藥物相互作用及其臨床意義

關(guān)于藥物相互作用及其臨床意義一、藥物相互作用概況

1.定義：druginteraction是指兩種或兩種以上藥物在同時(shí)或前后序貫用藥時(shí)，在體內(nèi)產(chǎn)生作用的干擾或在體外容器內(nèi)就發(fā)生藥物性質(zhì)的改變，結(jié)果使藥物療效從量變到質(zhì)變。包括藥效增強(qiáng)或減弱，作用發(fā)生加快或減慢，作用維持時(shí)間延長或縮短，甚至產(chǎn)生新的藥理作用或不良反應(yīng)。第2頁,共29頁，2024年2月25日，星期天一、藥物相互作用概況

2.舉例：

有利的：①雌激素與孕激素一起制成避孕藥；②L-多巴與脫羧酶抑制劑合用治療帕金森?。虎劾蛩幣cβ受體阻斷劑合用治療高血壓；④鐵劑與葉酸合用預(yù)防妊娠貧血；⑤TMP與磺胺藥合用提高抗感染作用。不利的：出血、低血糖休克、驚厥、高血壓危象。如高血壓患者在服用降壓藥過程中，為治療另一疾病而服用另一種藥物，可造成降壓藥效果下降，卻認(rèn)為是對降壓藥產(chǎn)生耐受而增加降壓藥劑量，當(dāng)停用另一種藥物后，造成低血壓。第3頁,共29頁，2024年2月25日，星期天一、藥物相互作用概況

3.研究概況我國自20世紀(jì)70年代才有記載。如何將所學(xué)的藥品知識（包括化學(xué)、藥理學(xué)、物理學(xué)、藥劑學(xué)等）正確應(yīng)用于臨床治療中，即基礎(chǔ)與臨床相結(jié)合，另外也是臨床藥理學(xué)與臨床藥學(xué)的重要研究內(nèi)容。聯(lián)合用藥的意義：（1）提高藥物的療效；（2）減少藥物的不良反應(yīng)；（3）延緩機(jī)體對藥物的耐受性或病原體耐藥性的產(chǎn)生。

第4頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、藥物相互作用與分類

藥物相互作用的方式：（1）體外藥物的相互作用；（2）藥代動(dòng)力學(xué)方面的相互作用；（3）藥效學(xué)方面的相互作用。

1.體外相互作用，又稱藥物配伍禁忌：屬藥劑學(xué)范疇。液體藥物用前混合，如果發(fā)生渾濁、沉淀、產(chǎn)生氣體及變色等外觀異常，容易被察覺；但如果外觀正常，而藥物作用發(fā)生改變，則易被忽視。例如：第5頁,共29頁，2024年2月25日，星期天二、藥物相互作用與分類

①外科手術(shù)時(shí)將肌松藥琥珀酰膽堿與麻醉藥硫噴妥鈉混合，前者在堿性溶液中水解失效；②青霉素G與慶大霉素加入大輸液中緩慢滴注，因藥物濃度過低，滴注速度過慢，很難達(dá)到有效血藥濃度，同時(shí)藥物在水溶液中時(shí)間過長易水解失效；③20%磺胺嘧啶鈉注射液（pH9.5-11）與10%葡萄糖注射液（pH3.5-5.5）混合，使前者析出結(jié)晶，隨血液進(jìn)入微血管可致栓塞;④賦形劑的影響：第6頁,共29頁，2024年2月25日，星期天2.體內(nèi)相互作用

(1)藥動(dòng)學(xué)方面的相互作用①主要影響藥物吸收的相互作用：吸收既取決于藥物本身的理化性質(zhì)，如脂溶性、解離度、吸附與絡(luò)合等，又取決于機(jī)體的生理生化因素，如消化液pH值、胃腸蠕動(dòng)、血液循環(huán)、空腹與飽食等。

第7頁,共29頁，2024年2月25日，星期天a.脂溶性與解離度：多數(shù)藥物以被動(dòng)擴(kuò)散方式吸收入血，其擴(kuò)散能力取決于脂溶性，脂溶性高，解離度小，擴(kuò)散能力強(qiáng)。b.pH值：正常胃液pH<7，弱堿性藥物如茶堿、奎尼丁、麻黃堿、安替比林等解離度大，吸收少；弱酸性藥物如水楊酸、香豆素、磺胺類及巴比妥類則易吸收。若巴比妥類與NaHCO3合用時(shí)，胃液pH增加，使前者解離增多，導(dǎo)致吸收減少。

