細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)課件

第八章

細(xì)胞通訊與信號(hào)傳遞

第一節(jié)概述一、細(xì)胞通訊二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性

第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的影響二、NO作為氣體信號(hào)分子進(jìn)入靶細(xì)胞直接與酶結(jié)合

第三節(jié)G蛋白藕聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、G蛋白藕聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與激活二、G蛋白藕聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路

第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、受體酪氨酸激酶及RTK-Ras蛋白信號(hào)通路二、細(xì)胞表面其他酶連受體三、細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

第五節(jié)信號(hào)的整合與控制一、細(xì)胞對(duì)信號(hào)的整合二、細(xì)胞對(duì)信號(hào)的控制一、細(xì)胞通訊（cellcommunication）細(xì)胞通訊是指一個(gè)細(xì)胞發(fā)出的信息通過(guò)介質(zhì)傳遞到另一個(gè)細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的反應(yīng)。(一)細(xì)胞通訊方式：1.通過(guò)分泌化學(xué)信號(hào)的通訊—多細(xì)胞生物普遍采用的通訊方式。2.細(xì)胞間接觸性依賴的通訊（contact-dependentsignaling）--細(xì)胞直接接觸，通過(guò)質(zhì)膜結(jié)合的信號(hào)分子影響其它細(xì)胞。3.細(xì)胞間形成間隙連接，使細(xì)胞質(zhì)相互溝通—?jiǎng)游锛?xì)胞間隙連接、植物細(xì)胞胞間連絲通過(guò)交換小分子實(shí)現(xiàn)代謝偶聯(lián)或電偶聯(lián)的通訊方式。方式1方式2方式3第一節(jié)概述細(xì)胞分泌化學(xué)信號(hào)的作用方式1.內(nèi)分泌（endocrine）：分泌細(xì)胞→血液→血液循環(huán)→體內(nèi)各部位，作用于靶細(xì)胞。2.旁分泌（paracrine）：創(chuàng)傷或感染組織刺激細(xì)胞增殖以恢復(fù)功能。3.自分泌（autocrine）：細(xì)胞合成和釋放生長(zhǎng)因子刺激自身。4.化學(xué)突觸傳遞神經(jīng)信號(hào)（neuronalsignaling）實(shí)現(xiàn)電信號(hào)→化學(xué)信號(hào)→電信號(hào)轉(zhuǎn)換與傳導(dǎo)。神經(jīng)沖動(dòng)突觸物包含神經(jīng)遞質(zhì)分子突觸間隙離子通道突觸前細(xì)胞膜突觸末端突觸后細(xì)胞膜突觸前細(xì)胞突觸后細(xì)胞神經(jīng)遞質(zhì)受體突觸后細(xì)胞膜離子通道蛋白退化的神經(jīng)遞質(zhì)部分(二)信號(hào)分子與受體1.信號(hào)分子是細(xì)胞的信息載體?；瘜W(xué)信號(hào)：如各類激素、局部介質(zhì)和神經(jīng)遞質(zhì)等。物理信號(hào)：如聲、光、電、溫度變化等。①親脂性化學(xué)信號(hào)分子：甾類激素和甲狀腺素。分子小，直接跨膜，與細(xì)胞內(nèi)受體結(jié)合形成激素-受體復(fù)合物。②親水性化學(xué)信號(hào)分子：神經(jīng)遞質(zhì)、局部介質(zhì)、肽類激素。不能透過(guò)靶細(xì)胞質(zhì)膜，只能與靶細(xì)胞表面受體結(jié)合，經(jīng)信號(hào)轉(zhuǎn)換機(jī)制，在細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生第二信使或激活蛋白激酶或蛋白磷酸酶的活性，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)。