光催化2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺合成二苯并二氮雜卓

[23]課題組在OrganicChemistryFrontiers期刊發(fā)表了一項可見光催化合成菲啶和異喹啉類化合物的研究(Scheme16)。他們使用芳香硫基二氟甲基2-吡啶基硅烷和異腈作為原料，并首次成功合成了2-PySO2C-F2SPh化合物。Scheme162實驗部分2.1試劑與儀器除注明外，實驗所需的藥品均是常見且市場可售的。在實驗過程中使用后的廢液都是通過標準的方法進行處理及回收的。在對產(chǎn)物進行表征時所借助的儀器型號如下：熔點儀型號：SGWX-4。測量質譜(MS)的儀器型號：HP5989型質譜儀。測量質譜(HRMS)的儀器型號：FinniganMAT8430型儀器。1HNMR和13CNMR核磁共振儀的型號是：BrukeAV400和BrukeAV100，其內(nèi)標為TMS(δ=0ppm)或CDCl3(δ=77.0ppm)。本實驗室柱層析使用規(guī)格為300-400目的GF254型號的硅膠。在使用柱層析進行分離實驗時，使用的乙酸乙酯及石油醚都進行了重整除雜。2.2實驗操作2.2.1底物2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺的制備該原料合成需要四步進行：第一步：制備2-硝基-N-苯基-N-甲基苯胺(Scheme17)。取一個潔凈的50ml圓底燒瓶，加入2-硝基-N-苯基苯胺(1equiv)、KOH(4.5equiv)和攪拌磁子，在惰性氣體氛圍下，加入15ml的DMF溶劑溶解，然后將燒瓶置于0℃冰水浴條件開始反應，調整至適當?shù)霓D速，反應10min后，一邊攪拌一邊用注射器緩慢滴加MeI(3equiv)，經(jīng)TLC監(jiān)測反應完全后，用分液漏斗進行萃取操作，選用乙酸乙酯(EA)和水作為萃取劑約20ml萃取三次，取上層萃取液，再用無水Na2SO4干燥。把干燥好的溶液倒入圓底燒瓶中進行減壓濃縮至少量液體時，加入200到300目的硅膠，利用旋轉蒸發(fā)儀將其旋干后裝柱上樣并用適當比例的洗脫劑進行柱層析分離得到第一步產(chǎn)物。Scheme17第二步：制備2-胺基-N-苯基-N-甲基苯胺(Scheme18)。向第一步所得底物的燒瓶中，放入攪拌磁子并加入鐵粉(3.8equiv)和濃HCl(1ml）溶于適量EtOH溶劑中并搖晃至溶液澄清，然后將燒瓶置于反應裝置上，溫度調整為80℃，插上冷凝管，打開冷凝水（水下進上出）回流反應6-12小時。等待反應結束之后，用EA稀釋并把反應液倒入預先準備好的抽濾裝置中除去鐵粉，然后把分離出的液體倒入另一個干凈的圓底燒瓶中，直接重復第一步旋蒸和柱層析分離操作得到第二步產(chǎn)物。Scheme18第三步：制備N-(2-(甲基(苯基)氨基)苯基)甲酰胺(Scheme19)。向第二步所得底物的燒瓶中，放入干凈的攪拌磁子并加入HCO2H(2.7equiv)溶于四氫呋喃(THF)溶劑中，溫度調整為55-60℃并置于反應裝置上反應攪拌2.5小時,之后在0℃冰水浴惰性氣體氛圍下將新制的甲酸乙酸酐用注射器緩慢加入，加完后將反應溫度升至室溫，反應約兩個小時結束后，加入碳酸氫鈉中和酸直至燒瓶內(nèi)無氣泡產(chǎn)生，緊接著用約20mlEA和水萃取并用無水Na2SO4干燥目標產(chǎn)物，重復上第一步旋蒸和柱層析分離操作得到第三步產(chǎn)物。Scheme19第四步：得到2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺(Scheme20)。在氮氣氛圍下，將上一步底物溶解于二氯甲烷(DCM)溶劑后加入三乙胺(6.7equiv)將燒瓶置于0℃冰水浴條件下先反應攪拌10min，之后用注射器逐滴加入POCl3(1.7equiv)，再于冰水浴下反應約2小時結束后，加入飽和碳酸鈉溶液進行淬滅,室溫下反應一小時后，再把反應液倒入分液漏斗中，用DCM和水萃取三次，取下層萃取液，合并目標相并用無水Na2SO4干燥，重復第一步旋蒸及柱層析分離操作，再通過旋蒸儀旋干后利得到最終目標產(chǎn)物2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺。Scheme202.2.22-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺和乙酰丙酮的反應Scheme21向干燥潔凈的20ml試管中，加入2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺(0.1mmol)，乙酰丙酮(1mmol)和強堿TBD(0.1mmol)后,再加入光敏劑Ru(bpy)3Cl2·6H2O(2mol%),2mLDCM做溶劑，置于12W藍光(波長430-435nm)氛圍中攪拌反應3h。待反應完成，應用薄層色譜法對反應液進行檢測，待試管冷卻至室溫后，將反應液倒入燒瓶中用旋轉蒸發(fā)儀進行減壓濃縮至少量液體，加入200到300目的硅膠，利用旋轉蒸發(fā)儀將其旋干后裝柱上樣并用適當比例的洗脫劑進行柱層析分離提純操作得到產(chǎn)物：含乙酰丙酮結構的二苯并二氮雜卓類化合物(Scheme21)。3結果與討論3.1反應條件優(yōu)化目前，已有多種方法可用于二苯并二氮雜卓類衍生物的制備，其中光催化法是一種環(huán)保、高效的新型合成方法，我們選擇以2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺1a作為模板底物，然后篩選催化劑，溶劑及堿添加劑等反應條件。我們發(fā)現(xiàn)當以二氯甲烷(DCM)作為溶劑時，1a(0.1mmol)與乙酰丙酮2a(1mmol)在Ru(bpy)3Cl2?6H2O(2mol%)和TBD(1,5,7-三氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸-5-烯)(0.1mmol)的催化下于室溫中的12W藍光條件下反應3h所得到產(chǎn)物3a柱層析產(chǎn)率為40%(表3-1,序號3)。首先，我們做了無光照和無光敏催化劑條件下的兩組對照(表3-1,序號1-2)。