癲癇藥物治療的新趨勢

關(guān)于癲癇藥物治療的新趨勢藥物:依然是癲癇治療的主要手段抗癲癇藥物治療：新藥在臨床使用逐漸增多精神心理學干預(yù)外科治療：迷走神經(jīng)刺激術(shù)生酮飲食NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第2頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癲癇治療:不容樂觀的的現(xiàn)狀全球5000萬癲癇患者，40%沒有得到有效治療1中國800-900萬癲癇患者，約2/3沒有得到正確治療2造成沉重的社會和經(jīng)濟負擔少有針對癲癇病人的完整防治計劃許多病人對自身疾病缺乏正確的認識1特殊癲癇人群在治療時沒有得到相應(yīng)的考慮1兒童、婦女、老年患者1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.20032，NatlMedJChina,April10,2002,Vol82,No.7第3頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癲癇相關(guān)的國際組織或機構(gòu)InternationalLeagueAgainstEpilepsy(ILAE)目前為止共有83個會員國主要作用鼓勵癲癇的學術(shù)研究，提高癲癇的診治致力于對癲癇專業(yè)人士的教育和培訓提倡對癲癇患者的社會支持和關(guān)愛第4頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癲癇相關(guān)的國際組織或機構(gòu)InternationalBureauofEpilepsy(IBE)到目前為止一共有75個會員國主要作用提高癲癇病人生活質(zhì)量提高公眾對癲癇的認識和關(guān)注對癲癇患者提供社會支持鼓勵和培養(yǎng)癲癇患者獨立生活的能力對相關(guān)病人的社會研究提供支持1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.2003第5頁,共88頁，2024年2月25日，星期天1997年“全球抗癲癇運動”，旨在全球改善對癲癇的認識、治療、服務(wù)與預(yù)防。

2005年“國際癲癇日”，每年2月第二個星期一。

2006年“國際癲癇關(guān)愛日”，每年6月28日。

1,MartinJ.Brodie,HannekeM.deBoer,SveinI.JohannessenEruopean,EuropeanWhitePaperonEpilepsy.EpilepsiaVolume44.supplement6.2003癲癇國際組織的相關(guān)活動第6頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癲癇臨床診治過程

TheProcessofClinicalInference試驗證據(jù)ExperimentalEvidence專家意見ExpertOpinion行動Action個人經(jīng)驗

PersonalExperience在某些臨床領(lǐng)域缺乏試驗數(shù)據(jù)時專家意見是一個很好的補充Expertopinionconsideredareasonablesupplementwhendataonatopicisincompleteorlacking

第7頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癲癇治療指南意見的優(yōu)缺點優(yōu)點

治療選擇的推薦建立在大量的隨機臨床試驗（RCTs)結(jié)果的基礎(chǔ)上，符合循證醫(yī)學的原則，具有科學的嚴謹性，客觀性不足滯后性；試驗設(shè)計不能完全代表臨床實際情況第8頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癲癇治療專家共識的優(yōu)缺點綜合癲癇領(lǐng)域頂尖專家的意見，達成對癲癇治療的共識形式：研討會，圓桌會議，問卷調(diào)查優(yōu)點：及時，貼近臨床實際缺點：有時會帶有專家的一些偏見人數(shù)帶有一定的局限性如何克服缺點：盡量選擇不記名式的問卷調(diào)查樣本盡量大（考慮地域性）問卷設(shè)計盡量客觀，對結(jié)果進行客觀統(tǒng)計學分析KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.TheExpertConsensusGuidelineSeries:TreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第9頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癲癇治療的新進展過去十余年較大的進展癲癇診斷新儀器設(shè)備的問世,如VEEG抗癲癇新藥在臨床越來越多的使用癲癇外科定位及術(shù)前評估的完善和手術(shù)治療生酮飲食KarceskiS,MorrellM,CarpenterD.TheExpertConsensusGuidelineSeries:TreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.

第10頁,共88頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容第11頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癲癇藥物的發(fā)展歷史