③氣體信號(hào)分子：NO，進(jìn)入細(xì)胞直接激活效應(yīng)酶，參與體內(nèi)生理或病理過(guò)程，即“明星分子”。2.受體是一種能夠識(shí)別和選擇性結(jié)合某種配體的大分子。受體分子是蛋白質(zhì)且多為糖蛋白，少數(shù)是糖脂，還有糖蛋白和糖脂復(fù)合物。受體可分為細(xì)胞內(nèi)受體和細(xì)胞表面受體。胞內(nèi)受體位于細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)或核基質(zhì)中，主要識(shí)別和結(jié)合小的脂溶性信號(hào)分子。細(xì)胞表面受體主要識(shí)別和結(jié)合親水性信號(hào)分子，如神經(jīng)遞質(zhì)、多肽類激素、生長(zhǎng)因子、細(xì)胞表面抗原和黏著分子等。細(xì)胞表面受體分屬三大家族：①離子通道偶聯(lián)受體；②G蛋白偶聯(lián)的受體（GPCRs）；③酶偶聯(lián)的受體。GPLRs：種類繁多，真核細(xì)胞普遍表達(dá)（7次跨膜）信號(hào)分子包括：感覺(jué)信號(hào)（光、嗅、聲等；激素、神經(jīng)遞質(zhì)等）GPLRs的效應(yīng)器：AC、PLC、PLA2、GRK（GPLR激酶）、PDE、PI3K、離子通道等離子信號(hào)分子連接離子通道的受體連接G蛋白的受體連接酶的受體G蛋白激活酶激活來(lái)自二聚體的信號(hào)分子不活潑接觸反應(yīng)功能區(qū)活潑接觸反應(yīng)功能區(qū)不同細(xì)胞對(duì)同一化學(xué)信號(hào)可能具有不同的受體。如：乙酰膽堿作用于骨骼肌細(xì)胞引起收縮，作用于心肌細(xì)胞收縮減緩，作用于唾液腺引起唾液分泌。同一細(xì)胞上不同受體與不同的信號(hào)分子結(jié)合，產(chǎn)生相同的效應(yīng)。肝細(xì)胞腎上腺素或胰高血糖素受體在結(jié)合各自配體后，都能促進(jìn)糖原降解而升高血糖。一種細(xì)胞具有一套多種類型的受體，應(yīng)答多種不同的胞外信號(hào)從而啟動(dòng)細(xì)胞不同生物學(xué)效應(yīng)，如：生長(zhǎng)、分裂、分化或調(diào)亡。3.第二信使（secondmessengertheory）與分子開(kāi)關(guān)（molecularswitches）Sutherland等在70年代初提出激素作用的第二信使學(xué)說(shuō)（secondmessengertheory）?，F(xiàn)在一般將胞外信號(hào)分子稱為第一信使。第一信使與受體結(jié)合作用后在胞內(nèi)最早產(chǎn)生的信號(hào)分子稱為第二信使。Somesignalmolecules1，4，5-IP3開(kāi)啟內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子通道激活蛋白激酶A（PKA）激活蛋白激酶G（PKG）開(kāi)啟陽(yáng)離子通道細(xì)胞與細(xì)胞接觸位點(diǎn)細(xì)胞外配基細(xì)胞骨架酶活性的激活在細(xì)胞骨架組織中變化離子透過(guò)性變化DNA合成激活RNA合成激活細(xì)胞外基質(zhì)細(xì)胞信號(hào)通路：細(xì)胞接受外界信號(hào)，通過(guò)一整套特定的機(jī)制，將胞外信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)為胞內(nèi)信號(hào)，最終調(diào)節(jié)特定基因的表達(dá)，引起細(xì)胞的應(yīng)答反應(yīng)的通路磷酸酶催化去磷酸化信號(hào)蛋白失活激酶催化磷酸化信號(hào)蛋白活化接受信號(hào)傳遞信號(hào)接受信號(hào)GTP結(jié)合信號(hào)蛋白活化GTP水解信號(hào)蛋白失活傳遞信號(hào)分子開(kāi)關(guān)：在細(xì)胞內(nèi)一系列信號(hào)傳遞的級(jí)聯(lián)反應(yīng)中，必需有正負(fù)兩種相輔相成的反饋機(jī)制進(jìn)行精確控制，即每一步反應(yīng)即要有激活機(jī)制又必然要求有相應(yīng)的失活機(jī)制。通過(guò)結(jié)合蛋白傳遞信號(hào)通過(guò)磷酸化傳遞信號(hào)

