口服用苯丁酸甘油酯-臨床用藥解讀

口服用苯丁酸甘油酯CONTENTS

藥品基本信息

安全性

有效性

創(chuàng)新性

公平性苯丁酸甘油酯是目前唯一覆蓋6種尿素循環(huán)障礙（UCDs）亞型的新一代氮清除劑，其中四種亞型納入《第一批罕見(jiàn)病目錄》；被納入《第四批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》并通過(guò)優(yōu)先審評(píng)獲批藥品基本信息1.顧學(xué)范,等.罕見(jiàn)病研究.2022;1(1)13-19.2./yaozs/s3581/202305/98c91d893dd740c3a03471f2fa1e65ba.shtml3./main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d4./xxgk/ggtg/qtggtg/20210818084801156.html?

通用名稱：

口服用苯丁酸甘油酯?

商品名：瑞維安??

規(guī)格：25mL?

是否為OTC藥品：否?

藥品注冊(cè)分類：化學(xué)藥品5.1類?適應(yīng)癥：適用于不能通過(guò)限制蛋白質(zhì)的攝入和/或單純補(bǔ)充氨基酸控制的尿素

循環(huán)障礙（UCDs）患者的長(zhǎng)期治療，包括：–氨甲酰磷酸合成酶I缺乏*–鳥(niǎo)氨酸氨甲酰基轉(zhuǎn)移酶缺乏（罕見(jiàn)病目錄85號(hào)）–瓜氨酸血癥1型（罕見(jiàn)病目錄18號(hào)）–精氨琥珀酸尿癥*–精氨酸血癥（罕見(jiàn)病目錄6號(hào)）–HHH[高鳥(niǎo)氨酸血癥-高氨血癥-同型瓜氨酸尿癥]綜合征（罕見(jiàn)病目錄48號(hào)）?目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無(wú)?

參照藥品建議：

無(wú)參照?較參照藥品優(yōu)勢(shì)：

彌補(bǔ)國(guó)家醫(yī)保藥品目錄空白*氨甲酰磷酸合成酶I缺乏中國(guó)患病率:1/1,954,916；精氨琥珀酸尿癥中國(guó)患病率:1/977,4581?2022年8月被國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審批中心授予優(yōu)先審評(píng)資格3?全球近10年以來(lái)問(wèn)世的唯一無(wú)色無(wú)味的口服液體氮清除劑

，被列入國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的參比制劑目錄4?

32個(gè)國(guó)家和地區(qū)已獲批上市，

17個(gè)國(guó)家獲得醫(yī)保準(zhǔn)入

歐盟獲批

香港獲批、臺(tái)灣

中國(guó)大陸授予

?列入《第四批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》

2美國(guó)獲批

加拿大獲批

獲得罕見(jiàn)疾病用

優(yōu)先審評(píng)審批獲批批準(zhǔn)文號(hào)：國(guó)藥準(zhǔn)字HJ20230071

2013

2015

2016

20222022.8.162023.6.14藥資格認(rèn)定

中國(guó)大陸根據(jù)博鰲真實(shí)世界數(shù)據(jù)計(jì)算患者維持日劑量<根據(jù)文獻(xiàn)系統(tǒng)綜述計(jì)算日劑量<說(shuō)明書(shū)推薦日劑量，博鰲數(shù)據(jù)更能反映中國(guó)患者實(shí)際用藥情況，實(shí)際起始劑量較說(shuō)明書(shū)更低，與實(shí)際維持劑量相當(dāng)藥品基本信息用法每日總劑量平均分為3~6份，

隨餐服用日推薦總劑量需根據(jù)體表面積計(jì)算，范圍為4.5ml/m2/天至11.2ml/m2/天用量口服用苯丁酸甘油酯中國(guó)說(shuō)明書(shū)

說(shuō)明書(shū)推薦劑量對(duì)未使用過(guò)苯丁酸鹽患者的推薦起始劑量：?體表面積(BSA)<1.3m2的患者，8.5ml/m2/天?體表面積≥1.3m2的患者，7ml/m2/天

根據(jù)說(shuō)明書(shū)推薦劑量建議劑量如下：成人60

1.67

11.2從苯丁酸鈉轉(zhuǎn)換為苯丁酸甘油酯患者的起始劑量：苯丁酸甘油酯總?cè)談┝浚╩l）=苯丁酸鈉顆粒總?cè)談┝浚╣）×0.81

15例患兒通過(guò)“海南臨床急需進(jìn)口藥品申報(bào)”在博鰲未來(lái)醫(yī)院接受苯丁酸甘油酯治療的真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示：按體表面積平均日劑量低于說(shuō)明書(shū)劑量

