腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制藥利尿藥與脫水藥

關(guān)于腎素血管緊張素系統(tǒng)抑制藥利尿藥與脫水藥第一節(jié)腎素－血管緊張素系統(tǒng)

（renin-angiotensinsystem,RAS）

腎素-血管緊張素系統(tǒng)是由腎素、血管緊張素及其受體構(gòu)成的重要體液系統(tǒng)，在調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)的正常生理功能與高血壓、心肌肥大、充血性心力衰竭等的病理過程中具有重要作用第2頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

腎素血管緊張素系統(tǒng)第3頁,共73頁，2024年2月25日，星期天作用于Renin-AngiotensinSystem（RAS）的藥物分類1、ReninAntagonists腎素抑制劑2、AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors（ACEI）3、AngiotensinReceptorAntagonists

血管緊張素受體特異性阻斷藥第4頁,共73頁，2024年2月25日，星期天AngiotensinogenAngiotensinⅠ

AngiotensinⅡ

BloodPressure↑Convertingenzyme

ConvertingenzymeinhibitorsAngiotensinⅡ

receptor

ReninReninantagonistsAngiotensinⅡ

receptor

antagonists

第5頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制藥AngiotensinConvertingEnzymeInhibitors

（ACEI）

一、ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)與分類

1．ACEI的化學(xué)結(jié)構(gòu)和構(gòu)效關(guān)系：

ACE的活性部位有兩個(gè)結(jié)合點(diǎn)，其中一個(gè)含Zn2+的是ACEI有效基團(tuán)的必須結(jié)合部位。一旦結(jié)合，ACE的活性消失。第6頁,共73頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)有的ACE抑制藥與Zn2+結(jié)合的基團(tuán)有三類：（1）含有巰基(-SH)：如卡托普利。（2）含有羧基（一COOH）：如依那普利、雷米普利、培吸普利、貝那普利等。（3）含有磷酸基（POO－）：如福辛普利。

一般來說，含羧基的ACEI比其他兩類與Zn2+結(jié)合牢固，故作用也較強(qiáng)、較久。

第7頁,共73頁，2024年2月25日，星期天2．前藥與活性藥

許多ACEI為前藥（prodrug）

如依那普利等含有一COOC2H5，它必須在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為一COOH，成為依那普利酸（enalaprilat），才能與Zn2+

結(jié)合起作用

福辛普利（fosinopril）的一POOR必須轉(zhuǎn)化為含一POOH的福辛普利酸(fosinoPrilat）才能起作用。

第8頁,共73頁，2024年2月25日，星期天二、藥理作用與應(yīng)用基本藥理作用阻止AngⅡ的生成及其作用：

ACEI阻止AngⅡ的生成，從而取消AngⅡ收縮血管、刺激醛固酮釋放、增加血容量、升高血壓與促心血管肥大增生等作用

有利于高血壓、心力衰竭與心血管重構(gòu)的防治。第9頁,共73頁，2024年2月25日，星期天保存緩激肽的活性：ACEI保存緩激肽激活激肽B2受體激活磷酯酶C（PLC）產(chǎn)生IP3釋放細(xì)胞內(nèi)Ca2+激活NO合酶產(chǎn)生NO

細(xì)胞內(nèi)Ca2+增加也激活細(xì)胞膜上的磷酯酶A2（PLA2），誘生PGI2。

NO與PGI2都有舒張血管、降低血壓、抗血小板聚集與抗心血管細(xì)胞肥大增生重構(gòu)作用。

第10頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞與抗動(dòng)脈粥樣硬化作用：

ACEI有保護(hù)血管內(nèi)皮細(xì)胞的作用，恢復(fù)內(nèi)皮細(xì)胞依賴性的血管舒張作用多種ACEI有抗動(dòng)脈粥樣硬化作用，同時(shí)降低血漿脂質(zhì)過氧化，提示與抗氧化作用有關(guān)。

