冠狀動脈鈣化調控機制及評估技術的研究進展

關[1-2]。研究表明，冠狀動脈鈣化(coronaryarterycalcification,CAC)作為冠狀動脈粥樣硬化的確切證據之一，其程度與患者發(fā)生重大急性冠狀動脈事件的風險密切相關[1,3],是心血管疾病發(fā)病及死亡的有力預測指標[4]。信號通路調控的主動過程[5]。目前發(fā)現的調控CAC形成的信號通路主要包括Wnt/β-catenin、骨形態(tài)發(fā)生蛋白(bonemorphogenicprotein,BMP)/Smads以及骨保護素(osteoprotegerin,OPG)/RANKL/TRAIL信號通路等[2,6]。塊內的炎癥活動及預測術后并發(fā)癥的風險[8],有助于臨床醫(yī)師診斷和評估CAC,優(yōu)化CAC的臨床治療策略。本綜述在細胞水平重點介紹了VSMCs和內皮細胞斑點狀鈣化(直徑≤2mm)、碎片狀鈣化(2mm<直徑<5mm)和彌漫性鈣化(連續(xù)鈣化≥5mm)。其中，極微鈣化以及斑點狀鈣化又被統(tǒng)稱為微鈣化[6,9],碎 [2]。研究顯示，微鈣化通過改變纖維帽的組織應力分布，成為導致易損斑塊破裂的關鍵因素[10-11],而由微鈣化進一步發(fā)展而成的碎片狀鈣化等大鈣化增加心血管事件的發(fā)生風險[3,9]。的主要驅動因素[6]。研究表明，在內皮細胞功能障礙、氧化應激以及炎癥等而發(fā)展為冠狀動脈內膜的鈣化[2]。而相對于纖維帽的位置不同，內膜鈣化又鈣化主動過程中也發(fā)揮了關鍵作用(圖1)[5]。本文主要探討CAC形成的主能力的VSMCs、內皮細胞以及炎性細胞組成。機體內糖脂代謝的紊亂[12]、炎的鈣化促進因子和鈣化抑制因子失衡，從而導致CAC的發(fā)生[13-14]。因而以深入了解CAC形成過程中的信號通路網絡?！选?主動過程(細胞調控)彈性蛋白膠原纖維巨噬細胞平滑肌細胞內皮細胞⊙血磷升高壞死核心基質囊泡骨代謝基因變異④負向調控/抑制表達正向調控/促進表達被動過程(電荷守恒)成骨樣細胞轉化(鈣磷結晶形成)鈣促進因子鈣抑制因子雙向調控鈣化機制④④外泌體④1.VSMCs通過成骨樣細胞轉化參與CAC:Iyemere等[15]研究顯示，在高糖、氧化應激以及機械應力等刺激因素持續(xù)存在的情況下，VSMCs可由最初的參與形成斑塊纖維帽的收縮表型，轉化為參與啟動CAC過程的合成表型，并且，此過程中往往伴隨著冠狀動脈VSMCs成骨樣表型的轉換。Patel等[16]的研究證實，發(fā)生成骨樣細胞轉化的VSMCs中，成骨相關基因的表達水平雖有所升高，但仍未達到成骨細胞中成骨相關基因的表達水平。他們由此推測，發(fā)生鈣化的VSMCs正處于成骨樣細胞轉化的早期階段[16]。其中，作為被Wnt/β-catenin直接誘導表達的基因Runx-2,其mRNA表達水平的提高，促進了VSMCs成骨樣表型的轉化，進而誘導了CAC的發(fā)展[7]。而應用Wnt/β-catenin的抑制劑全長羧肽酶E(full-lengthcarboxypeptidaseE,F-CPE)和SOST(sclerostin)來抑制VSMCs的成骨樣表型轉換，進而抑制CAC的發(fā)展，或可成為臨床治另有一些研究表明，VSMCs外硬化的基質條件和循環(huán)張力所產生的機械應力變化可通過絲裂原活化蛋白激酶/細胞外信號調節(jié)激酶(mitogenactivatedpr因轉錄水平，進而調控VSMCs的成骨分化[19]。Chellan等[20]研究顯示，經酶修飾后的低密度脂蛋白也可誘導冠狀動脈VSMCs和泡沫細胞向斑塊遷移并影響方面，Henze等[21]發(fā)現C反應蛋白(creactionprotein,CRP)可上CBFα1)和與成骨樣分化相關的堿性磷酸酶(alkalinephosphatase,AKP)的在一定條件下，內皮細胞通過內皮-間充質轉換(endothelial-mesenchymaltransition,End-MT)、細胞因子分泌、細胞外囊泡合成、血管生成和血流動長因子-β(transforminggrowth-catenin、Notch信號通路以及血流動力學異常等(圖2)[14]。在TGF-β程形成復合物抑制了VE-鈣黏蛋白標志物的生成，從而導致End-MT的發(fā)生[22]。而BMPs作為一類多功能細胞因子和TGF-β超家族的一部分，在血管重塑和鈣化方面發(fā)揮了不可替代的作用。既往研究表明，骨形態(tài)發(fā)生蛋白2(bonemorphogeneticprotein2,BMP2)可通過BMP/Smads信號轉導途徑與Wnt/β-catenin發(fā)揮協(xié)同作用，誘導End-MT的發(fā)生以及間充質細胞的成骨表型轉換，進而促進CAC的形成[7,22]。