1937年1857年1857溴化物1912巴比妥類1967年1987年1938苯妥英鈉1938，撲米酮1960，乙琥胺1963，卡馬西平

……1967丙戊酸*廣譜AED開創(chuàng)了新紀元第一種以作用機制為基礎(chǔ)的AED不良反應(yīng)較之前AED輕新型AEDs1989，唑尼沙胺1989，氨己烯酸1991，拉莫三嗪1993，加巴噴丁1993，非氨酯1994，司替戊醇1995，托吡酯1997，噻加賓1999，奧卡西平2000，左乙拉西坦……*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風險發(fā)生嚴重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例），除非其他治療無效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見丙戊酸安全信息更新）第12頁,共88頁，2024年2月25日，星期天常用抗癲癇藥物分類卡馬西平丙戊酸鈉苯妥英鈉苯巴比妥乙琥胺托吡酯奧卡西平左乙拉西坦拉莫三嗪唑尼沙胺傳統(tǒng)”老”藥VS“新”型藥物普瑞巴林卡巴噴丁非氨酯氨已烯酸塞加賓等第13頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癲癇藥物治療的指征12應(yīng)盡可能依據(jù)癲癇綜合征類型選擇抗癲癇藥物，如果診斷不明確根據(jù)癲癇發(fā)作類型做出決定。當癲癇診斷明確時應(yīng)開始抗癲癇藥治療，除非一些特殊情況需與患者或監(jiān)護人進行討論并達成一致。中國抗癲癇協(xié)會.中國癲癇診療指南.2015中國抗癲癇協(xié)會2015版中國癲癇診療指南指出：第14頁,共88頁，2024年2月25日，星期天AEDs應(yīng)在癲癇的診斷明確之后開始使用，如果發(fā)作性質(zhì)難以確定，應(yīng)該進行一段時期的觀察，再做決定。2.根據(jù)國際抗癲癇聯(lián)盟的最新定義，至少有一次無固定誘因的癲癇發(fā)作是癲癇診斷的基本條件，單次或者單簇的癲癇發(fā)作如難以證實和確定在腦部存在慢性的功能障礙時，診斷必須謹慎。所以一般認為在出現(xiàn)第二次無誘因發(fā)作之后才應(yīng)該開始AEDs治療。

癲癇藥物治療的傳統(tǒng)指征第15頁,共88頁，2024年2月25日，星期天

2.但是針對以下一些特殊情況可以在首次發(fā)作后考慮開始AEDs治療：并非真正的首次發(fā)作，在一次全面性強直-陣攣發(fā)作之前，患者有過被忽視的失神或肌陣攣等發(fā)作形式，此類患者再次發(fā)作的可能性很大，應(yīng)該開始AEDs治療。部分性發(fā)作、有明確的病因、影像學有局灶性異常、睡眠中發(fā)作、腦電圖有肯定的癲癇樣放電以及有神經(jīng)系統(tǒng)異常體征等。這些因素預(yù)示再次發(fā)作的風險增加，可以在首次發(fā)作后征得患者及家屬同意后開始AEDs治療

癲癇藥物治療的傳統(tǒng)指征第16頁,共88頁，2024年2月25日，星期天2.但是針對以下一些特殊情況可以在首次發(fā)作后考慮開始AEDs治療：雖然為首次發(fā)作，但其典型的臨床表現(xiàn)及腦電圖特征符合癲癇綜合征的診斷，如Lennox-Gastaut綜合征、嬰兒痙攣等，可以在首次發(fā)作后開始AEDs治療?；颊弑救思氨O(jiān)護人認為再次發(fā)作難以接受，可向其交待治療的風險及益處，與其協(xié)商后開始AEDs治療

癲癇藥物治療的傳統(tǒng)指征第17頁,共88頁，2024年2月25日，星期天3.有部分患者雖然有兩次以上發(fā)作，但發(fā)作間隔期在1年以上甚至更長，此類患者是否需要藥物治療值得商榷。由于發(fā)作間歇期太長，對于療效的判斷和適宜劑量的選擇都比較困難，而且可能導(dǎo)致患者依從性不好，所以在向患者及監(jiān)護人說明情況后，可以暫時推遲藥物治療。4.有明確促發(fā)因素的發(fā)作，如停服某種藥物、酒精戒斷、代謝紊亂、睡眠剝奪或者有特定促發(fā)因素的反射性癲癇等，可能隨潛在的代謝性疾病的糾正或去除誘因而使發(fā)作消失，并不需要立刻開始AEDs治療。

癲癇藥物治療的傳統(tǒng)指征第18頁,共88頁，2024年2月25日，星期天選用AEDs需綜合考慮的因素個體化治療根據(jù)發(fā)作類型和綜合征分類選擇藥物是癲癇治療的基本原則達到治療劑量的時間禁忌癥副作用服藥次數(shù)及恰當劑型特殊人群藥物相互作用藥物來源及費用中國抗癲癇協(xié)會.中國癲癇診療指南.2015第19頁,共88頁，2024年2月25日，星期天起始單藥治療

特發(fā)性全面性癲癇的治療步驟

癥狀性部分性癲癇的治療步驟2011中國抗癲癇藥物應(yīng)用專家共識：首次治療（步驟一）100％專家選擇單藥中華醫(yī)學會神經(jīng)病學分會腦電圖與癲癇學組..中華神經(jīng)科雜志.2011;44(1):56-65第20頁,共88頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)選藥方法癲癇綜合征類型首選*用藥次選用藥部分性發(fā)作或部分性繼發(fā)全身性CBZ（PHT）