細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳遞作為分子開(kāi)關(guān)的蛋白質(zhì)可分為兩類：一類開(kāi)關(guān)蛋白的活性由蛋白激酶使之磷酸化而開(kāi)啟，由蛋白磷酸酯酶使之去磷酸化而關(guān)閉。另一類主要開(kāi)關(guān)蛋白由GTP結(jié)合蛋白組成，結(jié)合GTP而活化，結(jié)合GDP而失活。

通過(guò)磷酸化傳遞信號(hào)通過(guò)結(jié)合蛋白傳遞信號(hào)二、信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)及其特性（一）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的基本組成與信號(hào)蛋白細(xì)胞信號(hào)途徑由4個(gè)步驟組成：

①細(xì)胞通過(guò)特異性受體識(shí)別胞外信號(hào)分子；

②信號(hào)跨膜轉(zhuǎn)導(dǎo)；

③通過(guò)胞內(nèi)級(jí)聯(lián)反應(yīng)實(shí)現(xiàn)信號(hào)放大作用，并最終導(dǎo)致細(xì)胞活性改變；

④由于信號(hào)分子失活，細(xì)胞反應(yīng)終止或下調(diào)。（二）細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白的相互作用細(xì)胞內(nèi)信號(hào)蛋白之間的相互作用是靠蛋白質(zhì)模式結(jié)合域的特異性介導(dǎo)。（三）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)的主要特性1、特異性2、放大作用3、對(duì)信號(hào)的終止或下調(diào)4、對(duì)信號(hào)的整合細(xì)胞的命運(yùn)取決于對(duì)胞外信號(hào)的特殊組合進(jìn)行程序性反應(yīng)，表現(xiàn)不同的行為，或者存活、分裂、分化和死亡。一、細(xì)胞內(nèi)核受體及其對(duì)基因表達(dá)的調(diào)控

細(xì)胞內(nèi)受體的本質(zhì)是激素激活的基因調(diào)控蛋白，構(gòu)成細(xì)胞內(nèi)受體超家族（intracellularreceptorsuperfamily）。第二節(jié)細(xì)胞內(nèi)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)受體一般有三個(gè)結(jié)構(gòu)域：⑴位于C端的激素結(jié)合位點(diǎn)；⑵位于中部富含半胱氨酸（Cys）、具有鋅脂結(jié)構(gòu)的DNA或Hsp90結(jié)合位點(diǎn)；⑶位于N端的轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域。（A）細(xì)胞內(nèi)受體蛋白作用模型（B）幾種胞內(nèi)受體蛋白超家族成員抑制蛋白復(fù)合物轉(zhuǎn)錄激活結(jié)構(gòu)域DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域鉸鏈區(qū)DNA結(jié)合部位暴露DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域皮質(zhì)醇受體雌激素受體孕酮受體維生素D受體甲狀腺素受體視黃酸受體甾類激素NO在導(dǎo)致血管平滑肌舒張中的作用：

血管神經(jīng)末梢釋放乙酰膽堿（Ach）作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞G蛋白偶聯(lián)的受體并激活磷脂酶C，通過(guò)第二信使IP3導(dǎo)致細(xì)胞質(zhì)Ca2+水平升高，當(dāng)Ca2+結(jié)合鈣調(diào)蛋白后刺激NO合酶催化精氨酸氧化形成瓜氨酸并釋放NO，NO通過(guò)擴(kuò)散進(jìn)入鄰近平滑肌細(xì)胞，激活具有cGMP酶活性的NO受體，刺激生成第二信使cGMP，而cGMP的作用是通過(guò)cGMP依賴的蛋白激酶G的活化抑制肌動(dòng)-肌球蛋白復(fù)合物信號(hào)通路，導(dǎo)致血管平滑肌舒張。血管內(nèi)皮細(xì)胞平滑肌細(xì)胞G蛋白激酶受體乙酰膽堿三磷酸肌醇糙面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣調(diào)蛋白NO合酶NO精氨酸瓜氨酸cGMP環(huán)化酶G蛋白激酶肌肉松弛血管擴(kuò)張

