PDA TR25混合均勻性分析：驗(yàn)證和中間體試驗(yàn)-1997（中英文）

BlendUniformityAnalysis:ValidationandIn-ProcessTesting混合均勻性分析：驗(yàn)證和加工過程中測(cè)試TechnicalReportNo.25:Authors:ValidationCommittee；itdoesnemployingtheauthors.本技術(shù)報(bào)告代表作Oneofthemostchallengingproblemsconfrontingortodayisthedifficultyinapplyingscipoliciesonblenduniformityandontheassumptiontharepresentativesamplesfrommuchlargerstaticthescientificliteratureforsamplingbias.ThislimitationispartiwhichmustthenholdthesesampleThistechnicalreportprovides:本技?amethodtodeterminetheapprop?aholisticapproachforestablishingmeaningfulac?adiscussionontheuseofproperanalyticaltech?andrecommendationsforconductinginvestigationsforout-of-LicensetoFDA/book1.INTRODUCTION介紹2.COMPLIANCEHISTORY應(yīng)用歷史2.1References參考資料3.SAMPLINGTECHNOLOGY抽樣技術(shù)3.1References參考資料4.DETERMINATIONOFANAPPROPRIATESAMPLEQUANTITY適當(dāng)樣品量的確定5.EVALUATIONOFBL5.1.1Bergum'sMethodBergum方法5.1.2ToleranceInterval容許5.1.3AMethodforEstabli5.2Step2:EvaluateBlenduniformity5.2.2Bergum'sMethod方法5.2.3ToleranceIntervals容許區(qū)間S225.2.4IndividualSamplesandRSD單個(gè)樣品和RSDS235.2.5OtherPotentialAcceptan5.3Step3:Determi5.5.1VarianceComponentAnalysis方差分量分析5.5.2AnalysisbySynthesis綜合分析5.5.3ExampleofAnalysisbySynthesis綜合5.6Summary總結(jié)5.7References參考資料7.EVALUATIONOFOUT-OF-SPECIFICATIONBLENDRESULTS不合格混合結(jié)果的評(píng)估8.CONCLUSION結(jié)論AppendixI.AcceptanceRangesComputedfromBergum'sMethod由BeAppendixII.AcceptanceCriterionforSDPI-DatafromaNestAppendixIII.OperatingCharacteristicCurves操作特征曲線AppendixIV.FDAComments,August29,1997FDA評(píng)論AppendixV.PDAResponsetotheFDALetter,October9,1997PDA回復(fù)FDA信件/bookstoreThepharmaceuticalindustryrecognofaseriesofunitoperationsrreporttoclarifythesignificantregulatoryandtechnologicalis膠囊成品中具有滿意的活性成分含量。PDA固體制劑工藝驗(yàn)證委員會(huì)已準(zhǔn)備此報(bào)beroutinelytestedforactiveingredienthomogeneotherCGMPcontrols.PDA對(duì)修訂CGMP條例(1)的提議表明，盡管工藝驗(yàn)證和其它委員會(huì)相信,本文為制藥業(yè)提供了可用于正確驗(yàn)證最終混和AperplexingproblemfadosesamplingtoblenduniformityvaNumerouspublicationscitetheexiNDAandANDAdeficienfamouslegaldecisionwasorigtechnologiesoftenyieldssamplesthatarenotrepr所提供的公司有關(guān)而被定義，但它的定義具有深遠(yuǎn)的含義。盡管攪拌器取樣更受歡迎，generallyfollowswhenevaluatingFDA將Wolin決定作為一個(gè)整體在工業(yè)中的應(yīng)用，可參見19ApprovalWorkshop的報(bào)告以及同年5月反映了FDA在評(píng)估工業(yè)界所使用的驗(yàn)證混和均勻性的方法時(shí)通常遵recommended.Largersamplescouldbecollectedfor/bookstore混和驗(yàn)證樣品應(yīng)該以一種具有混合物代表性的方式采集。樣品可以從攪拌器和個(gè)混和物。單個(gè)樣品的重量應(yīng)與單元?jiǎng)┝恐亓拷咏?，?qiáng)烈推薦1到3倍的單元?jiǎng)┝繕悠返奶幚矸绞娇梢灶A(yù)防進(jìn)一步混合/分層，適當(dāng)情況下，較大樣本由實(shí)驗(yàn)室采集進(jìn)行以得到1到3倍劑量重量的被測(cè)樣品。問題是，所測(cè)試的樣品太大可能會(huì)掩蓋劑型forthefinishedproduc5%forallblendsamples.Itwinpassingblendbutf每個(gè)混和物樣品的可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該與用于成品的混deficienciesforblenduniformityofahig另外，具有中度治療范圍的高劑量藥品的混合均勻性的CGcriteria,inviewofconcernsabouttheaccuracyofsamplThereisagreatdealapplicationofunitblen量更大的樣品量可以證明是合理的。