VPA、PB全身強直-陣攣性發(fā)作VPA*（PHT）CBZ、PB全身強直性發(fā)作CBZPHT、PB、VPA全身肌陣攣性發(fā)作VPA*

氯硝西泮典型失神、肌陣攣發(fā)作乙琥胺、VPA*

氯硝西泮非典型失神發(fā)作乙琥胺氯硝西泮或VPA*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風險發(fā)生嚴重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例），除非其他治療無效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見丙戊酸安全信息更新）第21頁,共88頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容第22頁,共88頁，2024年2月25日，星期天

對癲癇與發(fā)作類型的認識在發(fā)生變化

癲癇持續(xù)狀態(tài)、腦外傷、卒中-類型-嚴重程度-部位原發(fā)性損傷(在受到損害之時)-腦膜損害-血管損害-神經(jīng)元壞死(急性)-軸突損傷患者相關(guān)因素-基因背景-年齡-性別-酒精，藥物濫用-其他疾病&治療方式-急性治療繼發(fā)性損傷(受損傷之后的小時-天-周-月)-水腫-電解質(zhì)紊亂-興奮毒性-低氧，局部缺血-微血栓-炎癥迂回重組-神經(jīng)元壞死(延遲)-神經(jīng)膠質(zhì)細胞死亡-神經(jīng)再生-膠質(zhì)細胞再生-軸突損傷-可塑性(軸突、樹突細胞)-血管新生潛伏期(癲癇發(fā)生)癲癇藥物難治性癲癇復(fù)發(fā)發(fā)作控制良好病情無發(fā)展行為與認知的惡化情感障礙記憶缺陷感覺運動障礙Pitk?nenA,etal.Epilepsia.2007;48(suppl2):13-20.第23頁,共88頁，2024年2月25日，星期天全身性癲癇可表現(xiàn)為部分性發(fā)作的特征在20例全面性癲癇患者中：

EEG表現(xiàn)：7例（35%）為局灶性發(fā)作間期癇樣放電；6例（30%）有短暫性顳葉慢波

臨床體征：7例（35%）表現(xiàn)為局灶性癲癇發(fā)作LeutmezerF,etal.Epilepsyresearch.2002;50(2002):293-300.第24頁,共88頁，2024年2月25日，星期天青少年肌陣攣性癲癇EEG為局灶性發(fā)作266例腦電圖存在異常的肌陣攣性癲癇患者中，92例患者表現(xiàn)為局灶性腦電圖異常JayalakshmiSS,etal.ActaNeurolScand.2010;122:115-23.青少年肌陣攣性癲癇患者腦電圖顯示出非對稱性的左側(cè)（A）和右側(cè)（B）額葉尖波活動第25頁,共88頁，2024年2月25日，星期天成年患者失神發(fā)作間期可出現(xiàn)局灶性EEG

55例被診斷為失神發(fā)作的患者中，34%的患者可觀察到局灶性改變MaturZ,etal.Seizure2009;18:352-8.

3Hz的棘慢波放電額顳區(qū)中等振幅的持續(xù)慢波第26頁,共88頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)AEDs與新型AEDs的認識更加深入1KwanP,etal.NEnglMed.2000;342(5):314-315.2.Payakachatetal.JournalofManagedCarePharmacy.2006;12(1):55-60.

0%10%20%30%40%50%60%70%80%1年內(nèi)癲癇無發(fā)作的比例傳統(tǒng)AED(n=289)新型AED(n=134)單藥治療的癲癇患者1

P=NS67%69%傳統(tǒng)抗癲癇藥物如丙戊酸鈉、卡馬西平、苯妥英鈉仍舊是新診斷癲癇患者的首選單藥治療藥物2除非新藥在療效、成本效益和生活質(zhì)量上能顯示出其優(yōu)越性，否則他們?nèi)詫⒆鳛槎€用藥2第27頁,共88頁，2024年2月25日，星期天KOMET研究:丙戊酸鈉緩釋劑無發(fā)作率高于LEVEAD(95%CI):-5.4(-12.7to1.9)EAD(95%CI):-5.7(-13.4to1.9)EAD(95%CI):-7.5(-16.4to1.3)EAD(95%CI):-7.2(-16.5to2.1)TrinkaE,etal.JNeurolNeurosurgPsychiatry2013;84:1138-47.所有患者全面性發(fā)作患者LEV（n=226）VPA-ER（n=232）在所有患者和全面性發(fā)作患者中，6和12個月估計的無癲癇發(fā)作率：VPA-ER高于LEVEAD,估計的絕對差異6個月12個月6個月12個月患者比例(%)1009080706050403020100LEV(n=325)VPA-ER(n=323)第28頁,共88頁，2024年2月25日，星期天傳統(tǒng)選藥面臨的挑戰(zhàn)傳統(tǒng)選藥5大挑戰(zhàn)治療的理念在發(fā)生變化醫(yī)生的實踐在挑戰(zhàn)這種觀點對癲癇與發(fā)作類型的認識在發(fā)生變化