神經(jīng)元NO酶的作用（NeuronalNitricOxideSynthasenNOS)血管內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO，應(yīng)答神經(jīng)終末的刺激，NO進(jìn)入靶細(xì)胞與靶蛋白結(jié)合，快速導(dǎo)致血管平滑肌的舒張，從而引起血管擴(kuò)張、血流暢通。cGMP通過(guò)cGMP依賴的蛋白激酶G的活化抑制肌動(dòng)-肌球蛋白復(fù)合物信號(hào)通路，導(dǎo)致血管平滑肌舒張神經(jīng)遞質(zhì)或激素收縮動(dòng)脈血管收縮平滑肌細(xì)胞受體內(nèi)皮細(xì)胞鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶平滑肌細(xì)胞肌動(dòng)蛋白肌球蛋白儲(chǔ)存區(qū)域動(dòng)脈擴(kuò)張2004年Axel和Buck因發(fā)現(xiàn)氣味受體和化學(xué)感受器系統(tǒng)的組成而獲諾貝爾生理與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

RichardAxelLindaB.Buck通過(guò)細(xì)胞表面受體介導(dǎo)的信號(hào)跨膜傳遞

親水性化學(xué)信號(hào)（神經(jīng)遞質(zhì)、蛋白激素、生長(zhǎng)因子）一般不能直接進(jìn)入細(xì)胞，而是通過(guò)與細(xì)胞表面特異受體的結(jié)合，進(jìn)行信號(hào)傳導(dǎo)繼而對(duì)靶細(xì)胞產(chǎn)生效應(yīng)。根據(jù)信號(hào)傳導(dǎo)機(jī)制和受體蛋白類型的不同，細(xì)胞表面受體可分為三大家族：⑴離子通道偶聯(lián)的受體(ion-channel-linkedreceptor)⑵G蛋白偶聯(lián)的受體（Gprotein-linkedreceptor）⑶酶偶聯(lián)的受體（enzyme-linkedreceptor）第三節(jié)G蛋白藕聯(lián)受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)一、G蛋白偶聯(lián)的受體（Gprotein-linkedreceptor）的結(jié)構(gòu)與激活

G蛋白是三聚體GTP結(jié)合調(diào)節(jié)蛋白（trimericGTP-bindingregulatoryprotein）的簡(jiǎn)稱。它位于質(zhì)膜內(nèi)胞漿一側(cè)，由α、β、γ三個(gè)亞基組成，βγ二聚體通過(guò)共價(jià)結(jié)合錨于膜上起穩(wěn)定α亞基的作用，而α亞基本身具有GTP酶活性。

G蛋白偶聯(lián)的受體是細(xì)胞表面由單條多肽經(jīng)7次跨膜形成的結(jié)構(gòu)。

由G蛋白偶聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路主要包括：cAMP信號(hào)通路和磷脂酰肌醇（IP3)信號(hào)通路。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)G蛋白偶聯(lián)受體神經(jīng)遞質(zhì)二、G蛋白藕聯(lián)受體所介導(dǎo)的細(xì)胞信號(hào)通路cAMP信號(hào)通路的首要效應(yīng)是腺苷酸環(huán)化酶（A-cyclase），通過(guò)腺苷酸環(huán)化酶調(diào)節(jié)胞內(nèi)cAMP的水平。而cAMP可被磷酸二酯酶限制性地降解清除。cAMP信號(hào)通路由質(zhì)膜上的5種成分組成：⑴激活型激素受體（Rs）⑵抑制型激素受體（Ri）⑶與GDP結(jié)合的活化型調(diào)節(jié)蛋白（Gs）⑷與GDP結(jié)合的抑制型調(diào)節(jié)蛋白（Gi）⑸腺苷酸環(huán)化酶（C）