實(shí)際平均起始日劑量7.8ml/m2/天<說(shuō)明書(shū)推薦8.5ml/m2/天

實(shí)際平均起始日劑量7.8ml/m2/天

=實(shí)際平均維持日劑量7.8ml/m2/天***通過(guò)11篇兒童文獻(xiàn)及4篇成人文獻(xiàn)系統(tǒng)綜述獲得的平均日劑量**博鰲接受苯丁酸甘油酯治療患兒年齡范圍為3月~7歲；維持劑量計(jì)算取第一次隨訪時(shí)間點(diǎn)：平均1.28月

回顧既往已發(fā)表文獻(xiàn)通過(guò)系統(tǒng)綜述得到的按體表面積平均日劑量低于說(shuō)明書(shū)劑量*兒童

文獻(xiàn)綜述平均日劑量8.0ml/m2/天

<

說(shuō)明書(shū)推薦8.5ml/m2/天成人

文獻(xiàn)綜述平均日劑量6.8ml/m2/天<說(shuō)明書(shū)推薦7ml/m2/天按體表面積日劑量(ml/m2/天)8.5推薦日總劑

量(ml)6.8體表面積

(m2)0.8體重

(kg）20兒童UCDs是一組兒童為主體的罕見(jiàn)遺傳代謝性疾病，以急、慢性高氨血癥引起的神經(jīng)和消化系統(tǒng)癥狀為主要表現(xiàn)，死亡率高、致殘率高、癥狀反復(fù)且需長(zhǎng)期管理，少于500例患者急需苯丁酸甘油酯長(zhǎng)期治療藥品基本信息中國(guó)大陸急需苯丁酸甘油酯長(zhǎng)期治療UCDs

患者不足500人中國(guó)UCDs各亞型患病率：

1/1,954,916到

1/68,5941已發(fā)表的所有中國(guó)UCDs研究，

兒童患者占比：

98.6%2183篇全球文獻(xiàn)系統(tǒng)綜述顯示，歐美國(guó)家/地區(qū)在過(guò)去40多年氮清除劑可及，患兒生存率顯著提高的情況下，兒童占比仍高達(dá)84%中國(guó)UCDs患者數(shù)約7000人1苯丁酸甘油酯適應(yīng)癥6個(gè)亞型約2550人1不能通過(guò)限制蛋白質(zhì)的攝入和/或單純補(bǔ)充氨基酸控制不足500人**結(jié)合中國(guó)UCDs就診率、治療率、治療率現(xiàn)狀推算UCDs死亡率高，致殘率高，給患者、家庭和社會(huì)帶來(lái)極大疾病負(fù)擔(dān)上海新華醫(yī)院數(shù)據(jù)：新生兒起病

的鳥(niǎo)氨酸氨甲?；D(zhuǎn)移酶缺乏癥

死亡率80.0%3一項(xiàng)系統(tǒng)綜述：

2000年前34%的UCDs患者存在智力障礙，

2000年后精氨酸血癥患者智力障礙仍高達(dá)63%4一項(xiàng)日本研究：41%UCD患者發(fā)生抽搐，

48%智力受損，

35%腦MRI或

CT異常，

22%患者腦癱51.顧學(xué)范,等.罕見(jiàn)病研究.2022;1(1)13-19.2.

回顧2023年5月前所有中國(guó)UCDs患者文獻(xiàn)進(jìn)行系統(tǒng)綜述所得3.

Lu

D,etal.

Orphanet

J

Rare

Dis,2020,15(1):340.4.WaisbrenSE,etal.J

Inherit

Metab

Dis,2019,42(6):1176-1191.5.

KidoJ,etal.

MolGenet

Metab

Rep.

2021,

7;27:100724.6.

Longo

N,etal,

MolGenet

Metab.

2021;132(1):19-26.7.

KaczmarczykA,etal.

Mol

Genet

Metab

Rep.2022,

16;31:100857..8.Yeowell

G,etal.J

Patient

RepOutcomes.

2021;5(1):110.