對抗癲癇藥物有了新的認識實踐在挑戰(zhàn)傳統(tǒng)的藥物選擇原則第29頁,共88頁，2024年2月25日，星期天內(nèi)容第30頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癲癇治療的各國指南ILAE2001年USAAAN(AmericanAcademyofNeurology)AES(AmericanEpilepsySociety)EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsI:Treatmentofnewonsetepilepsy(May2004)EfficacyandtolerabilityofthenewantiepilepticdrugsII:Treatmentofrefractoryepilepsy(May.2004)UKNICE(NationalInstituteforClinicalExcellence)Newerdrugsforepilepsyinadults;Mar.2004NewerdrugsforepilepsyinchildrenMar.2004EUROPEANEUCARE(EuropeanConcertedActionandResearchinEpilepsy)EuropeanWhitePaperonEpilepsy（Epilepsia,44(Suppl.6):1,2003)第31頁,共88頁，2024年2月25日，星期天各國指南的最新趨勢AAN&AESGuideline(Neurology2004;62;1252-1260;Neurology2004;62;1261-1273)研究人員專門小組成員包括神經(jīng)病學家、兒科神經(jīng)病學家、癲癇病學家以及在AEDs藥代動力學方面有經(jīng)驗的藥物學醫(yī)師如果成員曾經(jīng)是某AED制藥公司的顧問或從該制藥公司獲得研究資助或在制藥公司有經(jīng)濟利益（股票，所有權(quán)等），不能對這種AED進行評價每種AED資料由3個專門小組成員回顧，并將每篇文獻按證據(jù)分級標準進行分級，分級不一致時通過討論或多數(shù)人意見作決定第32頁,共88頁，2024年2月25日，星期天資料來源MEDLINE、CurrentContents、Cochrane1990s以來，F(xiàn)DA已批準8種新型抗癲癇藥（托吡酯TPM、加巴噴丁GBP、奧卡西平OXC、拉莫三嗪LTG、左乙拉西坦LEV、替加賓TGB、唑尼沙胺ZNS）在1987-2003年之間完成的臨床試驗，系統(tǒng)評價了它們臨床應(yīng)用的安全性、耐受性和療效第33頁,共88頁，2024年2月25日，星期天AAN推薦的文獻分級定義Ⅰ級在有代表性人群中進行的前瞻性隨機對照試驗、其結(jié)局測定采用盲法。有如下要求：a、主要結(jié)局明確；b、納入/排除標準明確；c、對脫落和交叉的病例有恰當?shù)慕忉?，并降至最低，偏移最??；d、基線相關(guān)特征在試驗組和對照組基本相同或它們之間的差別無統(tǒng)計學意義。Ⅱ級在有代表性人群中進行的隨機配對隊列研究，其結(jié)局測定采用盲法，滿足上述a-d標準中的3個Ⅲ級在有代表性人群中進行的任何其它對照試驗（包括歷史對照或病人自身對照）結(jié)局評定與病人治療分開。Ⅳ級非對照性研究，病例系列，病例報告或?qū)＜乙庖姷?4頁,共88頁，2024年2月25日，星期天AAN推薦的分級水平定義A級在特定人群的即定情況下，明確為有效、無效或有害。需要至少1篇有說服力的Ⅰ級文獻，或2篇一致的有說服力的Ⅱ級文獻。B級在特定人群的即定情況下，很可能為有效、無效或有害。需要至少1篇有說服力的Ⅱ級文獻，或3篇一致的Ⅲ級文獻C級在具體人群的即定情況下，可能為有效、無效或有害。需要至少2篇一致的有說服力的Ⅲ級文獻D級資料不充分或有爭議。目前的認識、試驗、預(yù)測指標未被證實。第35頁,共88頁，2024年2月25日，星期天

符合標準文獻共1462篇藥物文獻數(shù)拉莫三嗪433托吡酯244奧卡西平212加巴噴丁240唑尼沙胺146左乙拉西坦17替加賓177第36頁,共88頁，2024年2月25日，星期天AAN指南

新型AED用于新診斷癲癇的推薦藥物單藥治療新診斷部分性和混合性癲癇患者單藥治療新診斷的失神患者加巴噴丁YesaNo拉莫三嗪Yesa

Yesa托吡酯YesaNo替加賓NoNo奧卡西平Y(jié)esNo左乙拉西坦NoNo唑尼沙胺NoNoA此適應(yīng)證沒被美國FDA批準第37頁,共88頁，2024年2月25日，星期天AAN指南