抗心肌缺血與心肌保護(hù)作用：此心肌保護(hù)作用可能與激肽B2受體、PKC等有關(guān)。第11頁,共73頁，2024年2月25日，星期天對(duì)胰島素敏感性的影響：卡托普利及其他多種ACEI能增加糖尿病與高血壓患者對(duì)胰島素的敏感性。可能是由緩激肽介導(dǎo)的。阻止心血管病理性重構(gòu)：

ACEI能防止心肌肥大與血管重構(gòu)，該作用與其降壓作用無關(guān)，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明此作用可能和緩激肽B2受體有關(guān)。

第12頁,共73頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用治療高血壓：

ACEI治療高血壓療效確切輕中度高血壓病人單用ACEI加用利尿藥增效，比加大ACEI的劑量更有效腎性高血壓因其腎素水平高，ACEI特別有效對(duì)心、腎、腦等器官有保護(hù)作用，且能減輕心肌肥厚，阻止或逆轉(zhuǎn)心血管病理性重構(gòu)。對(duì)伴有心衰、糖尿病或腎病的高血壓病人，ACEI優(yōu)先考慮。

第13頁,共73頁，2024年2月25日，星期天優(yōu)越性：適于各型高血壓，不伴有反射性心率加快可使血管形態(tài)發(fā)生變化，提高血管順應(yīng)性。長(zhǎng)期應(yīng)用不易引起電解質(zhì)紊亂和代謝障礙第14頁,共73頁，2024年2月25日，星期天治療充血性心力衰竭與心肌梗死：能降低心衰患者死亡率，改善充血性心力衰竭預(yù)后，延長(zhǎng)壽命，其效果比其他血管舒張藥和強(qiáng)心藥好，為近代心衰治療的一大進(jìn)步能降低心肌梗死并發(fā)心衰的病死率，能改善血流動(dòng)力學(xué)和器官灌流。

第15頁,共73頁，2024年2月25日，星期天治療糖尿病性腎病和其他腎?。?/p>

對(duì)1型和2型糖尿病，均能改善或阻止腎功能的惡化。對(duì)其他原因引起的腎功能障礙如高血壓、腎小球腎病、間質(zhì)性腎炎等也有一定療效，且能減輕蛋白尿。但對(duì)腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病，ACEI能加重腎功能損傷（詳見不良反應(yīng)）。

第16頁,共73頁，2024年2月25日，星期天三、不良反應(yīng)

ACEI的不良反應(yīng)輕微，病人一般耐受良好。除偶有惡心、腹瀉等消化道反應(yīng)或頭昏、頭痛、疲倦等中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)外，主要的不良反應(yīng)如下：

1．首劑低血壓

與藥物吸收快慢，生物利用度的高低有關(guān)

2．咳嗽

無痰干咳是ACEI較常見的不良反應(yīng)。西方報(bào)道發(fā)生率為6％～12％。東方女性不吸煙者與老年人更高，是被迫停藥的主要原因

第17頁,共73頁，2024年2月25日，星期天3．高血鉀ACEI減少AngⅡ生成，使依賴AngⅡ的醛固酮減少，因此血鉀升高4．低血糖能增強(qiáng)對(duì)胰島素的敏感性，降低血糖在1型與2型糖尿病患者均可有此作用。

5．腎功能損傷

在腎動(dòng)脈阻塞或腎動(dòng)脈硬化造成的雙側(cè)腎血管病患者，ACEI加重腎功能損傷第18頁,共73頁，2024年2月25日，星期天6．妊娠與哺乳可引起胎兒畸形、胎兒發(fā)育不良甚至死胎。親脂性強(qiáng)的ACEI如雷米普利與福辛普利從乳汁中分泌，故孕婦和哺乳婦忌服。

7．血管神經(jīng)性水腫多發(fā)生于口腔和面部，發(fā)生的機(jī)制與緩激肽及代謝產(chǎn)物有關(guān)