定義在不掩蔽不均勻性時(shí)樣品可以為多conformancecanbemonitorePDA固體制劑工藝驗(yàn)證委員會(huì)基于對(duì)混和科學(xué)和理指南的發(fā)展。一但一個(gè)工藝被充分驗(yàn)證，其一致性就能TherelianceonprocessvalidationofthevalidationanduseofacomprehensiveCGMPappro驗(yàn)證以及使用一個(gè)可以充分解決影響混和關(guān)鍵問題的全面的CG?VendorQualification?Equipmentqualification,maintenanceandcalVol.51,No.3/November-December1997,Supplement?Adequatelydefinedanddocumentedblending/granulequipment;blendingtime;speed;etc.)充分定義和記錄的混和/制粒工藝（加料順序，controlledandvalidatedprocess.常規(guī)Thetechniquesdescribedinthispaperaredesigneduringvalidationofobtainingveryuniformresultsupontestingoftheblendsampling.ThesetechniquesareintendedstatisticallyderivedcriteriaforselectingappropriatesamplelikelysourceofthatvarandtheOfficeofPharmaceuticalSciencequestioniadvocatedinthereport,requestingadvocatingroutinein-comprehensivelyaddressedtheconcernsandquestionsraised疑慮和問題。PDA在1997年10月9日給Fmethod,largersamplestoobtainaccinquestion."混和抽樣方法，抽取更大的樣品以得到準(zhǔn)確的結(jié)果，以Vol.51,No.3/November-December1997,Supplementdifferentthanthetruepopulation.固體制劑的制造商經(jīng)常被要求證明其最終粉末混合物的接近單元?jiǎng)┝坑忻黠@不同的理化特性。這一現(xiàn)象被稱作抽樣誤差。結(jié)果，樣品的平均值和/或標(biāo)準(zhǔn)偏差可能與實(shí)際總體and/or(iii)thephysicalandchemicalprope因素影響：(i)取樣器的設(shè)計(jì)；(ii)取樣技術(shù)和/或(iiThephysicaldesignofthethiefcanaffectsamplingerpurchasecommerciallyavailablethievesorfabricdesignsthatareusedthroughouttheindustry.AcommondesigncinnertubeissolidexceusedtorotatetheinnertubeinsampletoflowintothesamplingchaThievesareavailabdifferentdepthswithinthebedothiefcaninfluencethesamplethatgeneratesignificantlydifresultthanthesecondthief.Otherdesignscontainassamplingchamberlocatedattpointedthiefprobesthanforblunttipped(4)describeanendchambere），個(gè)單獨(dú)的取樣腔室位于取樣器末端。這個(gè)設(shè)計(jì)的缺點(diǎn)是它比側(cè)面帶有腔室的取樣器Vol.51,No.3/November-December1997,Supplement缺陷，OrrandShotton(4)描述了一個(gè)設(shè)計(jì)帶有尖銳probes:anewly-relNewJersey),anend-sampling“slugdesignedatRutgersUmuchbetterthanthefirsttwo,thesamp最近實(shí)施了一些試驗(yàn)以評(píng)估三種近來(lái)所開發(fā)的探針的性能：一種是新近上withasmooth,jerkyoroftenrequiredwhensamplingfromacommerdifferentways.Thus,itisimportapressureofthebulkpowderwhichforcesmaterofthisproblemthathavenotbeenrepo床變形(1,3-9)。理論上，變形量的大小取決于取樣器是否以流暢的，斷續(xù)的或是旋轉(zhuǎn)的方式插入。取樣問題的大量更多案例沒有在公開文獻(xiàn)中報(bào)道。Vol.51,No.3/November-December1997,SupplementThisforce,dependingonthephysicpercolationoffinesthroughthecoarwithdifferentflowcharacteristicsthemorefreelyflowingpowmaynotflowintothesamplingcdevelopmentscientistshouldidentifythebestapproacmethodisusedconsistentlythroughoutvalconstructedfrommaterialsthatdonotprefereoftheformulationpriorto影響抽樣誤差的最后因素是制劑的理化特性。將長(zhǎng)取樣器插入到很深的粉末床中的。這種力量取決于制劑的物理特性，會(huì)導(dǎo)致緊壓，粒子摩損和粉末床的更各種流動(dòng)特性的粉末組成的均勻混合物中抽樣時(shí)，流動(dòng)更自由的粉末將被這就會(huì)導(dǎo)致樣品沒有代表性。另一方面，有粘性的粉末不會(huì)流進(jìn)取樣腔體中。