.苯丁酸甘油酯長(zhǎng)期治療

提高中國(guó)UCDs兒童

存活率6-7

保障中國(guó)UCDs兒童

正常生長(zhǎng)發(fā)育、學(xué)習(xí)生活、回歸社會(huì)822%80%63%苯丁酸甘油酯不良事件多為輕中度，兒童人群中安全性良好，各國(guó)家均未發(fā)布安全性黑框警告；且不良事件較苯丁酸鈉少，長(zhǎng)期使用不會(huì)導(dǎo)致影響兒童生長(zhǎng)發(fā)育的支鏈氨基酸（BCAA）水平降低安全性?一項(xiàng)觀察性、回顧性、多中心研究，納入首次使用苯丁酸甘油酯的48名UCDs患者的所有隨訪數(shù)據(jù)，評(píng)估直接使用苯丁酸甘油酯替換其他氮清除劑短期、長(zhǎng)期療效和安全性以及患者用藥偏好1.

口服用苯丁酸甘油酯中國(guó)說(shuō)明書(shū)2.

Martín-Hernández,

E,etal.J.Clin.

Med.

2022,

11,

5045.說(shuō)明書(shū)關(guān)于<2月齡患兒不良反應(yīng)描述1

28

30%46例中13例患者為低水平BCAA苯丁酸鈉（既往治療1年）不良事件苯丁酸鈉（n=46）苯丁酸甘油酯（n=48）胃腸道疾病腹痛5腹脹4嘔吐2便秘4口腔不適2味覺(jué)異常2消化不良1食欲下降1其他癥狀體味1體重增加不佳1頭暈1頭發(fā)稀疏1實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)異常（包括細(xì)胞數(shù)量和重要器官功能）高轉(zhuǎn)氨酶血癥2總計(jì)252血液及淋巴系統(tǒng)2

(12.5%)貧血1

(6.3%)血小板增多癥1

(6.3%)代謝及營(yíng)養(yǎng)1

(6.3%)攝食量減少1

(6.3%)胃腸系統(tǒng)3

(18.8%)腹瀉2

(12.5%)便秘1

(6.3%)腸胃氣脹1

(6.3%)胃食管反流病1

(6.3%)皮膚及皮下組織3(18.8%)皮疹3(18.8%)各類檢查4

(25%)氨基酸水平降低1

(6.3%)γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶升高1

(6.3%)肝酶升高1

(6.3%)轉(zhuǎn)氨酶升高1

(6.3%)說(shuō)明書(shū)基于全人群安全性特征總結(jié)：苯丁酸甘油酯治療期間最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（＞5%）包括腹瀉、胃腸氣脹和頭痛（各8.8%）；食欲減退（7.0%）、嘔吐（6.1%）；以及疲勞、惡心和皮膚氣味異常（各5.3%）苯丁酸甘油酯不良事件較苯丁酸鈉少2說(shuō)明書(shū)中全年齡段人群的不良事件多為輕中度

且2月齡以下患兒安全性良好，被納入適用人群1由苯丁酸鈉轉(zhuǎn)換為苯丁酸甘油酯治療一年：?支鏈氨基酸水平低的患者比例降低?不良事件比苯丁酸鈉治療時(shí)少系統(tǒng)器官分類、首選術(shù)語(yǔ)總計(jì)(N=16)支鏈氨基酸水平低的患者比例48例中5例患者為低水平BCAA苯丁酸甘油酯（治療1年）10.40%血.苯丁酸甘油酯在短期、長(zhǎng)期研究中顯示有效控制兒童患者血氨水平有效性.

2月齡至

17歲患者：短期研究顯示苯丁酸甘油酯比苯丁酸鈉在24小時(shí)血氨控制更優(yōu)（24小時(shí)曲線下面積顯著降低

[627vs.872

μmol/L；

P=0.008]）；

長(zhǎng)期研

究顯示：

在苯丁酸甘油酯治療的12個(gè)月期間，平均血氨水平保持在正常范圍內(nèi)1.<2月齡患者：在苯丁酸甘油酯的長(zhǎng)期治療期間，平均血氨水平處于正常范圍內(nèi)（治療期間患兒血氨范圍為：

35-94

μmol/L2

，新生兒正常血氨水平為

50-159μmol/L3）2001751501251007550250基線D7M1月份.一項(xiàng)長(zhǎng)期（24個(gè)月）、單臂、開(kāi)放標(biāo)簽研究中，