第8頁,共29頁，2024年2月25日，星期天c.胃腸蠕動(dòng)：胃腸蠕動(dòng)增強(qiáng)則藥物很快到達(dá)小腸，對于在小腸吸收的藥物則起效快，但排出也快，吸收不完全；反之，胃腸蠕動(dòng)減弱則起效慢，但吸收完全。例如：地高辛與溴丙胺太林或甲氧氯普胺合用，溴丙胺太林使腸蠕動(dòng)變慢，延長了地高辛停留在小腸的時(shí)間，故吸收增加，易致中毒；而甲氧氯普胺使腸蠕動(dòng)加快，縮短了地高辛停留在小腸的時(shí)間，故吸收減少，易致療效下降。d.血液循環(huán)：粘膜血管擴(kuò)張時(shí)，血流量增加，藥物吸收增加；反之，吸收減少。例如：普魯卡因常常與腎上腺素合用，后者使皮膚粘膜血管收縮，從而延長前者的局麻維持時(shí)間。

第9頁,共29頁，2024年2月25日，星期天e.飲食：對藥物常常有吸附作用而影響藥物吸收。例如：四環(huán)素成人頓服0.5g時(shí)，空腹服用后血清濃度比飯后30min服用高3-8倍，故飯后服用雖可減輕胃腸道反應(yīng)，但可明顯減低抗菌效應(yīng)，這是常常被忽視的問題；消膽胺系陰離子交換樹脂，對酸性分子有很強(qiáng)親和力，可與甲狀腺素、華法林、阿司匹林等多種藥物結(jié)合，妨礙它們的吸收，如粘液水腫患者常伴有血膽固醇過高，因此在用甲狀腺素治療同時(shí)合用消膽胺可以降低血膽固醇，但會(huì)使甲狀腺素吸收減少，療效降低。第10頁,共29頁，2024年2月25日，星期天②主要影響藥物代謝的相互作用：影響肝藥酶活性的藥物可能會(huì)影響其它藥物的療效。a.酶誘導(dǎo)劑：使藥物t1/2縮短，血濃度減小，但并不一定導(dǎo)致療效減弱：如可待因、麻黃堿的代謝產(chǎn)物與原藥的藥理活性相同。苯巴比妥可削減雙香豆素的抗凝作用，合用一周以上，全部患者出現(xiàn)抗凝藥失效，因此合用時(shí)應(yīng)增加抗凝藥用量，而停用苯巴比妥時(shí)則應(yīng)相應(yīng)減少用量；乙醇可明顯縮短苯巴比妥、甲磺丁脲等多種藥物的t1/2，嚴(yán)重影響其療效；吸煙者血中非那西丁濃度常低于服用相同劑量的不吸煙者。

第11頁,共29頁，2024年2月25日，星期天b.酶抑制劑：氯霉素與苯妥英鈉合用使后者血濃度提高4-5倍；若與甲磺丁脲合用可致低血糖休克。c.此外，有些食物也會(huì)影響藥物代謝：食用白菜及卷心菜等縮短安替比林的t1/2，使非那西丁血藥濃度降低34-67%；含多巴和酪胺的食物（蠶豆、香蕉、干酪等）不能與單胺氧化酶抑制劑合用，否則使NE增多，導(dǎo)致血壓升高，故服用MAOI的高血壓患者應(yīng)禁食這類食物。第12頁,共29頁，2024年2月25日，星期天③主要影響藥物分布的相互作用：

a.競爭蛋白結(jié)合部位：藥物與血漿蛋白結(jié)合也是決定藥物作用強(qiáng)度及作用維持時(shí)間的重要因素。結(jié)合型藥物：不被轉(zhuǎn)運(yùn)；不表現(xiàn)藥理活性；不透過血腦屏障；不被肝代謝；不被腎臟排泄。如：保泰松能與華法林、洋地黃、甲磺丁脲、甲苯磺丁脲競爭血漿蛋白，結(jié)合力大者可把結(jié)合力小者置換游離下來；血漿蛋白低者，同樣劑量藥物游離型增加，導(dǎo)致療效和毒性都增加。b.組織分布：組織血流量和組織親和力影響藥物在組織的分布量。第13頁,共29頁，2024年2月25日，星期天④主要影響腎臟排泄的相互作用：