為作者可能需要輕拍，旋轉(zhuǎn)或猛拉取樣器。由于這些操作會(huì)以不同方式影響樣品，證前確定最好的方法并保證這一方法在整個(gè)驗(yàn)證中始終堅(jiān)持使用。此外，一附著在取樣器表面。這會(huì)引起可測(cè)量的抽樣誤差，尤其是對(duì)于低濃度藥物含量的取樣器應(yīng)由不優(yōu)先吸附制劑個(gè)別成分的材料制造。如果這樣不可行，在使用non-representativesamplefrom止粉末床中很可能取到?jīng)]有代表性的樣品已得到科學(xué)團(tuán)體的廣泛認(rèn)可。在Terence"Theaccuracy(orinaccuracy)ofthesamplingdeprecated."“抽樣槍的準(zhǔn)確性（或不準(zhǔn)確性）與抽樣勺是不贊成它的使用”manufacturershavebeencocompelledtodeterminetunitdosesamplesforeachformulation,priortoproceormeasurablyenhanceprsizeofthesampleaneachproductandeachthieobtainedusingthiefprobesaresubjecttosig這個(gè)不完善的技術(shù)。為了更好地理解取樣問題，研發(fā)科學(xué)家將被迫在工藝驗(yàn)證前判樣技術(shù)對(duì)每種制劑接近單元?jiǎng)┝繕颖镜木鶆蛐缘挠绊憽＿@顯然會(huì)加強(qiáng)資源，但并不加產(chǎn)品研發(fā)成果的價(jià)值或可測(cè)量地提高產(chǎn)品質(zhì)量。一般來(lái)說(shuō)，潛在的抽樣誤差藥物濃度的減少而增加。在實(shí)際中，每個(gè)產(chǎn)品和每個(gè)取樣器是不同的。因此，團(tuán)體一取樣研究中推斷結(jié)果的誘惑?？傊?，必須得到這樣的結(jié)論：用取樣針獲得的/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplement3:00ORIENTATION6:00ORIENPDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology4.DETERMINATIONOFANAPPROPRIATESAMPLEQUANTbecauseofthesmalleramountofactiveperdosageunit這些問題使得能夠始終做到準(zhǔn)確測(cè)量粉末的單元?jiǎng)┝矿w積濃度非常困難。這些問題對(duì)于高效力藥物就更加明顯，因?yàn)槊縿┝繂卧幕钚猿煞謹(jǐn)?shù)量更小。因此，有些人可能希望確定在具體的制劑和工藝中充分表現(xiàn)活性分布的最小樣品量。通常，這類研究在產(chǎn)品開發(fā)過程中進(jìn)行。考慮到這些，我們給出下面的程itsentiretywithoutsubdivision.Thesamplarecomputed.Productandassayed,andameanandstandarddeviationcomputed.為不同樣品量的幾種混和樣品從混和物中多個(gè)位置獲得。每個(gè)混和樣品將整體被分析而不再分。計(jì)算出每個(gè)混和樣品量的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差。制劑樣品（由混合物生產(chǎn)的藥片或膠囊）也被采集和測(cè)試，并計(jì)算Usingthedatagathered,testsamplequantityaresignificantlydifferentfromthatofthefinalproduct.利用所收集到的取樣量的混和樣品的標(biāo)準(zhǔn)偏差和平均值是否與最終制劑的數(shù)significantlygreateroccurring.)Further,themeanofthebproduct.ThiscorrespondstooutcomeA.Thesmallestprac最理想的是，如果從混合物中取樣不存在問題，每種取樣量下，混和樣品outcomeAisreachedandmathenthepossibilityofsamplingbiasshouldbe取樣數(shù)量與首次觀察到結(jié)果A時(shí)的樣本量相對(duì)應(yīng)。如果在所有取樣數(shù)量下TechnologyPDAJournalofPharmaceuticalScience&物和制劑標(biāo)準(zhǔn)偏差和平均值比較以及它們的合理意義論ASDblend≤SDproductXblend=Xproductconditions.ThesmallestsamplequantityatwhichtheseconditionsholdistheprimarycandBXblend≠XproductIndicativeofsamplingbias.Signifhighprobabilitythesampleswerenottapopulation.Thestandardgreaterthanthatoftheproductprovidingfurtherofsamplingbias.ThesearethecoCSDblend≤SDproductXblend≠XproductIndicativeofsamplidifferencesexistbetweeproductindicatingahtakenfromthesamepopulation..顯示取樣偏差。合物和制劑平均值存在明顯不同表明樣品不是DXblend=Xproductandproductnotbeingssignificantremixingisoccurring.TVol.51,No.3/November-December1997,Supplement5.EVALUATIONOFBLENDUNIFandstatisticsfortheevaluationofblenderperforma語(yǔ)在FDA指南中會(huì)經(jīng)常遇到。建議工業(yè)界在一般驗(yàn)證嘗試中積極采納基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的可接受標(biāo)準(zhǔn)。