納入16例UCDs患兒，

其中10名患兒從苯丁酸鈉直接轉(zhuǎn)換苯丁酸甘油酯、

3名患兒既往未經(jīng)治療、另外3名患兒從靜脈苯甲酸鈉和苯乙酸鈉逐步轉(zhuǎn)換為苯丁酸甘油酯，評(píng)估苯丁酸甘油酯治療UCDs

患兒的有效性及安全性短期及長(zhǎng)期血氨達(dá)標(biāo)情況治療時(shí)間(小時(shí))

(N=26)

治療時(shí)間(月)

(N=49).一項(xiàng)對(duì)兩項(xiàng)短期研究(24h)和三項(xiàng)長(zhǎng)期研究(12個(gè)月)的匯總分析，納入的UCDs患兒分別在短期研究中接受苯丁酸甘油酯和苯丁酸鈉治療，在長(zhǎng)期研究中接受苯丁酸甘油酯維持治療，

通過(guò)檢測(cè)患兒血氨水平、高氨危象、氨基酸水平等指標(biāo)，評(píng)估苯丁酸甘油酯治療UCDs患兒的有效性和安全性1.BerrySA,

et

al.

Mol

Genet

Metab.

2014;

112(1):17-24.2.Longo

N,et

al,

Mol

Genet

Metab.

2021;

132(1):19-26.3.H?berleJ.

Eur

J

Pediatr.

2011;170:21–34.血氨水平變化情況研究中參考值上限=35μmol/L

苯丁酸甘油酯

苯丁酸鈉平均血氨水平

(SE)

(

μ

mol/L)平均血氨水平(SE)

(μmol/L)治療結(jié)束M2

M3M5

M6M15M12M9M4有效性苯丁酸甘油酯能有效降低高氨危象發(fā)生次數(shù)及急診就診率0.40.3高氨危象發(fā)生次數(shù)降低80.6%0.10苯丁酸甘油酯*96%患者使用苯丁酸鈉，4%（2例）患者使用苯甲酸鈉P=0.00422.90%苯丁酸鈉*(既往治療1年)*96%患者使用苯丁酸鈉，4%（2例）患者使用苯甲酸鈉Martín-Hernández

E,etal.JClin

Med.2022

Aug

28;11(17):5045.?一項(xiàng)觀察性、回顧性、多中心研究，納入首次使用苯丁酸甘油酯的48名UCDs患者的所有隨訪數(shù)據(jù)，評(píng)估直接使用苯丁酸甘油酯替換其他氮清除劑短期、長(zhǎng)期療效和安全性以及患者用藥偏好?使用苯丁酸鈉患者換用苯丁酸甘油酯治療后，

急診就診患者比例由既往的39.6%降低為22.9%?使用苯丁酸鈉患者換用苯丁酸甘油酯治療后，

高氨危象人均年發(fā)生

次數(shù)由既往的0.31降低為0.06；高氨危象發(fā)生次數(shù)降低80.6%苯丁酸甘油酯治療期間，急診就診患者比例顯著降低苯丁酸甘油酯治療1年后，高氨危象發(fā)生次數(shù)顯著降低0.31苯丁酸甘油酯

(治療1年)高氨危象次數(shù)/年/例患者0.0639.60%苯丁酸鈉*P=0.020.22022苯甲酸鈉

、苯丁酸鈉因口感較差可能影響治療依從性

，無(wú)色無(wú)味

的苯丁酸甘油酯可解決此問(wèn)題

，

平穩(wěn)控制代謝2019?

苯丁酸甘油酯的使用能避免鈉鹽的攝入，并且是一種無(wú)味道的液體?

苯丁酸甘油酯表現(xiàn)出良好的代謝控制

，且

可能比苯丁酸鈉鹽表現(xiàn)出更有利的藥代動(dòng)力學(xué)結(jié)果

，

這

種

新

的

藥

物

制

劑

為

改

善

UCDs患者的管理提供了機(jī)會(huì)3.北京醫(yī)學(xué)會(huì)罕見(jiàn)病分會(huì),等.

中國(guó)實(shí)用兒科雜志,2021,36(10):725-730.4.

中國(guó)醫(yī)師協(xié)會(huì)醫(yī)學(xué)遺傳醫(yī)師分會(huì)臨床生化專業(yè)委員會(huì),等.中華兒科雜志.2022;60(11):1118-1126.