（一）以cAMP為第二信使的信號(hào)通路⑴（Rs）和（Ri）Rs是與Gs相互作用激活腺苷酸環(huán)化酶，提高胞內(nèi)cAMP水平，所以為激活型激素受體（如腎上腺素β受體）；Ri是與Gi相互作用抑制腺苷酸環(huán)化酶，降低胞內(nèi)cAMP水平，所以為抑制型激素受體（如腎上腺素α受體）；Rs與Ri具有相似的7次跨膜結(jié)構(gòu)，但與之相應(yīng)的胞外信號(hào)不同。⑵Gs與GiG蛋白在信號(hào)傳導(dǎo)過(guò)程中起著分子開(kāi)關(guān)的作用，也稱信號(hào)轉(zhuǎn)換蛋白，它將受體與腺苷酸環(huán)化酶偶聯(lián)起來(lái)使細(xì)胞外信號(hào)轉(zhuǎn)換為細(xì)胞內(nèi)信號(hào)（cAMP）。Gs的調(diào)節(jié)作用Gi的調(diào)節(jié)作用⑶腺苷酸環(huán)化酶(A-cyclase）Ⅰ.當(dāng)激素激活腺苷酸環(huán)化酶→胞內(nèi)cAMP急劇增加→cAMP與蛋白激酶A（A－kinase）的調(diào)節(jié)亞基結(jié)合→使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離→蛋白激酶A活化→使胞內(nèi)某些蛋白氨基酸磷酸化→產(chǎn)生快速應(yīng)答；Ⅱ.cAMP影響細(xì)胞基因表達(dá)的效應(yīng)：激素→

G蛋白偶聯(lián)受體→

G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→

cAMP→

cAMP依賴的蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白磷酸化→基因轉(zhuǎn)錄。cAMP酶結(jié)構(gòu)與功能：

跨膜12次。在Mg2+或Mn2+的存在下，催化ATP生成cAMP。AdenylatecyclaseA.哺乳類腺苷酸環(huán)化酶：12次跨膜蛋白，含2個(gè)胞質(zhì)側(cè)催化結(jié)構(gòu)域，2組膜整合結(jié)構(gòu)域。B.包含Gsа、cAMP酶催化結(jié)構(gòu)域和毛喉素的兩個(gè)蛋白質(zhì)片段三維結(jié)構(gòu)哺乳類cAMP酶的結(jié)構(gòu)與該酶同Gsа-GTP的相互作用結(jié)構(gòu)示意圖不同的激素—受體復(fù)合物，偶聯(lián)不同的G蛋白（Gs和Gi），相同的Gβγ亞基，不同的Gα亞基（Gsα和Giα），導(dǎo)致Gsα—GTP激活cAMP酶，而Giα—GTP抑制cAMP酶的活性。在脂肪細(xì)胞激素誘導(dǎo)的cAMP酶的激活與抑制蛋白激酶A（ProteinKinaseA，PKA）：由兩個(gè)催化亞基和兩個(gè)調(diào)節(jié)亞基組成。cAMP特異地活化cAMP依賴的PKA

cAMP與調(diào)節(jié)亞基結(jié)合，使調(diào)節(jié)亞基和催化亞基解離，釋放出催化亞基，激活蛋白激酶A的活性。cAPM信號(hào)通路對(duì)基因轉(zhuǎn)錄的激活信號(hào)分子與受體結(jié)合通過(guò)Gα活化cAMP酶，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)cAMP酶濃度增高激活PKA（蛋白激酶A），被激活的PKA（催化亞基）轉(zhuǎn)位進(jìn)入細(xì)胞核，使基因調(diào)控蛋白（cAMP應(yīng)答元件結(jié)合蛋白，CREB）磷酸化，磷酸化的的基因調(diào)控蛋白與靶基因調(diào)控序列結(jié)合，增強(qiáng)靶基因的表達(dá)。環(huán)腺苷酸磷酸二酯酶(PDE)：降解cAMP生成5’-AMP，終止信號(hào)。DegredationofcAMPGs調(diào)節(jié)模型:激素與Rs結(jié)合，Rs構(gòu)象改變，與Gs結(jié)合，Gs的α亞基排斥GDP，結(jié)合GTP而活化，Gs解離出α和βγ。α亞基活化腺苷酸環(huán)化酶，將ATP轉(zhuǎn)化為cAMP。βγ亞基復(fù)合物可直接激活某些胞內(nèi)靶分子。Gs調(diào)節(jié)模型圖示cAMP信號(hào)途徑反應(yīng)鏈可表示為：激素→受體→G蛋白→腺苷酸環(huán)化酶→cAMP→蛋白激酶A→基因調(diào)控蛋白→基因轉(zhuǎn)錄。