另外，Thissectionprovidesacothedemonstrateduniformityofapowderb本節(jié)提供了一套結(jié)合緊密的基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的測(cè)試，這些測(cè)試可以用于評(píng)估已證明令人滿意。這些測(cè)試的設(shè)計(jì)是基于對(duì)靜止粉末床取樣很成問題的認(rèn)識(shí)。這些可"AHolisticApproach"“整體分析法”conclusionsmaybedr果，因?yàn)殡S后的顆粒隔離情況，不合格的產(chǎn)品被生產(chǎn)出來(lái)，那么提供意義。另外，通過對(duì)制劑的恰當(dāng)評(píng)估，關(guān)于混和取樣誤差可Thisleadstotheconceptofameasurementoftheeffectivenessoftheblendalternativeanalysisprocedur物和制劑的徹底評(píng)估獲得的。只有當(dāng)混合物和制劑兩者的狀態(tài)被同時(shí)考慮，混和操作才能被嚴(yán)格評(píng)估。另外建議如果顯示出極高可能性的取樣誤差存在，可以使用另一可選的將在分析中heterogeneityareevaluatedb都令人滿意，驗(yàn)證就是成功的。如果制劑結(jié)果不令人滿意，不管混合物狀態(tài)怎樣，product.Thisisdefinedas/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplementmodified.ThesemodificatTable5.1-TheHolisticApproacAppropriateacceptancecrespectiveacceptancecriteriasdescribedinSectionwithStep5.a.如果條件A成立,沒有顯示樣品誤差.差.繼續(xù)第5步.Step5.ApplythevarianceThevariancecomponentmeprovideadditionalsupportfevaluationastowhet估.PDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology5.1Step1:EvaprovidedafirmcandemonstratetheireffectivenesspopulationmeanandstanprobabilityofpassingthemultistageBergum方法是一種證明一批藥片或膠囊符合含量均一性要求能力的多階段測(cè)試可接受限度的方法例如我們所使的USP中關(guān)于含量均一性和溶解測(cè)要建立一個(gè)能通過含量均一性測(cè)試的可接受水平。例如，如果選擇可接受水平為區(qū)間，可接受水平的平均構(gòu)成空間是95%或更高。任何總體的平均值和標(biāo)準(zhǔn)偏aspecifiedconfidencelevel,i.e.,9其次具體指定樣品標(biāo)準(zhǔn)偏差和平均值的共同的置信區(qū)間。在一個(gè)指定的保證水平Theacceptableregionforthelimitschosen,plusthesrequirementsareconsiderablymAppendix.更大量的提供平均值和RSD的可接受組合的表格在附/bookstoVol.51,No.3/November-December1997,SupplementCriticalValuesoftheCoefficientofVariat記a90%assurancethatatleast95%ofuniformitywillpassth個(gè)90%的保證：所測(cè)試的樣本至少95%將通過USPPDAJournalofPharmaceuticalScience&TechnologyCriticalValuesoftheCoefficientofVarAverageofAssayValues,%ofLabela90%assurancethatatleast95%of5.1.2ToleranceInterval容許區(qū)間calculatingtoleranceintervalsmaybefoundaccessthequalityofamanufacturedpproposed(4).容許區(qū)間在質(zhì)量專業(yè)人員評(píng)估制造產(chǎn)品質(zhì)量時(shí)被頻繁使用。他們?cè)试S選擇一個(gè)適當(dāng)?shù)腜值和相關(guān)的范圍是測(cè)量最終制劑均一性方法的有效性的核心內(nèi)容。這些參數(shù)應(yīng)該或者5.1.3AMethodforEprobabilityforpassingtheUSPcontenVol.51,NoVol.51,No.3/November-December1997,Supplementcapsules).為了確立可接受的制劑均勻性，Bergum方法可用于評(píng)估最終產(chǎn)品。原文沒有提供現(xiàn)成的用于判定。附件中呈現(xiàn)了由這個(gè)準(zhǔn)則而產(chǎn)生的表格用于選定的樣本大小。符合這些表格中指定的RSD標(biāo)準(zhǔn)，為計(jì)算出的樣本平均值和指定的樣本數(shù)量提供了90%的保證，制劑有95%的可能性通過那類制劑（藥片Asignificantissuedeterminingatoleranceintervalforsomefractio使用容許區(qū)間標(biāo)準(zhǔn)的一個(gè)重要問題是直接將恰當(dāng)?shù)腜值和USP含量均勻性要將很可能意味著為一些少量的P值判定容許區(qū)間。一個(gè)這樣的值上面提到過。用于5.2Step2:EvaluateBlendUn適當(dāng)?shù)幕旌衔锟山邮軜?biāo)準(zhǔn)是那些能夠以高度統(tǒng)計(jì)學(xué)保證，混合物和制劑的均勻性水標(biāo)準(zhǔn)。