新型AED用于難治性癲癇的推薦藥物添加治療成人部分性癲癇單藥治療部分性癲癇特發(fā)性全面性癲癇癥狀性全面性癲癇兒童部分性癲癇加巴噴丁YesNoNoNoYes拉莫三嗪YesYesNoYesYes托吡酯YesYesaYes(onlyGTC)YesYes替加賓YesNoNoNoNo奧卡西平Y(jié)esYesNoNoYes左乙拉西坦YesNoNoNoNo唑尼沙胺YesNoNoNoNo第38頁,共88頁，2024年2月25日，星期天各國指南的最新趨勢NICE(IssueDate:March2004)主要趨勢：（一）下列情況開始新藥治療不能從傳統(tǒng)抗癲癇治療中獲益由于以下情況不適合傳統(tǒng)抗癲癇藥治療屬于禁忌癥范圍與患者正在服用的藥物有相互作用（避孕藥等）明顯能判斷該患者不能耐受傳統(tǒng)抗癲癇的治療患者處于準備生育期第39頁,共88頁，2024年2月25日，星期天NICE(IssueDate:March2004)主要趨勢（二）盡量單藥治療第一次單藥治療失敗，換一種藥物仍然采取單藥治療（換藥過程應(yīng)謹慎進行）在下列情況下才可考慮聯(lián)合治療先后應(yīng)用兩種藥物單藥治療仍沒有達到發(fā)作消失權(quán)衡療效與安全性，認為患者所受到的利益大于帶給他的不利（例如副作用）各國指南的最新趨勢第40頁,共88頁，2024年2月25日，星期天NICE(IssueDate:March2004)主要趨勢（三）藥物治療應(yīng)取得療效與安全性的最佳平衡Getthebalancebetweeneffectivenessinreducingseizurefrequencyandtolerabilityofsideeffects各國指南的最新趨勢第41頁,共88頁，2024年2月25日，星期天NICE(IssueDate:March2004)主要趨勢（四）個性化治療兒童：認知功能，語言能力處于生育年齡的婦女：盡量選擇新藥治療考慮與口服避孕藥的相互作用（目前的證據(jù)顯示拉莫三嗪不影響口服避孕藥的代謝）致畸性盡量避免使用丙戊酸老年人：藥物的相互作用對認知功能的損害各國指南的最新趨勢第42頁,共88頁，2024年2月25日，星期天EUCARE-EuropeanWhitePaperonEpilepsy(ProducedbytheCommissiononEuropeanAffairs(CEA)ofILAE三大新趨勢1癲癇患者的認知功能

一些患者的認知功能障礙比癲癇發(fā)作本身更嚴重，特別是對兒童和老年人來說。2生活質(zhì)量

評估癲癇的影響應(yīng)超越發(fā)作本身，應(yīng)從整體生活質(zhì)量考慮3個性化的治療

藥物的選擇（應(yīng)權(quán)衡療效與安全性，達到最佳的平衡）藥物的劑量應(yīng)首選單藥治療（第一，二個藥均應(yīng)單藥治療）各國指南的最新趨勢第43頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癲癇治療的專家共識TheExpertConsensusGuidelineSeries—TreatmentofEpilepsy，Epilepsy&Behavior2,A1-A50(2001)來自于美國20個州51個癲癇專家（包括小兒科，神經(jīng)內(nèi)科）考慮的因素：根據(jù)地域，在癲癇領(lǐng)域的地位和著作綜合考慮等采取郵寄問卷的形式問卷包含21個問題，808項治療選擇特發(fā)性全面性癲癇癥狀性部分性癲癇癥狀性全面性癲癇合并用藥特殊人群的治療（婦女，老年人）癲癇持續(xù)狀態(tài)第44頁,共88頁，2024年2月25日，星期天問卷樣本

GTC Absence MyoclonicCBZ 123456789 123456789 123456789PHT 123456789 123456789 123456789PB 123456789 123456789 123456789 LTG 123456789 123456789 123456789VPA 123456789 123456789 123456789一個青年被診斷為特發(fā)性全面性癲癇，以前沒有接受過藥物治療，假使該患者愿意接受任何治療，并會依從任何治療，請專家給出他自己的治療意見.CBZ=carbamazepine,PHT=phenytoin,PB=phenobarbital,LTG=Lamictal?(lamotrigine),VPA=valproicacid

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第45頁,共88頁，2024年2月25日，星期天專家共識：問題評分設(shè)計

9=非常合適:處方選擇Rxofchoice7-8=合適:一線1stlineRx4-6=不確定:二線2ndlineRxsometimesused2-3=一般不適合:三線3rdline1=特別不適合:從來不用neverused*Dataanalysisutilized95%confidenceintervals(CI)andratingcategoriesoffirst,second,orthirdline