在另一種信號途徑中，BMP接受基質Gla蛋白(matrixGlaprotein,MGP)調節(jié)。在CAC過程中，MGP的表達量不足以抑制BMP活性，隨后導致細胞凋亡或過度鈣化[23]。對于Wnt信號途徑，Wnt信號通路的過表達可通過TWIST通路誘導End-MT轉錄因子的表達，從而刺激成纖維細胞的生成，導致心臟纖維化和血管鈣化[22]。圖2介導End-MT的信號通路Farrar等[24]的研究顯示，內皮細胞在接受氧化應激刺激時，其分泌的腫瘤壞死因子a(tumornecrosisfactor-a,TNF-a)、超氧化物以及血管內皮鈣黏蛋白含量明顯增加，從而調控CAC的形成過程。3.炎癥細胞參與CAC:除CAC的病理學研究外，另有研究顯示，炎癥過程在動脈粥樣硬化和CAC的發(fā)生發(fā)展過程中或發(fā)揮重要作用[25-26]。而冠狀動脈內皮損傷產生的凋亡小體和包含細胞碎片的基質囊泡等物質可觸發(fā)血管炎癥反應，進而誘發(fā)冠狀動脈內膜和中膜鈣化的啟動[27]。在血管炎癥反應中，單核細胞和T淋巴細胞參與內皮細胞合成分泌的炎癥性細胞因子和白細胞黏附分子的誘導，聚集于動脈粥樣硬化灶，放大炎癥級聯(lián)反應，促進CAC的發(fā)生發(fā)展[26]。此外，CRP作為炎癥下游標記物以及組織破裂的敏感標志之一[28-29],的鈣化有著重要的指導意義和預測作用[30-32]。而作為內臟脂肪的一種特殊形式，心外膜脂肪(epicardialadiposetissue,EAT)釋放的某些具有促angiography,CAG)、CT、血管內超聲(intravascularultrasoundtomography,PET-CT)、血清磷酸酶(alkaline及脂蛋白(a)[lipoprotein(a),Lp(a)]等[34-35]。而以分辨率高、能準確反映血管腔內的情況及病變性質[6]。與CAG不同，冠狀動脈計算機斷有許多定量方法來計算血管鈣化程度評分，而Agatston評分最常用且被認為是冠心病患者主要不良心血管事件的獨立預測因子[37-38],多項研究提示CAC明等[39]回顧分析285例接受64層螺旋CT冠狀動脈成像(64-SCTCA)且4TCA診斷冠心病的敏感性(95.0%)明顯高于0~100分組和101~400分組(77.4%和77.3%,P均<0.05),但特異性(82.2%)明顯低于上述2組(94.0%和95.3%,P均<0.05)。另有研究表明，當Agatston評分=0時，對未來5年內的心血管事件有極高的陰性預測值[40],而Agatston評分>400分對識別冠心病高危人群有重要意義[38]?；趥鹘y(tǒng)能量積分探測器計算機斷層成像(energy-integratingdetecto大小[41]。而新近引入的光子計數探測器計算機斷層成像(photoncounting以得出與EID-CT有著極高相關性和一致性的Agatston評分的同時，由于具有得PCD-CT有望在冠狀動脈成像和動脈粥樣硬化斑塊表征方面作出更大貢獻[40]。近年來，伴隨多層螺旋CT(multi-slicespiralCT,MSCT)的不斷優(yōu)化，MSCT從以前的16片系統(tǒng)擴展到128、256、320和640片甚至更多。研究表明，MSCT不僅可以對微小鈣化進行完整和可重復的成像分析，640片的MSCT技術還可以利用廣域探測器有效降低輻射劑量[36]。而多種后處理技術，包括容積渲染(volumerendering,VR)、最大強度投影(maximumintensityprojection,MIP)、多平面重建(multiplanarreconstruction,MPR)和曲面重建(curvedplanarreconstruction,CPR)也使MSCT對CAC的評估更加直觀[42]?？商娲趯Ч艿墓跔顒用}內壓力和血流速度的測量[43]。形態(tài)、心室功能、心肌灌注、組織表征、血流定量和冠狀動脈疾病[44]。Rijlaarsdam-Hermsen等[45]的研究表明，僅腺苷負荷灌注CMRI能夠提高CAC評分陽性合并穩(wěn)定性胸痛患者的CAC診斷率。Edy等[46]通過對比CT與一種新型CMRI序列，即放射狀采集容積內插屏氣檢查(radialpolatedbreath-holdexamination,radial-VIBE)對主動脈鈣化的檢測與評檢和量化評估CAC方面仍有待進一步研究。Liu等[47]在人工標注的IVUS圖從而實現對IVUS顯示的鈣化病變的自動檢測，以期準確可靠地評估CAC的存在和數量。