這個(gè)基于統(tǒng)計(jì)學(xué)的保證將必需要求可接受標(biāo)準(zhǔn)與USP含量均勻性要求更為嚴(yán)discussedbelow.Severalmethodsarepresentedforestablish5.2.1StandardDeviationPredictionInterval(SDPI)標(biāo)準(zhǔn)偏差standarddeviationi混合物均勻性的主要測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)是混合物中活性成分的標(biāo)準(zhǔn)偏差。這個(gè)參數(shù)在粉末技術(shù)文獻(xiàn)中被廣泛應(yīng)用于的這一目的，同時(shí)它是判斷混合物均一性中使用的一個(gè)明顯參數(shù)。另外，標(biāo)準(zhǔn)偏差不被持續(xù)的取standarddeviationintervalofa標(biāo)準(zhǔn)偏差預(yù)測(cè)區(qū)間允許通過一個(gè)有指定保證水平的大小為m的樣本來(lái)預(yù)測(cè)一個(gè)來(lái)自相同的總體大小為m的未來(lái)樣本標(biāo)準(zhǔn)偏差區(qū)間。出于我們的目的，我們將只關(guān)注未來(lái)樣本偏差的上限，所以將使用一個(gè)單邊1testprocedure.TheupperbounVol.51,NoVol.51,No.3/November-December1997,Supplementscr=thecriticalstandarddevitheUSPtest.Therefore,wereco從上面的討論中，展示了一個(gè)目標(biāo)濃度為6%的總體標(biāo)準(zhǔn)偏差，它提供了當(dāng)目標(biāo)總體為100%時(shí)通過USP藥片測(cè)試的高度可能性（95.7%）。也需要6%RSD或更少來(lái)通過USP測(cè)試的第一階段。因此，我們推Thestandarddeviationpredictstandarddeviationfornunitdosesample除了樣本大小的影響之外，為了闡述必須達(dá)到的實(shí)際標(biāo)準(zhǔn)，在Table5.4中給出了一個(gè)臨界單位劑量混和均勻性的可接受限度滿足標(biāo)準(zhǔn)偏差有限保證，在90%的保證水平下，NNNNVol.51,No.3/November-December1997,SupplementN/bookstore/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,/bookstoreblenduniformityvalidaconfidencelevelof90%.后面的例子來(lái)自于BermanandPlanchard(6),其中報(bào)道了失敗的混和均一性驗(yàn)證的經(jīng)驗(yàn)。樣本標(biāo)準(zhǔn)偏差Notethatthefirstbatchfailedthisfor3ValidationBatch3個(gè)驗(yàn)證批的標(biāo)準(zhǔn)偏差預(yù)測(cè)區(qū)間實(shí)例0=），Rather,wewouldarguethisisStandarddeviationis一些人可能反對(duì)這個(gè)標(biāo)準(zhǔn)沒有使用諸如平均值的主要趨勢(shì)測(cè)量方法。在是方法的主要優(yōu)點(diǎn)之一。如上所述，混合物中活性成分的分布是混和操作有效性偏差是這一分布情況最明顯的測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)。另外，相對(duì)不斷發(fā)生的取樣誤差的影響/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplementcapsulesaremanufactured,potencyactuallyconsis應(yīng)該認(rèn)識(shí)到單元?jiǎng)┝繕悠凡皇亲罱K劑型?；旌衔锏奈⑿〗Y(jié)構(gòu)會(huì)由于混合物的進(jìn)一步在藥片和膠囊被生產(chǎn)出之前，在混合物中，效價(jià)實(shí)際上是由與存在的輔料有關(guān)的活性?Validatedweigh-out?Stabilityoftheactive(s)duringma?Processeswhichminimfirstaddedtotheblestainlesssteelthatinhibitsdischargeoftheactiveingredie效價(jià)不因額外的攪拌操作增加或減少；它在混和操作中不是一個(gè)關(guān)鍵參數(shù)?；旌衔锏目傂r(jià)從所有成分被加入混合器直到混合物被壓片或加入膠囊都是不變的。（一些罕見的例外可能已被記錄，比如當(dāng)活性物質(zhì)對(duì)不銹鋼可能有顯著的靜電親和力時(shí)，會(huì)抑制活性成分放電，減小整體效價(jià)。）thisestimatewillfrequentlyprovideunrelia使用單元?jiǎng)┝繕悠菲骄当硎净旌衔镄ЯΦ臅?huì)使我們對(duì)取樣誤差的可能性的觀點(diǎn)產(chǎn)生誤解。因此使用此causesthemeanoftheblendsample上面討論過的Bergum方法也可以用于混合物評(píng)價(jià)。然而，如果取樣誤差導(dǎo)致Asdiscussedabove,toleranceintervalsareideallysuiteHowever,themethoddoeshavecwasdiscussedabove.用于計(jì)算容許區(qū)間的已發(fā)布的表格有一個(gè)p值的限制范圍。這一問題論過。）：stringentthantheUSPcontentuniformityrequirementforthefinaldos/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplement這些標(biāo)準(zhǔn)背后的指導(dǎo)概念是混合物可接受標(biāo)準(zhǔn)應(yīng)該嚴(yán)于USP對(duì)于最終制劑的含firmmeetingthemwoul這些可接受標(biāo)準(zhǔn)有兩個(gè)主要優(yōu)點(diǎn)。他們是容易被理解和實(shí)施的。進(jìn)一步講，一However,thesecriteriahavetheprobabilityoffprimarilyonpass/failacceptanceoficurrenttechnologydoesnotallowtheconsi著次要作用。