8．含一SH化學(xué)結(jié)構(gòu)的ACEI的不良反應(yīng)：含有一SH基團(tuán)的卡托普利可產(chǎn)生味覺障礙、皮疹與白細(xì)胞缺乏等第19頁,共73頁，2024年2月25日，星期天四、常用ACEI的特點(diǎn)

卡托普利（captopril）是第一個(gè)口服有效的含巰基ACEI。

【藥理作用特點(diǎn)】

降壓作用起效快，口服后30min開始降壓，

1h達(dá)高峰。降壓效果與患者的RAS活動(dòng)狀態(tài)有關(guān)。含有一SH基團(tuán)，有自由基清除作用，對(duì)與自由基有關(guān)的心血管損傷如心肌缺血再灌注損傷有防治作用。

第20頁,共73頁，2024年2月25日，星期天【臨床應(yīng)用】

1．高血壓

2．充血性心力衰竭

3．心肌梗死

4．糖尿病性腎病是FDA唯一批準(zhǔn)的用于該疾病治療的ACEI

卡托普利禁用于雙側(cè)腎動(dòng)脈狹窄患者第21頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

第三節(jié)血管緊張素Ⅱ受體（AT1受體）拮抗藥一、基本藥理作用與應(yīng)用

AT1受體拮抗藥，在受體水平阻斷RAS，對(duì)AT1受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用持久。具有作用專一的特點(diǎn)第22頁,共73頁，2024年2月25日，星期天AT1受體被阻滯后，AngⅡ收縮血管與刺激腎上腺釋放醛固酮的作用受到抑制，產(chǎn)生治療作用同時(shí)，AT1受體被阻滯后，反饋性地增加血漿腎素2～3倍，導(dǎo)致血漿AngⅡ濃度升高，激活A(yù)T2受體，進(jìn)而激活緩激肽一NO途徑，產(chǎn)生舒張血管、降低血壓、抑制心血管重構(gòu)等作用，有益于高血壓與心力衰竭的治療。第23頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第24頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第25頁,共73頁，2024年2月25日，星期天血管緊張素II受體阻斷藥代表藥物

氯沙坦（losartan）纈沙坦（valsartan）厄貝沙坦（irbesartan）坎替沙坦（candesartan）依普沙坦（eprosartan）替米沙坦（telmisartan）特點(diǎn)

對(duì)AT1受體有高度選擇性，親和力強(qiáng)，作用專一且持久。第26頁,共73頁，2024年2月25日，星期天氯沙坦Losartan[藥理作用]

1.降血壓選擇性阻斷AT1受體，阻滯血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的血管收縮、醛固酮釋放、促心肌和血管平滑肌增殖等效應(yīng)，導(dǎo)致外周阻力下降。

2.促進(jìn)尿酸排泄抑制腎小管對(duì)尿酸的重吸收，作用短暫。第27頁,共73頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用

1.高血壓

降壓特點(diǎn)

1）口服起效快

2）作用維持久：24h平穩(wěn)降壓，

3~6周后達(dá)最大效應(yīng)

3）不良反應(yīng)較ACEI少較少引起干咳及血管神經(jīng)性水腫；但仍可致低血壓及高血鉀。禁用于妊娠患者。氯沙坦Losartan第28頁,共73頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用2.改善左心室肥厚3.治療充血性心力衰竭4.治療心肌梗死5.防治血管成形術(shù)后再狹窄6.腎臟保護(hù)作用氯沙坦Losartan第29頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第24章利尿藥和脫水藥第30頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第一節(jié)利尿藥

概述:作用于腎臟,增加電解質(zhì)及水排泄,產(chǎn)生利尿作用的藥物。主要用于治療水腫。也可用于高血壓、尿崩癥、高鈣血癥的治療。第31頁,共73頁，2024年2月25日，星期天利尿藥作用的生理學(xué)基礎(chǔ)：

腎臟:由腎單位組成

腎單位生成的尿液:

腎小球?yàn)V過腎小管和集合管的重吸收腎小管的分泌：H+，K+，NH3第32頁,共73頁，2024年2月25日，星期天腎小球的濾過除血細(xì)胞、蛋白質(zhì)及與蛋白質(zhì)結(jié)合的成分都可濾過每天濾過180升，但只排出1-2升尿液一般難通過增加腎小球?yàn)V過率實(shí)現(xiàn)利尿第33頁,共73頁，2024年2月25日，星期天腎小管和集合管的重吸收（一）近曲小管：重吸收原尿中60-65%的Na+H2O+CO2H2CO3H++HCO3-Na+被轉(zhuǎn)運(yùn)至上皮細(xì)胞Na+-K+-ATP酶碳酸酐酶乙酰唑胺（-）第34頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第35頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第36頁,共73頁，2024年2月25日，星期天（二）髓袢降支細(xì)段：存在水通道，僅對(duì)水通透，對(duì)Na+和尿素不通透管腔內(nèi)滲透壓逐漸升高第37頁,共73頁，2024年2月25日，星期天（三）髓袢升支粗段髓質(zhì)部和皮質(zhì)部重吸收原尿中的30-35%的Na+，不伴水的重吸收腎調(diào)節(jié)尿液稀釋和濃縮功能的重要部位對(duì)Na+的重吸收機(jī)制：

Na+-K+-2Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白

——高效利尿藥的重要作用部位第38頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第39頁,共73頁，2024年2月25日，星期天（四）遠(yuǎn)曲小管近端：重吸收原尿中的5-10%的Na+，對(duì)水幾無通透性，尿液進(jìn)一步稀釋。Na+-Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白甲狀旁腺激素（PTH）鈣通道Na+-Ca2+交換系統(tǒng)Ca2+的重吸收

——中效利尿藥的重要作用部位第40頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第41頁,共73頁，2024年2月25日，星期天（五）集合管再吸收5%Na+重吸收方式：

Na+-H+交換

Na+-K+交換醛固酮調(diào)節(jié)水的重吸收受抗利尿激素（加壓素）的調(diào)節(jié)

第42頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第43頁,共73頁，2024年2月25日，星期天第44頁,共73頁，2024年2月25日，星期天利尿藥分類：碳酸酐酶抑制劑，如乙酰唑胺；袢利尿藥，又稱高效能利尿藥，主要作用于髓袢升支粗段，如呋噻米；噻嗪類，又稱中效能利尿藥或Na+—Cl-同向轉(zhuǎn)運(yùn)子抑制藥，主要作用于遠(yuǎn)曲小管近端，如氫氯噻嗪；保鉀利尿藥，又稱低效能利尿藥，作用于遠(yuǎn)曲小管遠(yuǎn)端和集合管，拮抗醛固酮作用，減少K+排出，如螺內(nèi)酯；滲透性利尿藥，又稱脫水藥，主要作用于髓袢和腎小管，如甘露醇。第45頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

高效能利尿藥

（Highefficacydiuretics）呋塞米 furosemide(速尿)藥理作用:

1.使腎小管對(duì)Na+的重吸收由原來的99.4%下降為70％～80％，利尿作用強(qiáng)大

2.袢利尿藥通過對(duì)血管床的直接擴(kuò)張作用影響血流動(dòng)力學(xué)。擴(kuò)張全身靜脈,

增加心力衰竭患者全身靜脈容量，降低左室充盈壓，減輕肺淤血。擴(kuò)張腎血管，增加腎血流量（促進(jìn)PGs的合成有關(guān))第46頁,共73頁，2024年2月25日，星期天利尿作用機(jī)制

:

抑制髓袢升支

Na+/K+/2CI-Cotransporter

Na+

、K+

、CI-

重吸收減少

髓質(zhì)間液NaCl減少

滲透壓降低

集合管重吸收水減少。尿排Na+

、K+

、CI-、水、*Ca2+、*Mg2+

增加。

*K+

重吸收減少，管腔液正電位下降，

Ca2+、Mg2+

重吸收減少。

第47頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1、吸收：口服吸收迅速，iv.5min起效2、分布：血漿蛋白結(jié)合率大3、與吲哚美辛和丙磺舒競(jìng)爭(zhēng)近曲小管有機(jī)酸分泌途徑體內(nèi)過程第48頁,共73頁，2024年2月25日，星期天臨床應(yīng)用：1.

