGa

：推薦用于中重度及難治性AChR抗體陽性gMG患者49-51依庫珠單抗治療PNH、aHUS、難治性gMG獲國內(nèi)外權(quán)威指南/共識一致推薦依庫珠單抗《技術(shù)評審報告》2023中國兒童aHUS診治專家共識522020中國MG診斷和治療指南492019中國罕見病診療指南-

PNH,aHUS,gMG12016韓國aHUS管理臨床實踐指南472022德國PNH診療指南452013

PNH診療中國共識402022

日本MG臨床指南512021

巴西PNH診療共識442016西班牙PNH診療共識422018加拿大PNH診療共識432016

日本aHUS臨床指南482016

PESG

PNH診療指南412016

國際兒童aHUS共識462020

MG管理國際共識503

有效性a抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽性的難治性全身型重癥肌無力(gMG)201320192018201620232021

創(chuàng)新點帶來的患者獲益

減少PNH血管內(nèi)溶血28

，顯著降低溶血引起的嚴(yán)重和致死性并發(fā)癥，

提高患者生存率28

快速改善aHUS血栓性微血管病和進(jìn)展性腎損傷35

持續(xù)改善難治性gMG的ADL評分，

降低疾病加重、急診及住院風(fēng)險39

特殊人群也可使用27

：適用于兒童PNH和aHUS患者；未發(fā)現(xiàn)胎兒畸形或胎兒-新生兒毒性風(fēng)險增加；

65歲及以上患者可使用；

腎功能不全患者無需調(diào)整劑量靶向結(jié)合補體蛋白C5，

阻斷末端補體過度激活?

抑制C5裂解為C5a和

C5b并防止末端補體復(fù)合物C5b-9的形成1.

納入CDE優(yōu)先審評，并豁免注冊臨床試驗獲批2.

納入我國臨床急需罕見病用藥和兒童用藥3.FDA突破性療法認(rèn)定4.

美國、歐盟、日本等多國孤兒藥認(rèn)定53-555.

榮獲2次蓋倫獎56全球首個且中國唯一*獲批的C5補體抑制劑，填補獲批適應(yīng)癥的靶向藥物治療空白主要創(chuàng)新點創(chuàng)新機(jī)制4

創(chuàng)新性*截止日期為2023年7月11日，中國內(nèi)地唯一?

現(xiàn)國家醫(yī)保目錄內(nèi)無其他針對PNH、aHUS和難治性gMGa的靶向治療藥物，也無C5補體抑制劑?

可有效填補現(xiàn)醫(yī)保目錄內(nèi)藥品保障的空白，以及臨

床靶向藥物治療空白對公共健康的影響依庫珠單抗治療可提升全民健康水平：?PNH：血栓栓塞事件相對減少92%29c

，脫離輸血患者相對增加90%28d，

3年生存率達(dá)97.6%28e?

aHUS：83%患者脫離透析36f

，2年內(nèi)76%患者腎功能改善34?

難治性gMGa

：疾病加重發(fā)生率降低65%，與MG相關(guān)的住院率降低72%39b彌補藥品目錄短板?PNH、aHUS和難治性gMGa的疾病診斷明確，臨床路徑較清楚，

臨床管理難度較小

，無臨床濫用或超說明書用藥的風(fēng)險符合“保基本”原則?

三個罕見病適應(yīng)癥的臨床必需藥物，人群相對有限，

對醫(yī)?；鹩绊懓踩煽?降低疾病相關(guān)管理成本，減少輸血、透析、急救、住院、治療并發(fā)癥等相關(guān)治療費用和醫(yī)保基金支出?

國外已有超15年臨床使用經(jīng)驗，納入國家基本醫(yī)保目錄將保障中國參保人的合理用藥需求臨床管理難度填補國家醫(yī)保目錄針對PNH、aHUS和難治性gMGa三個罕見病的靶向藥物空白，且人群

有限，對醫(yī)?；鹩绊懣煽?，幫助兒童和成人患者回歸正常生活，社會回報高c與使用依庫珠單抗注射液治療前相比d脫離輸血定義為患者是在過去6個月內(nèi)不需要輸血f24例患者中，20例脫離透析a抗乙酰膽堿受體(AChR)抗體陽性的難治性全身型重癥肌無力(gMG)b在REGAIN

OLE中期分析中，與REGAIN安慰劑組相比，接受依庫珠單抗治療組的gMG患者加重發(fā)生率降低了65%，需要急救治療的病情加重事件顯著減少66%，與MG相關(guān)的住院率顯著降低了72%e195例患者中的4例在接受依庫珠單抗治療時死亡，36個月時患者生存率的Kaplan-Meier估計值為97.6%，并持續(xù)至第66個月5

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