最后，這些標(biāo)準(zhǔn)沒有認(rèn)可現(xiàn)有的技術(shù)不允許一貫的粉末混合物中有5.2.5OtherPotentialAcceptanceCriteria其它可能的可接受標(biāo)準(zhǔn)wereseentoofferanyadvantagesovertheonesdiscussedabo其它可能的可接受標(biāo)準(zhǔn)已經(jīng)被工業(yè)界成功使用，包括一個(gè)能力指數(shù)，一個(gè)RSDappropriate.Inanyeventback-upsamplesfromeachlocationincasSDPI是一個(gè)應(yīng)用于混和驗(yàn)證的適當(dāng)?shù)臉?biāo)準(zhǔn)。樣品數(shù)量應(yīng)該是與實(shí)際應(yīng)用（1-3companyshouldevaluatetheacceptancecriteriaproposedtotheirparticularsitu發(fā)現(xiàn)混合物平均值和制劑平均值中存在顯著差異，所以對(duì)這些方法的主5.3Step3:DeterminetheStateoftheValidatproductfailsitscriterionth如果制劑和混合物通過他們各自的標(biāo)準(zhǔn)，那么驗(yàn)證是成功的。然而，如果混合物研究結(jié)果如何，驗(yàn)證都是不成功的。如果制劑通過但是混合物沒通是取樣器的取樣誤差引起的。無(wú)論如何，在進(jìn)行前應(yīng)該5.4Step4:ClassifytheStatisticsoftheBlendandProduct步驟4類/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplement且如果一個(gè)巢式取樣計(jì)劃用于混合物和制劑，可以使用矛盾5.5Step5:Thstatisticaltextsunderanalysisofvariancewithofthevariancecomponentswillprovideaneffectivem方差分量分析在眾多統(tǒng)計(jì)學(xué)文章中都有討論的一種常用統(tǒng)計(jì)學(xué)方法。如下文所AnalysisbySynthesisisamethosamplingerrorandsubsti綜合分析方法排除了含有取樣誤差的混合物方差分量，并替代了以其位置5.5.1VarianceComponentAnalysis方差分量分析Atthisstep,onehasdeterminedthatuponvariancecomponentswillbeusedtorinmanystatisticstextbooksunderthetopicofanalysisofvariance-therandomeffectsmodel.在這一步，已經(jīng)確定制劑已滿意地通過嚴(yán)格的統(tǒng)計(jì)學(xué)測(cè)試，但混合物樣品的誤差可過它的標(biāo)準(zhǔn)。一種基于方差分量的方法將被用于解決這個(gè)情況。很多統(tǒng)計(jì)學(xué)著Variancecomponentspowerofthisstatisticalexample,assaytransferprotocolshaveusedthissdaytodaychangesinanassay'sperf檢測(cè)轉(zhuǎn)移方案已經(jīng)使用這個(gè)統(tǒng)計(jì)學(xué)工具來(lái)評(píng)估由于一個(gè)檢測(cè)中的逐日變化而引起Thus,daytodayvariabilityofanassaycanbeastorepeatedperformanceoftheassaywithinthesamedayandwithindayvariability,alaboratorycandneededtoensuretheproperperformanc如果給出的逐日變化性和同日變化性評(píng)估，一個(gè)試驗(yàn)室就可以判定最合適Whenappliedtothebvariance,whichquantifiesthedistributionofactivethroughouttheblevariance,whichinturniscomposecomponents.Similarly,onemayalocationvariancewillagainconsistoftheassayandsamplinger當(dāng)使用于混和操作時(shí)，這個(gè)方法使我們能夠確定方差，此方差依次由取樣誤差，分析方差，和與小規(guī)模攪拌程度相關(guān)的分量組方差是兩個(gè)分量的和。類似地，也可以確定產(chǎn)品中的這些分量。這里，位置內(nèi)environment.Itisthi/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplement位置間的分量是與混合物環(huán)境中的宏觀變更相聯(lián)系的方差。這項(xiàng)分量反映了混合實(shí)現(xiàn)最佳的混和器操作時(shí)使之減到最小。如果已經(jīng)實(shí)行了巢式試驗(yàn)設(shè)計(jì)，locationsshouldincludearea總數(shù)為15個(gè)樣品被檢測(cè)。一般說(shuō)來(lái)，根據(jù)混合物大小選擇4到10個(gè)位區(qū)域。應(yīng)該從每個(gè)位置取3到6個(gè)樣品并分析。