霍亂毒素能催化ADP核糖基共價(jià)結(jié)合到Gs的α亞基上，使α亞基持續(xù)活化，導(dǎo)致患者細(xì)胞內(nèi)Na+和水持續(xù)外流，產(chǎn)生嚴(yán)重腹瀉而脫水。

不同細(xì)胞對(duì)cAMP信號(hào)途徑的反應(yīng)：在肌肉細(xì)胞，1秒鐘內(nèi)可啟動(dòng)糖原降解為葡糖1-磷酸，而抑制糖原合成。在某些分泌細(xì)胞，需要幾個(gè)小時(shí)，激活的PKA進(jìn)入細(xì)胞核，將CRE（cAMPresponseelement）結(jié)合蛋白磷酸化，調(diào)節(jié)相關(guān)基因的表達(dá)。CRE是DNA上的調(diào)節(jié)區(qū)域。Glycogenbreakdowninskeletalmuscle骨骼肌細(xì)胞糖原降解圖示糖原葡萄糖1-磷酸糖酵解cAMPactivateproteinkinaseA,whichphosphorylateCREB（CREbindingprotein）proteinandinitiategenetranscription.CREiscAMPresponseelementinDNAwithamotif5'TGACGTCA3'cAMP激活蛋白激酶A與CREB蛋白起始基因轉(zhuǎn)錄圖示Gi調(diào)節(jié)模型：①通過(guò)α亞基與腺苷酸環(huán)化酶結(jié)合，直接抑制酶的活性；②通過(guò)βγ亞基復(fù)合物與游離Gs的α亞基結(jié)合，阻斷Gs的α亞基對(duì)腺苷酸環(huán)化酶的活化。

百日咳毒素抑制Gi的活性激活配體Gi調(diào)節(jié)模型圖示亞基---被異戊酰化（isoprenylated）修飾連在膜上；亞基---被豆蔻酸化（myristoylated）修飾連在膜上。配體粘合到受體G蛋白α亞基水解GTP-GDP失去活性配基結(jié)合位無(wú)活性腺苷環(huán)化酶配體受體復(fù)合物有活性腺苷環(huán)化酶G蛋白G蛋白偶聯(lián)的受體又稱雙信使途徑。信號(hào)分子與G蛋白耦聯(lián)受體結(jié)合，激活質(zhì)膜上的磷脂酶C（PLC-β），使4，5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解成IP3和DAG。（二）磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路磷脂酰肌醇代謝途徑肌醇三磷酸（IP3）和二酰甘油（DAG）的合成來(lái)自于膜結(jié)合的磷脂酰肌醇（PI）。胞外信號(hào)分子→與受體結(jié)合→激活G蛋白α亞基→激活磷脂酶C（PLC）→二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2）水解→三磷酸肌醇（IP3）和二?；视停―G）（兩者為第二信使）→

IP3使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)中Ca2+進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)（第三信使）→活化各種Ca2+結(jié)合蛋白（如鈣調(diào)蛋白

calmodulin，CaM）→Ca2+→CaM形成復(fù)合物→激活鈣調(diào)蛋白激酶（CaM－kinase）→形成記憶路徑，而高濃度Ca2+通過(guò)質(zhì)膜上的Ca2+泵或Na+－Ca2+交換，Ca2+泵入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)或抽出細(xì)胞。