氮清除劑是兒童及成人UCDs患者長(zhǎng)期治療的基石2020苯丁酸甘油酯作為新型藥物在

臨床試驗(yàn)中表現(xiàn)出比苯丁酸鈉

更好的穩(wěn)定代謝作用《鳥(niǎo)氨酸氨甲酰轉(zhuǎn)移酶缺乏癥診治專家共識(shí)》

2：《中國(guó)尿素循環(huán)障礙診斷治療和管理指南》4：《尿素循環(huán)障礙的三級(jí)防控專家共識(shí)》

3：歐洲遺傳代謝性疾病專家組制定的《尿素循環(huán)障礙的診斷和管理指南》1：?

穩(wěn)定期治療的藥物治療：

苯丁酸鈉及苯丁酸甘油

酯是廣譜降氨藥物1.

H?berleJ,etal.J

Inherit

Metab

Dis.2019;42(6):1192-

1230.2.中國(guó)婦幼保健協(xié)會(huì)兒童疾病和保健分會(huì)遺傳代謝學(xué)組.浙江大學(xué)學(xué)報(bào)(醫(yī)學(xué)版),2020,49(5):539-547.國(guó)內(nèi)外指南共識(shí)推薦2021有效性創(chuàng)新性苯丁酸甘油酯作為全球近10年以來(lái)問(wèn)世的唯一口服液體氮清除劑，更適合兒童UCDs患者，被納入FDA快速審評(píng)及NMPA優(yōu)先審評(píng)1-2苯丁酸甘油酯是由3分子苯丁酸與1分子甘油結(jié)合構(gòu)成的一種甘油三酯，是新一代氮清除劑3《口服用苯丁酸甘油酯申請(qǐng)上市技術(shù)審評(píng)報(bào)告》

被列入國(guó)家藥品監(jiān)督管理局發(fā)布的參比制劑目錄

被列入《第四批鼓勵(lì)研發(fā)申報(bào)兒童藥品建議清單》

被國(guó)家藥監(jiān)局藥品審評(píng)中心納入優(yōu)先審評(píng)審批程序1.

https://www.cde.org.cn/main/xxgk/listpage/9f9c74c73e0f8f56a8bfbc646055026d2.

https://www.ac/drugsatfda_docs/nda/2013/203284orig1s000toc.cfm3.

Monteleone

J,

et,

al.J

Clin

Pharmacol.

2013;53:

699-710.4.

Lee

B,et,al.

Mol

Genet

Metab.

2010July

;

100(3)

221-228.5.

Longo

N,etal,

Expert

Opin.

Orphan

Drugs

2017,

5,

999-1010.6.

口服用苯丁酸甘油酯中國(guó)說(shuō)明書(shū)7.

Oishi

K,et,

al.

Expert

Rev

Endocrinol

Metab.

2014;9(5)

427-4348.

Lee

B,et,al.

Mol

Genet

Metab.

2010July

;

100(3)

221-2289.

中國(guó)食品藥品檢定研究院注冊(cè)檢驗(yàn)報(bào)告10.

Diaz

GA,

et

al.

Mol

Genet

Metab.

2019;127(4)_336-345.

11.Yeo

M,

et,

al.JIMD

Rep.2022

Feb

2;63(2)137-14512.Yeowell

G,

et,

al.J

Patient

RepOutcomes.

2021;5(1)110療效優(yōu)勢(shì)

01

降氨效率更高：?jiǎn)畏肿颖蕉∷岣视王ナ菃畏肿颖蕉∷徕c氮清除量3倍（1mol

苯丁酸甘油酯可清除6mol氮，

1mol苯丁酸鈉可清除2mol氮4）

緩慢釋放，平穩(wěn)控氨：苯丁酸甘油酯以甘油三酯形式釋放的苯丁酸進(jìn)入循環(huán)的速度比苯丁酸鈉慢約75%，可全天更持久的控制血氨5

安全性優(yōu)勢(shì)

02

無(wú)輔料、不增加代謝負(fù)擔(dān)6

無(wú)鈉鹽，不增加高血壓、心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)7-8

產(chǎn)品純度高、雜質(zhì)少9

，兒童長(zhǎng)期服用安全性好10：反應(yīng)條件溫和，合成工藝中未使用氯化劑或磺酸類等高毒性的催化劑，未使用1類或