第46頁,共88頁，2024年2月25日，星期天專家共識：數(shù)據(jù)分析

88%(45/51)專家作了反饋平均年齡=50.8歲;40男,5女RatingCategoriesTreatmentofChoice:>50%rankedthetreatmentas“9”TreatmentofChoiceFirstLineSecondLineThirdLineNoConsensus95%CIcalculatedforeachoption

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第47頁,共88頁，2024年2月25日，星期天單藥第二次單藥合并兩個AEDs繼續(xù)換用其他AED單藥治療專家對特發(fā)性全面性癲癇的診治意見

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第48頁,共88頁，2024年2月25日，星期天專家對部分性癲癇的診治意見單藥第二次單藥2AEDs繼續(xù)換用其他AED單藥治療開始手術(shù)的評估

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.第49頁,共88頁，2024年2月25日，星期天valproatelamotriginetopiramatezonisamidephenytoinlevetiracetamcarbamazepineoxcarbazepinephenobarbitalethosuximideketogenicdietmethsuximideVNStiagabinegabapentinclonazepamfelbamateTreatmentofChoiceFirstLineSecondLineThirdLineNoConsensus123456789三線二線一線

KarceskiS,etal.EpilepsyBehav.2001;2:A1-A50.特發(fā)性全面性癲癇

全面性強直陣攣性發(fā)作第50頁,共88頁，2024年2月25日，星期天特發(fā)性全面發(fā)作一線用藥肌陣攣丙戊酸鈉拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).失神發(fā)作丙戊酸鈉乙琥胺

拉莫三嗪

第51頁,共88頁，2024年2月25日，星期天

復(fù)雜部分發(fā)作

卡馬西平苯妥英奧卡西平拉莫三嗪

癥狀性部分性發(fā)作一線用藥單純部分發(fā)作

卡馬西平苯妥英奧卡西平拉莫三嗪StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第52頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癥狀性部分性發(fā)作一線用藥

繼發(fā)性全面發(fā)作

卡馬西平苯妥英奧卡西平拉莫三嗪丙戊酸

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第53頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癥狀性全面發(fā)作的一線用藥全面性強直陣攣發(fā)作

丙戊酸拉莫三嗪托吡酯

失神發(fā)作

丙戊酸拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第54頁,共88頁，2024年2月25日，星期天癥狀性全面發(fā)作的一線用藥肌陣攣

丙戊酸拉莫三嗪非典型失神發(fā)作

丙戊酸拉莫三嗪

StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第55頁,共88頁，2024年2月25日，星期天聯(lián)合用藥一線：丙戊酸卡馬西平

Levetiracetam

拉莫三嗪奧卡西平苯妥英StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).一線：拉莫三嗪

卡馬西平

Levetiracetam

托吡酯丙戊酸苯妥英

一線：卡馬西平 拉莫三嗪 丙戊酸

Levetiracetam

托吡酯

第56頁,共88頁，2024年2月25日，星期天育齡婦女，沒有生育并且不打算受孕

癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)作拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作卡馬西平拉莫三嗪奧卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第57頁,共88頁，2024年2月25日，星期天妊娠或哺乳期婦女癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)作拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作拉莫三嗪卡馬西平奧卡西平StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第58頁,共88頁，2024年2月25日，星期天不伴有嚴重內(nèi)科疾患的老年病人癲癇的類型一線用藥特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)作拉莫三嗪丙戊酸癥狀性部分性發(fā)作拉莫三嗪加巴噴丁卡馬西平奧卡西平LemetiracetamStevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第59頁,共88頁，2024年2月25日，星期天伴有抑郁癥的患者癲癇的類型

一線用藥特發(fā)性全面強直陣攣發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪癥狀性部分性發(fā)作卡馬西平奧卡西平拉莫三嗪癥狀性全面強直陣攣發(fā)作丙戊酸拉莫三嗪StevenKarceski,MarthaMorrell,DanielCarpenter.TheExpertConsensusGuidelineSeriesTreatmentofEpilepsy.EpilepsyBehavior2,A1-A50(2001).第60頁,共88頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物選擇的新趨勢第61頁,共88頁，2024年2月25日，星期天兒童失神發(fā)作推薦級別更新推薦級別ILAE2006ILAE2013A級無VPA,ESMB級無無C級ESM,LTG,VPALTGD級——無Glauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013第62頁,共88頁，2024年2月25日，星期天兒童失神發(fā)作：ILAE推薦更新依據(jù)