如果需要，可以從每個(gè)NestedDesignStructureofVarianceComponentsAnalysis方差分量分析的巢式設(shè)/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,SupplementAsimilarproceduremaytabletmanufacturingwillbediscussed.Analogousstatnestedsamplingdesigncouldconsistofthecorrespondencewiththenumberofstationsonsamplenumber.Forconvsamplesmaybetakecomponentisthevarianceacrossthebatch,orincludesallsourcesofvariationexceptlocation;e.gmixingvarianceandtabletweighparticlesegregation(contributetothelocatio混合物均勻性的原始狀態(tài)和后來(lái)的微粒分離（因?yàn)榛旌团c壓片間的工藝步驟）Variancecomponentanalysiswillconsistoffirstestimatingthefourvariancecomponentsdiscussedabove.ThisisaccomplishedbyfirstsWiththisinformation,thevariancecompoMontgomery(9).Acomparisonofthemagnitudeofthevariancecomponentswillprovideablendsamplingerror.Thewithinlwithinlocationcomponlocation-to-locationcomponents.ThiscomparisoThisanalysismayrequirestatisticalexpersuggestedbeforereachingaconclusionaboutth這個(gè)分析可能需要統(tǒng)計(jì)學(xué)專業(yè)知識(shí)，建議在得出關(guān)于取樣器取樣誤差結(jié)論5.5.2AnalysisbySynFromthevariancecomponentanalysisoftheblendsamcomponentsofvarianceareobtained:從混合物樣品的方A.Homogeneity(locationtoB.WithinlocationcomponentoftheblendI.WithinlocationcomponentoftheproductsPDAJournalofPharmaceuticalScience&TechnologyThesecomponentsareilFigure5.2-Schematicofvariancecomponents方差分量圖解BlendVarianceComponentsComponentBinfluencedbySamplingerror(affectingmeanorvariability).VariabilityFinalProductVarianceComponents制劑的方差分量comparedtothesimilarcomponentfromtheproduccomponentscontainassayvarianceandvariancerelat"micro"scale,whichshouldbesweightvariationcomponent.Therefore,ansummingthelocationvariancecomponentfromtheblendacomponentfromtheproduct.Thisoverallandassayvariance.Additionallythiscomponent在上面的圖解說(shuō)明中，由于取樣誤差的原因，與類似的制劑分量相比，混合物上漲。兩個(gè)分量應(yīng)該是相似的，包括檢測(cè)方差和與微量攪拌度相關(guān)的方差能包括一個(gè)重量方差分量。因此，一個(gè)有效的混合物總體方差通過混合物的位置內(nèi)分量，取樣方差以及分析方差。另外，這個(gè)方差可能包括制Theacceptabilityoftheeffectiveblendvariantheappropriatedegreesoffreedomt有效混合物方差的可接受性由上文討論過的SDPI方法確定。應(yīng)該謹(jǐn)慎判定/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplementsamples.STD=5.2%,2samplesoutside90-5.5.3ExampleofAnalysisbySynthesis(Step5)綜合分析thehistogramofpotencyresultsasapefinishedproduct(capsulesortabletprocess.Withineachof50finaldosageunits.Thehistogramofthe%variabilityoftheblendsamplesrelativetothefinalproduessentialcriterionforevaluati或制型工藝過程中從5個(gè)位置取樣。在5個(gè)位置中，每個(gè)位置取10個(gè)最終劑量單元，這樣得到總數(shù)PDAJournalofPharmaceuticalScience&TechnologyS29PrioranalysisindicatedthatwhiletheblepassedtheBergumcriterion.Furthedeviationsandmeansindicatedth先前分析顯示，當(dāng)混合物沒有通過SDPI標(biāo)準(zhǔn)，制劑樣品卻成功通過了Bergum標(biāo)準(zhǔn)Usingvariancecomponentsanalysis,theresulfromthevariabilityduetosampling,thelocationcompestimatedstandarddeviationof1.3%andcorrespondinglocaproductsamplesshowsanestimatedstandarddevsamplingfromtheblendhasastandarddeviationof5.0%;wherecomponent.Inthetruestsense,contentuniformitfinalproductisestimatedbytheuncontaminatedestimateofcontentuniformity,thehomogeneityofth表5.6和5.7顯示了使用方差分量分析得出的混合物樣品和制劑樣品的結(jié)Theadvantageofthevariancwithouttheeffectofsamplingerror.Moreover,variancecomponentanalysisclearlyshowstheinflatiominimizetheeffectoblendlocation(blender方差分量分析的優(yōu)點(diǎn)是，提供了不受取樣誤差影響的，對(duì)制劑均勻性的評(píng)估。