接下來，對催化劑進行篩選，如Ir(ppy)3,四溴熒光素和羅丹明B(表3-1,序號4-6)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的產(chǎn)率并沒有得到有效提高。緊接著，對不同的堿添加劑進行篩選，如Na2CO3，DABCO(三乙烯二胺)，TEA(三乙胺)，DBU(1,8-二偶氮雜雙螺環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)，tBuONa和Cs2CO3(表3-1,序號7-12)，我們發(fā)現(xiàn)其他的堿對該反應的產(chǎn)率提升并沒有顯著效果。然后我們在TBD(0.3mmol)和最優(yōu)光敏劑條件下對溶劑進行篩選，如CHCl3，toluene，DCE(1,2-二氯乙烷)，acetone和MeCN(表3-1,序號13-18)，發(fā)現(xiàn)除了MeCN和acetone外，其余溶劑對產(chǎn)率的提升效果并不明顯。隨后，我們在最優(yōu)光敏劑條件下降低了光的強度，發(fā)現(xiàn)降低光的強度對此反應更有利(表3-1,序號19)。表3-1反應條件的優(yōu)化3a2a1a3a2a1aEntryBasePC(Photocatalyst)SolventYielda(%)1TBD-DCM20(3d)2bTBDRu(bpy)3Cl2?6H2ODCMn.r.3TBDRu(bpy)3Cl2?6H2ODCM404TBDIr(ppy)3DCM415TBD四溴熒光素DCM356TBD羅丹明BDCM267Na2CO3Ru(bpv)3Cl2?6H2ODCMtrace8DABCORu(bpv)3Cl2?6H2ODCM169Cs2CO3Ru(bpv)3Cl2?6H2ODCM3810tBuONaRu(bpy)3Cl2?6H2ODCM4111TEARu(bpy)3Cl2?6H2ODCM1212DBURu(bpy)3Cl2?6H2ODCM3913cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2ODCM5414cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2ODCE4315cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2OCHCl33616cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2Otoluene1217cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2OMeCN5618cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2Oacetone6019dTBDRu(bpy)3Cl2?6H2Omethanol68aReactionswereperformedwith1a(0.1mmol),2a(1mmol),base(0.1mmol),PC(2mol%)insolvent(2ml)under12WblueLEDs430-435nmfor3h.bInthedarkfor12h.cBase(0.3mmol).dBase(0.3mmol),under5WblueLEDs430-435nmfor1h.3.2數(shù)據(jù)表征2-isocyano-N-methyl-N-phenylaniline.PE/EA=80:1,colorlessoil.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.42(m,2H),7.40–7.29(m,3H),7.29–7.23(m,1H),7.01–6.93(m,1H),6.87(dd,J=7.8,0.9Hz,2H),3.42(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,147.1,144.4,129.5,128.0,127.4,126.7,124.4,118.6,114.8,38.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdforC14H13N2+209.1073;found209.1080.3-(5-methyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylidene)pentane-2,4-dioneIsolated(Rf=0.6,EtOAc–petroleumether=1:5)asayellowsolid(20.8mg,68%yield),mp:135–138oC.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ14.38(s,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.18–7.01(m,6H),3.33(s,3H),2.36(s,3H),1.61(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ203.2,196.4,165.0,155.3,148.6,133.0,132.2,132.1,127.3,126.3,124.4,124.4,123.3,118.1,118.0,115.1,37.0,32.3,29.3.4結論總之，我們使用Ru(bpy)3Cl2?6H2O作為光催化劑，在TBD作為堿的條件下，實現(xiàn)了2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺與酮類化合物發(fā)生自由基加成環(huán)化反應，以較好產(chǎn)率得到11-烷基化的二苯并二氮雜卓類化合物。這一反應為合成11-烷基化苯并二氮雜卓類衍生物提供了新的思路。該反應體系原料易得、反應時間短和操作簡單便捷的優(yōu)點，下一步工作我們準備繼續(xù)優(yōu)化條件，并在最佳反應條件下進行底物的適用性拓展研究。

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