丙戊酸鈉、拉莫三嗪、乙琥胺2010年一項雙盲優(yōu)效性研究在446例兒童失神發(fā)作患者中比較了丙戊酸鈉、乙琥胺和拉莫三嗪的療效。治療20周時無治療失敗率：丙戊酸鈉66%拉莫三嗪39%乙琥胺58%治療20周丙戊酸鈉顯著優(yōu)于拉莫三嗪GlauserTA,,etal.NewEnglandJournalofMedicine.2010;362(9):790-799.第63頁,共88頁，2024年2月25日，星期天成人部分起源癲癇推薦級別更新推薦級別ILAE2006ILAE2013A級CBZ,PHTCBZ,LEV,PHT,ZNSB級VPAVPAC級GBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBGBP,LTG,OXC,PB,TPM,VGBD級——CZP,PRMGlauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013第64頁,共88頁，2024年2月25日，星期天成人部分起源癲癇：ILAE推薦更新依據(jù)I級證據(jù)2007年一項含579例患者的非劣效性研究比較了左乙拉西坦和卡馬西平控釋片單藥治療的療效，部分性起源癲癇亞組結(jié)果6周癲癇無發(fā)作率左乙拉西坦（73.3%）和卡馬西平（72.5%）相當I級證據(jù)2012年一項含583例未經(jīng)治療的部分性起源癲癇患者的非劣效性研究比較了唑尼沙胺和卡馬西平控制片單藥治療療效，26周癲癇無發(fā)作率唑沙尼胺（79.4%）與卡馬西平（83.7%）相當

卡馬西平、左乙拉西坦、唑尼沙胺Glauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013第65頁,共88頁，2024年2月25日，星期天最新基于循證證據(jù)的抗癲癇藥物推薦

（常用藥物）ILAE癲癇藥物指南更新2013癲癇發(fā)作類型或癲癇綜合征A級推薦B級推薦C級推薦D級推薦成人部分性發(fā)作卡馬西平左乙拉西坦丙戊酸鈉拉莫三嗪

奧卡西平

托吡酯其他兒童部分性發(fā)作奧卡西平無丙戊酸鈉

卡馬西平

托吡酯拉莫三嗪老年人部分性發(fā)作拉莫三嗪無卡馬西平丙戊酸鈉托吡酯成人全身強直陣攣性發(fā)作無無丙戊酸鈉

拉莫三嗪

奧卡西平

托吡酯左乙拉西坦兒童全身強直陣攣性發(fā)作無無

丙戊酸鈉

卡馬西平

托吡酯奧卡西平兒童失神發(fā)作丙戊酸鈉*無拉莫三嗪無良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波無無卡馬西平

丙戊酸鈉奧卡西平左乙拉西坦青少年肌陣攣性癲癇(JME)無無無丙戊酸鈉托吡酯Glauser,etal.Epilepsia,54(3):551–563,2013*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風險發(fā)生嚴重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例），除非其他治療無效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見丙戊酸安全信息更新）第66頁,共88頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物選擇的新趨勢第67頁,共88頁，2024年2月25日，星期天NICE2012癲癇診斷分類癲癇的診斷分類應(yīng)考慮以下內(nèi)容：發(fā)作描述、發(fā)作類型、綜合征及病因、合并癥癲癇診斷不正確會導(dǎo)致錯誤的不恰當治療和癲癇反復(fù)發(fā)作應(yīng)當告知患者癲癇或癲癇綜合征的類型以及相應(yīng)的預(yù)后診斷分類的重要性NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第68頁,共88頁，2024年2月25日，星期天NICE2012

癲癇診斷分類全身強直-陣攣發(fā)作強直或陣攣發(fā)作失神發(fā)作肌陣攣發(fā)作部分性發(fā)作NICE2012采用的指導(dǎo)治療的癲癇類型分類NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第69頁,共88頁，2024年2月25日，星期天NICE2012

癲癇診斷分類兒童失神性癲癇和其他失神綜合征（Childhoodabsenceepilepsyorotherabsencesyndromes）青少年失神性癲癇和其他失神綜合征（Juvenileabsenceepilepsyrotherabsencesyndromes）青少年肌陣攣癲癇（Juvenilemyoclonicepilepsy）單純?nèi)嫘詮娭标嚁伆d癇（Epilepsywithgeneralisedtonic–clonicseizuresonly）特發(fā)性全面性癲癇（Idiopathicgeneralisedepilepsy）NICE2012采用的指導(dǎo)治療的癲癇綜合征分類NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第70頁,共88頁，2024年2月25日，星期天NICE2012

癲癇診斷分類伴中央顳葉棘波的良性癲癇（Benignepilepsywithcentrotemporalspikes）Panayiotopoulos綜合征（Panayiotopoulossyndrome）遲發(fā)性兒童枕葉癲癇（Gastaut型）（Late-onsetchildhoodoccipitalepilepsy）(Gastauttype)Dravet綜合征（Dravetsyndrome）Lennox–Gastaut綜合征（Lennox–Gastautsyndrome）