a.腎小球?yàn)V過：游離型容易濾過，因此血漿蛋白結(jié)合力大的藥物可促進(jìn)結(jié)合力小的藥物游離、濾過，導(dǎo)致t1/2縮短。

b.腎小管排泌：經(jīng)同一排泌系統(tǒng)時(shí)產(chǎn)生競爭性抑制作用。例如：羧丙磺胺與青霉素合用使后者排泌減少，體內(nèi)作用延長，若用以治療泌尿道感染，則效果較差；水楊酸又能與羧丙磺胺競爭排泌系統(tǒng)，若三者合用，作用更為復(fù)雜。

c.尿液pH值：影響重吸收。如：尿液pH=8時(shí)，苯丙胺t1/2增加2倍，白天服藥到晚上仍難入睡。

第14頁,共29頁，2024年2月25日，星期天(2)藥效學(xué)方面的相互作用藥效學(xué)方面藥物的相互作用的結(jié)果：協(xié)同作用：兩種或兩種以上藥物先后或同時(shí)合用，聯(lián)合用藥的效應(yīng)等于或大于單用效果之和。拮抗作用：兩種或兩種以上藥物作用相反，合用時(shí)發(fā)生競爭性或生理性拮抗，聯(lián)合用藥的效果小于單用效果之和。第15頁,共29頁，2024年2月25日，星期天①生理活性的相互作用一般來講，合用的兩藥無論它們作用于同一環(huán)節(jié)還是不同環(huán)節(jié)，只要產(chǎn)生相同的生理活性，總的藥理作用增強(qiáng)，否則減弱。如：普萘洛爾與奎尼丁，前者阻斷β-R，后者作用于離子通道，阻礙鈉內(nèi)流、鉀外流，最終的生理活性相同，故對抗心律失常有協(xié)同作用。第16頁,共29頁，2024年2月25日，星期天②藥物在作用部位的相互作用

a.競爭受體：酚妥拉明競爭阻斷α受體，使Adr引起的升壓作用翻轉(zhuǎn)為降壓作用；氨基糖苷類抗生素能阻斷終板膜上N2受體，并阻斷運(yùn)動(dòng)神經(jīng)末梢釋放Ach，如與筒箭毒合用，肌松作用增強(qiáng)，特別是在乙醚麻醉下更容易發(fā)生呼吸肌麻痹。

b.增敏受體：例如，氟烷使β受體部位敏感性增加，手術(shù)時(shí)用氟烷靜脈麻醉容易引起心律失常，可合用β受體阻斷劑預(yù)防或治療。

c.改變作用部位的遞質(zhì)及酶活力：如有機(jī)磷農(nóng)藥中毒，是乙酰膽堿酯酶失活，造成Ach不能被水解而積聚，肟類化合物可使chE復(fù)活，水解Ach，阿托品可阻斷M-R，使未水解的Ach不能與受體結(jié)合，二者合用提高解毒效果。綜上所述，藥物相互作用的機(jī)制十分復(fù)雜，不少相互作用不限于一種機(jī)制。第17頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用

不良的藥物相互作用可發(fā)生在許多方面，這里不可能—一敘述，可查閱有關(guān)藥物相互作用的專著。下面主要列出臨床上易見的嚴(yán)重的不良藥物相互作用，不加注意可致惡果。

（一）高血壓危象

如上所述單胺氧化酶抑制劑，如帕吉林（優(yōu)降寧)、呋喃唑酮等與擬腎上腺素藥（麻黃堿、間羥胺、哌醋甲酯）去甲腎上腺素合成前體物（酪胺、左旋多巴）、三環(huán)類抗抑郁癥藥、胍乙啶及其同類抗高血壓藥合用，會(huì)引起去甲腎上腺素的大量堆積，出現(xiàn)高血壓危象。第18頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用

（二）嚴(yán)重低血壓反應(yīng)1.氯丙嗪不宜與氫氯噻嗪、呋塞米、依他尼酸等合用，這些利尿藥均有降壓作用，可以明顯增強(qiáng)氯丙嗪的降壓反應(yīng)，引起嚴(yán)重的低血壓。2．普萘洛爾不宜與氯丙嗪或哌唑嗪合用。普萘洛爾可阻斷β腎上腺素受體，氯丙嗪與哌唑嗪則阻滯a腎上腺素受體，兩藥合用降壓效果明顯增強(qiáng)。第19頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用（三）心律失常