針對IVUS對病變血管進行逐幀分析耗時較多的問題，Cho等[48]嘗度學習模型識別衰減斑塊和鈣化斑塊的敏感性分別達到了80%和86%,特異性分別達到了96%和97%,提高了診斷準確性，有助于臨床醫(yī)生識別可能導致支架擴張不足和不良事件的高危病變。同樣是針對IVUS圖像分析耗時的問題，等[49]提出了一種基于極值區(qū)域和靈活選擇策略的IVUS圖像分析算法，從而出[8,50]。OCT的軸向分辨率可達20μm以下，使得我們可以通過OCT觀察分不同的斑塊類型[51],從而更好地指導介入治療策略的制定[52]。信號區(qū)域[53]。此外，還可利用OCT對CAC區(qū)域的最大鈣化角度、最大鈣化厚張不足的風險，可考慮在支架置入前進行斑塊的預處理[54]。新的研究表明，一種采用雙路徑卷積神經網絡(two-pathwayconvolutionalneuralnetwork,TwopathCNN)的新型OCT技術可在活體中有效表征斑塊成分[53]。別和量化冠狀動脈標本中巨噬細胞的存在[55]。而在OCT成像系統(tǒng)中計算得到的歸一化強度標準偏差(normalized-intensity脈事件風險較高的患者[56]。標志物[2],而通過觀測冠狀動脈對18F-氟化物攝取量的變化，也可了解冠學水平≥12U/L且CAC積分≥400時，ALP與CAC體現出極強的相關性[35]。此外，Ren等[58]在對234例冠心病患者進行隨機分組觀察后，發(fā)現ALP可能及鈣化性主動脈瓣狹窄等心血管疾病的獨立危險因素。Mehta等[59]進行的一oga等[60]的研究顯示，Klotho基因雖被認為是一種衰老抑制基因，但其可溶組織學方法評估CAC時難以評估整個血管腔的缺點，Borland等[61]發(fā)現，顯微-CT(micro-computedtomography, 劣勢本質是通過X射線透視判斷CAC,發(fā)評估CAC的敏感性較低，但特雖是診斷冠狀動脈測到與CT呈強正相關的主動脈鈣化；僅腺苷負荷灌注CMRI能夠提高CAC評分陽性合并穩(wěn)定性胸痛“金標準”,但在CAC程度量化方提供冠狀動脈輪廓圖像，無法顯利用安裝有高頻超聲換能的導管對較CAG可更直接顯示管腔及不能評估CAC的分布；可觀測斑塊巨噬細胞向圖像的血管內成像技術向圖像的血管內成像技術對血液及組織的穿透力弱于IVUS;“F-氟化鈉為示蹤劑的PET-CT顯示示蹤劑的攝取情況極強的相關性學評估方法的局限性可顯示礦化早期代謝活躍的鈣目前缺乏標準測作用介導CAC的信號通路交錯復雜，為研究者深入了解和研究CAC的調控機制造成了一定的困難。了解VSMCs和內皮細胞的成骨樣細胞轉化相關信號轉導系統(tǒng)的機制，有助于研究者更全面地了解CAC的發(fā)生發(fā)展過程，結合影像學和生化指標對CAC進行術前評估，可能更有助于CAC臨床治療策略的制定。參考文獻[1]JinnouchiH,SatoY,SakamotoA,etal.Calciumcoronaryatherosclerotic[J].Atherosclerosis,2020,306:85-95.2017,10(5):582-593.DOI:10.1016/j.jcmg.2017.03.005.ronaryevents[J].JNuclMed,2019,60(9):1207-1212.DOI:10.2967/atherosclerosis:observations,explanations,relevance,andclinicalManagement[J].Circulation,2020,141(16):1338-1350.DOCIRCULATIONAHA.119.044467.[5]ShiX,GaoJ,LvQ,etal.Calcievulnerability:friendorfoe?[J].FrontPhysiol,2020,11:56.DOI:nditsprogression:whatdoesitreallymeanging,2018,11(1):127-142.DOI:10.1016/j.jcmg.2017.10.012.BMPs,mechanotransduction,andEndMT[J].Bioengineering(Basel),2020,7(3):88.DOI:10.3390/bioengineering7030088.[8]DaiJ,XingL,JiaH,etal.Invivopredictorsofplaqueerosion 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