NICE2012采用的指導(dǎo)治療的癲癇綜合征分類（續(xù)）NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.第71頁,共88頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物選擇的新趨勢第72頁,共88頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物副作用分類

不明原因的突然死亡致死性心律紊亂癲癇持續(xù)狀態(tài)急性胰腺炎高敏綜合征抗利尿激素不適當分泌綜合征致死性肝功能損傷包括DIC在內(nèi)的血液系統(tǒng)障礙副作用致死性副作用嚴重影響生活質(zhì)量的副作用精神行為異常加重癲癇發(fā)作抗癲癇藥物引起的腦病:認識和行為異常致畸：PHT、VPA、CBZ等可以接受的副作用消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐嗜睡、手足麻木、頭暈、頭痛等脫發(fā)，體重改變等血液系統(tǒng)

第73頁,共88頁，2024年2月25日，星期天

托吡酯0246810丙戊酸鈉卡馬西平巴比沙隆撲米酮苯巴比妥乙虎胺蘇太明奧卡西平苯妥英鈉拉莫三嗪加巴噴丁已知的可能加重癲癇發(fā)作的藥物ChristianE,etal.Epilepsia.1998;39(Suppl.3):S15-S18,癲癇患者發(fā)作增加的百分比維加巴因第74頁,共88頁，2024年2月25日，星期天NICE2012指南1.9.4.3考慮使用卡馬西平和奧卡西平時注意可能會加重肌陣攣發(fā)作和失神發(fā)作NICE2012:選藥時需注意部分藥物加重發(fā)作1.9.4.1丙戊酸鈉應(yīng)作為兒童和成人全身強直陣攣發(fā)作的一線用藥1.9.4.2當丙戊酸鈉不適合使用時再考慮拉莫三嗪，需注意拉莫三嗪可能會加重肌陣攣發(fā)作NICEclinicalguideline137.NationalInstituteforHealthandClinicalExcellence.2012;1-115.*注意：具有丙戊酸宮內(nèi)暴露史的胎兒具有高風險發(fā)生嚴重發(fā)育障礙（約30-40%病例）和/或先天畸形（約10%病例），除非其他治療無效或不耐受，丙戊酸不宜處方給女童、女性青少年、育齡期婦女或妊娠婦女（詳見丙戊酸安全信息更新）第75頁,共88頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物引起的腦病:認識和行為異常功能性:①來自家長過度保護;②發(fā)作對生活質(zhì)量的影響:63%未完成九年義務(wù)制教育;③藥物引起的:妥泰,PHT腦病等器質(zhì)性:①精神發(fā)育不全:慢波睡眠中連續(xù)棘慢波癲癇②髓鞘發(fā)育異常③大腦結(jié)構(gòu)的改變：如顳葉、海馬體積變化

76第76頁,共88頁，2024年2月25日，星期天

2011年歐洲妊娠登記研究：4540例單藥資料

不同劑量的抗癲癇藥物致畸率不同TomsonT,etal.LancetNeurol.2011;10:609-17.樣本量出生后一年內(nèi)致畸率

無發(fā)作數(shù)(%)卡馬西平<4001485(3.4%,1.11-7.71)95(64%)≥400to<1000104756(5.3%,4.07-6.89)699(67%)≥100020718(8.7%,5.24-13.39)129(62%)拉莫三嗪<30083617(2.0%,1.19-3.24)562(67%)≥30044420(4.5%,2.77-6.87)303(68%)苯巴比妥<1501669(5.4%,2.51-10.04)117(71%)≥150517(13.7%,5.70-26.26)35(69%)丙戊酸<70043124(5.6%,3.60-8.17)306(71%)≥700to<150048050(10.4%,7.83-13.50)316(66%)≥15009924(24.2%,16.19-33.89)63(63%)第77頁,共88頁，2024年2月25日，星期天抗癲癇藥物副作用分類

不明原因的突然死亡致死性心律紊亂癲癇持續(xù)狀態(tài)急性胰腺炎高敏綜合征抗利尿激素不適當分泌綜合征致死性肝功能損傷包括DIC在內(nèi)的血液系統(tǒng)障礙副作用致死性副作用嚴重影響生活質(zhì)量的副作用精神行為異常加重癲癇發(fā)作抗癲癇藥物引起的腦病:認識和行為異常致畸：PHT、VPA、CBZ等可以接受的副作用消化系統(tǒng)：惡心、嘔吐嗜睡、手足麻木、頭暈、頭痛等脫發(fā)，體重改變等血液系統(tǒng)

第78頁,共88頁，2024年2月25日，星期天

大多數(shù)患者對AEDS耐受性良好圖2卡馬西平9、苯妥英、丙戊酸鹽和拉莫三嗪單藥治療癲癇的副反應(yīng)（n=505）副反應(yīng)卡馬西平（n=168）苯妥英（n=59）丙戊酸