1．強(qiáng)心苷：不宜與排鉀利尿藥或糖皮質(zhì)激素合用，后兩者均可促進(jìn)鉀排出，使血鉀降低；靜滴葡萄糖溶液與兩性霉素亦可使血鉀降低，如失鉀不予糾正，則心臟對強(qiáng)心苷的作用更為敏感，易發(fā)生心律失常。強(qiáng)心苷不宜與鈣鹽合用，特別禁忌注射鈣鹽，因?yàn)檠}升高可使心臟對強(qiáng)心苷的敏感性增強(qiáng)，易發(fā)生心律失常。強(qiáng)心苷不宜與利血平合用，因兩藥均可使心動(dòng)過緩，易誘發(fā)異位節(jié)律。第20頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用

2．奎尼?。翰灰伺c氯丙嗪合用，氯丙嗪對心臟具有奎尼丁樣作用，兩藥合用可致室性心動(dòng)過速。不宜與氫氯噻嗪等堿化尿液的利尿藥合用，由于尿液堿化，可促進(jìn)奎尼丁由腎小管重吸收，提高血濃度，引起心臟毒性反應(yīng)。3．維拉帕米不宜與β受體阻斷藥合用，靜脈注射維拉帕米易引起心動(dòng)過緩、低血壓、房室傳導(dǎo)阻滯、心力衰竭、甚至心臟停搏。第21頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用

（四）出血1．香豆素類（包括雙香豆素、硝芐丙酮香豆素、華法林等）口服抗凝藥可與不少藥物如消膽胺、氨基糖苷類抗生素、阿司匹林、西米替丁等藥產(chǎn)生相互作用，從而增強(qiáng)藥效，引起出血。2．肝素與阿司匹林、雙密達(dá)莫（潘生丁）合用，應(yīng)十分謹(jǐn)慎，后兩者能抑制血小板聚集，合用后抗凝作用大大增強(qiáng)，有出血的危險(xiǎn)。與利尿酸合用更易引起胃腸道出血。第22頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用

（五）呼吸麻痹1.氨基糖苷類抗生素不宜與全身麻醉藥（乙醚、硫噴妥鈉等）、普魯卡因、琥珀膽堿或硫酸鎂合用，因?yàn)檫@類抗生素具有神經(jīng)肌肉接點(diǎn)傳遞阻滯作用，注射時(shí)對呼吸肌作用更明顯，故可協(xié)同引起呼吸麻痹。2．利多卡因可加強(qiáng)琥珀膽堿的骨骼肌松弛作用，合用時(shí)可引起呼吸麻痹。3．環(huán)磷酰胺能抑制偽膽堿酯酶的活性，使琥珀膽堿不易滅活，從而加強(qiáng)其骨骼肌松弛作用。兩藥合用有可能導(dǎo)致呼吸麻痹。第23頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用

（六）低血糖反應(yīng)1．口服降血糖藥甲苯磺丁脲不宜與長效磺胺類、水楊酸類＼保泰松、呋塞米等合用，這些藥物與血漿蛋白結(jié)合率高，可將與血漿蛋白結(jié)合的甲苯磺丁脲轉(zhuǎn)換出來，使血中游離甲苯磺丁脲濃度升高，降血糖作用明顯增強(qiáng)，引起低血糖反應(yīng)。第24頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用2．氯霉素、保泰松能明顯抑制肝微粒體酶對甲苯磺丁脲的代謝，使甲苯磺丁脲的血濃度提高，降血糖作用明顯增強(qiáng)，引起低血糖反應(yīng)。3．降血糖藥不宜與普萘洛爾合用，兩者合用除可加重低血糖反應(yīng)外，并可使降血糖藥引起的急性低血糖先兆癥象掩蓋起來，因而危險(xiǎn)性更大。胍乙啶也能加強(qiáng)降血糖藥的降血糖作用，合用時(shí)降血糖藥應(yīng)減量，否則易引起低血糖反應(yīng)。第25頁,共29頁，2024年2月25日，星期天三、嚴(yán)重的不良藥物相互作用（七）嚴(yán)重骨髓抑制1．甲氨蝶吟不宜與水楊酸類、磺胺類、呋塞米