急性肺水腫和腦水腫2.其他各類嚴(yán)重水腫（心、肝、腎性）3.急慢性腎功能不全4.加速毒物排泄5.急性高血鈣第49頁,共73頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)1.水與電解質(zhì)紊亂。2.耳毒性，并用氨基糖苷類易發(fā)生，且可致永久性耳聾。3.高尿酸血癥

4.

其它，高血糖、高血脂、胃腸道反應(yīng)、過敏反應(yīng)等本類其他藥物：依他尼酸（ethacrynicacid，利尿酸），布美他尼（bumetanide）

第50頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

藥物相互作用1氨基糖苷類——耳毒性2第一、二代頭孢——腎毒性3阿司匹林、華法令——出血4糖皮質(zhì)激素——低血鉀第51頁,共73頁，2024年2月25日，星期天中效能利尿藥

噻嗪類 thiazide

本類藥物作用相似，僅所用劑量不同，但均能達(dá)到同樣效果。氫氯噻嗪(hydrochlorothiazide)是本類藥物的代表藥，常用的噻嗪類尚有氯噻嗪（chlorothiazide）。 其他如吲噠帕胺（indapamide）、氯噻酮（chlortalidone，氯酞酮）等它們雖無噻嗪環(huán)但有磺胺結(jié)構(gòu)，其利尿作用與噻嗪類相似。

第52頁,共73頁，2024年2月25日，星期天中效能利尿藥Moderateefficacydiuretics

噻嗪類：氯噻嗪chlorothiazide

氫氯噻嗪

hydrochlorothiazide

氫氟噻嗪hydroflumethiazide

卞氟噻嗪bendroflumethiazide

環(huán)戊噻嗪cyclopenthiazide

氯噻酮chlortalidone

吲噠帕胺

indapamide

美托拉宗metolazone第53頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

1.利尿作用diuresis

增加NaCl和水的排出，溫和持久。作用機(jī)制：抑制遠(yuǎn)曲小管近端Na+-Cl-共轉(zhuǎn)運(yùn)子，抑制NaCl再吸收。

a.促進(jìn)K+-Na+交換→排出Na+、K+、Cl-↑；

b.輕度抑制碳酸酐酶→HCO3-排出略↑；

c.促進(jìn)基質(zhì)膜Na+-Ca2+交換→尿Ca2+↓；

d.促腎臟PG合成，非甾體類抗炎藥干擾利尿作用（二）中效能利尿藥Moderateefficacydiuretics

〔藥理作用〕第54頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

（二）中效能利尿藥2.抗利尿作用

明顯減少尿崩癥患者的尿量和口渴癥狀。抗利尿作用機(jī)制不明，降低口渴感主要因?yàn)榕赔c使血漿滲透壓降低3.降壓作用

常用降壓藥，早期通過利尿、血容量減少而降壓，長(zhǎng)期用藥通過擴(kuò)張外周血管降壓第55頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1.各種原因引起的輕、中度水腫2.高血壓3.尿崩癥4.特發(fā)性高尿鈣伴有尿結(jié)石者(促進(jìn)PTH調(diào)節(jié)的遠(yuǎn)曲小管Ca2+的重吸收抑制尿鈣的排出)。臨床應(yīng)用第56頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

1.電解質(zhì)紊亂:低血鉀、低血鈉、低血鎂、低氯堿血癥等。

2.高尿酸血癥:

痛風(fēng)者慎用。

3.高血糖

：降低糖耐量，糖尿病者慎用；

高血脂：增加血清膽固醇和LDL-cho，并伴有HDL的減少。

4.過敏反應(yīng)皮疹、皮炎，偶見溶血性貧血、血小板減少、壞死性胰腺炎。（二）中效能利尿藥〔不良反應(yīng)〕第57頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