關(guān)鍵要從每個(gè)混合物位置（混和器，桶，袋等）和每/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,SupplementTable5.6:VarianceComponentsAnalysisofBlendSa混合物樣品的方差分量分析VarianceComponentEstimatesComponentLocationSamplingVarCompEst1.79735925.109867%ofTotal6.6893.32Cum.Total1.8026.91Cum.%6.7100.0STD1.341slJTTTable5.7:VarianceComponentsAnalysisofFinal制劑樣品的方差分量分析VarianceComponentEstimatesComponentVarCompEst%ofTotalCum.TotalCum.%STDLocation0.390080027.380.39027.40.625Sampling1.034400072.621.424100.01.017usedtominimizetheeffectofsamplingerrordeviationofthemixersamplesfromthelocationvariansamplingerrorvariancecomponentofofIncombiningthevariancecomponents,thdetermined.Thisisgenerallexample,and9wasselectedastheappropriatedegreesoffreedomfo況下所選自由度不小于他們的均方自由度的較小值。這在上面例子中發(fā)thestandarddeviationofthemixerdataandthestcomponents.UsingAnalysisTable5.9.ExampleCalculatioPDAJournalofPharmaceuticalScience&Technology計(jì)算混合物數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)偏差預(yù)計(jì)區(qū)間和方差分量計(jì)算的例子(1)CriticalstandarwasconstructedfornsamplesinwhichthedegreeHence,for9degreesoffreedom,theappropriateWhileabatchfailingtheccriterionwillfrequentlybefoundtohavesignificantthiefsamplibethecase.ThefollowingexamplewilliAV-blenderwassampledfromtenlocations,withthreesamplesbeing差A(yù)llowableTable5.11-CapsuleU差值theBergumcriterion.Alsonotethatbeworkedupusingthemethodsdescribedinth意，因?yàn)閮煞N樣品都是巢式取樣，使用附錄中所描述的用于PDAJournalofPharmaceuticalScience&TechnologyThewithinlocationandthebetweenlwithinlocationvariaslargeasthatoftheblend.Thiscomponentcontainsaapproximatelyonefifththatofthebmuchmorehomogeneou之一。因?yàn)檫@是均勻性的真實(shí)測(cè)量，所以與混合物相比VarianceComponentsofPow粉末混合物和膠囊制劑的方差分量VarianceVarianceVarianceVariance最大允許標(biāo)準(zhǔn)偏差度Activewww.pda.PDAJournalofPharmaceuticalScience&TechnologySubsequentworkfoundthattheproducthadtobhomogeneity.Theseresultsareshownusingastackedbargraphi積條形圖在圖5.5中表示。Figurdiscussedabove.Thethirdbarindicatimprovehomogeneitybymodifyingtheblendingconditionthereforeproductre由此混合物制造的，因而不能顯示制劑結(jié)果。第四和第五個(gè)條式混和器中所得到的結(jié)果。顯然這導(dǎo)致了顯著改mixingoccurredtoresultinasvalidated.Byusingthestatistblenderresultswasdistinguishe要求的。通過使用報(bào)告中描述的統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，從取樣誤差中識(shí)別出了混和器結(jié)果失敗的根源，Whilenotincludedintheactiveononesideoftheblenderwassigniwhenasimilarblendfailureoccursduridentifythesourceofthevariation.RefertoSection7for對(duì)批號(hào)1的混合物的失敗實(shí)施了一個(gè)調(diào)查研究，此調(diào)查沒有包括在上面例子/bookstoreVol.51,No.3/November-December1997,Supplementvalidationstudieshavebeenexamined.Thefollowingm1.Thestandardde2.Bergum'smethodfortheevaluationoftabletorcapAppropriateacceptancecriteriaareprovidedforusewitheachmeintendedapplication.假如一個(gè)公