（三）低效能利尿藥

Lowefficacydiuretics

作用弱，少單用，一般不作首選。保鉀利尿藥：螺內(nèi)酯

碳酸酐酶抑制藥：乙酰唑胺。

第58頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

螺內(nèi)酯

spironolactone，（安體舒通

antisterone）化學(xué)結(jié)構(gòu)與醛固酮相似是醛固酮的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗藥，競(jìng)爭(zhēng)遠(yuǎn)曲小管與集合管細(xì)胞漿內(nèi)的醛固酮受體，干擾醛固酮調(diào)節(jié)的K+-Na+交換過程，使Na+、Cl-排出增多，K+的排出減少－

保鉀利尿藥。特點(diǎn)：僅在體內(nèi)有醛固酮存在時(shí)才發(fā)揮作用，排鈉能力低，作用弱、顯效慢、持續(xù)長(zhǎng)。（三）低效能保鉀利尿藥Lowefficacydiuretics

〔藥理作用〕第59頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

1.治療與醛固酮升高有關(guān)的頑固性水腫，肝硬化和腎病綜合征水腫；

2.充血性心力衰竭。

（三）低效能利尿藥---螺內(nèi)酯〔臨床應(yīng)用〕第60頁,共73頁，2024年2月25日，星期天不良反應(yīng)高血鉀癥，對(duì)腎功能不良及高血鉀者禁用胃腸道反應(yīng)：潰瘍患者禁用中樞神經(jīng)系統(tǒng)反應(yīng)性激素樣作用口渴、皮疹等第61頁,共73頁，2024年2月25日，星期天

乙酰唑胺

acetazolamide(diamox)

本藥是現(xiàn)代利尿藥發(fā)展的先驅(qū)，是磺胺的衍生物。又名醋唑磺胺diamox作用和作用機(jī)制抑制CA→

H+和H+-Na+交換↓→管內(nèi)Na+↑→Na+-

K+交換↑→Na+、水、HCO3-和

K+排出↑→利尿，很弱。抑制眼睫狀體上皮細(xì)胞和中樞神經(jīng)細(xì)胞中的CA，減少房水和腦脊液的生成及腦組織pH值

第62頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1.治療青光眼：

是應(yīng)用最廣的適應(yīng)癥

2.預(yù)防急性高山?。簻p少腦脊液生成和降低腦脊液和腦組織的pH值，減輕癥狀。

3.堿化尿液：初期應(yīng)用，促進(jìn)尿酸排泄

4.糾正代謝性堿中毒：用于心衰病人使用過多利尿劑造成的代堿；迅速糾正呼酸繼發(fā)的代堿。5.其他：癲癇的輔助治療，伴低血鉀的周期性麻痹，嚴(yán)重的高磷酸鹽血癥。（三）低效能利尿藥---乙酰唑胺〔應(yīng)用〕第63頁,共73頁，2024年2月25日，星期天1.過敏反應(yīng)

2.代謝性酸中毒：體內(nèi)HCO3-減少可導(dǎo)致高氯性酸中毒3.尿結(jié)石：HCO3-減少可導(dǎo)致磷酸鹽尿和高鈣尿4.失鉀：補(bǔ)充KCL5.其他：嗜睡，感覺異常；腎衰者CNS毒性（三）低效能利尿藥---乙酰唑胺〔不良反應(yīng)〕第64頁,共73頁，2024年2月25日，星期天利尿藥的臨床應(yīng)用原則

1)心性水腫：

輕、中度：噻嗪類+鉀鹽或留鉀利尿藥；

重度：高效類+留鉀利尿藥

2)腎性水腫：

原發(fā)性和繼發(fā)性腎小球疾病：噻嗪類

急性腎衰早期：高效類

急性腎衰少尿期：噻嗪類