磷脂酰肌醇雙信使信號(hào)通路路徑InositolphospholipidsignalingMimickedbyionomycin磷酸肌醇信號(hào)通路圖解甘油二脂1、胞外信號(hào)分子與7次跨膜受體結(jié)合活化G蛋白（Gq），Gq活化磷脂酶C（PLC），PLC使PIP2水解成IP3和DAG兩個(gè)第二信使。2、IP3通過(guò)胞質(zhì)基質(zhì)擴(kuò)散，結(jié)合并打開(kāi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上IP3敏感的鈣通道，引起Ca2+順電化學(xué)梯度從鈣庫(kù)釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)，通過(guò)鈣調(diào)蛋白引起細(xì)胞反應(yīng)；DAG和Ca2+激活PKC。DAG激活蛋白激酶C機(jī)理：PKC位于細(xì)胞質(zhì)，Ca2+濃度升高時(shí)PKC轉(zhuǎn)位到質(zhì)膜內(nèi)表面，被DG活化。IP3開(kāi)啟胞內(nèi)IP3門控鈣通道：Ca2+濃度升高，激活鈣調(diào)蛋白，CaM將靶蛋白（如：CaM-Kinase）活化。DAG激活蛋白激酶C圖示信號(hào)的終止機(jī)制

IP3信號(hào)：去磷酸化為IP2；磷酸化為IP4

。

Ca2+信號(hào)：被鈣泵和Na+-Ca2+交換器抽出細(xì)胞，或被泵回內(nèi)質(zhì)網(wǎng)。

DAG信號(hào)：被DAG激酶磷酸化為磷脂酸；或被DAG酯酶水解成單酯酰甘油。ControlsonCytosolicCalcium細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平的調(diào)控圖示在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上Ca2+有兩種通道：①IP3受體即IP3—門控Ca2+通道；②ryamodine受體（RyRs），主要存在于可興奮細(xì)胞（骨骼肌細(xì)胞）。咖啡因的作用之一就是降低ryamodine受體對(duì)Ca2+的敏感性，因而增加這些離子通道通過(guò)鈣誘導(dǎo)釋放（CICR）機(jī)制開(kāi)通的可能性，使細(xì)胞更容易興奮。PLCβ：磷脂酶β亞基PLCγ：磷脂酶γ亞基酪氨酸激酶受體配體分子細(xì)胞質(zhì)中鈣的調(diào)控圖示第二信使磷酸酯酶C蛋白激酶C光面內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔細(xì)胞質(zhì)中鈣的調(diào)控圖示二?；视停―G)→活化質(zhì)膜的蛋白激酶C（PKC，PKC是Ca2+和磷脂酰絲氨酸依賴性酶）→底物蛋白磷酸化→參與許多生理活動(dòng)（細(xì)胞分泌、肌肉收縮、細(xì)胞增值、分化）→

DG通過(guò)DG酯酶水解為單酯酰甘油或被DG激酶磷酸化為磷脂酸。二?；视偷鞍准っ福≒KC）的活化可增強(qiáng)特殊基因的轉(zhuǎn)錄：PKC激活MAP激酶，導(dǎo)致與DNA特異序列結(jié)合的基因調(diào)控蛋白（Eik-1）磷酸化和激活，進(jìn)而增強(qiáng)特殊基因的轉(zhuǎn)錄。PKC的活化，導(dǎo)致一種抑制蛋白的磷酸化，從而使細(xì)胞質(zhì)中基因調(diào)控蛋白(NF-κB)擺脫抑制狀態(tài)而釋放出來(lái)，進(jìn)入細(xì)胞核，刺激特殊基因的轉(zhuǎn)錄?；罨腜KC激活基因的兩條細(xì)胞內(nèi)途徑1、PKC激活蛋白激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致MAP激酶的磷酸化并使之活化，MAP激酶磷酸化并活化基因Elk-1?；罨腅lk-1與另一種DNA結(jié)合蛋白血清應(yīng)答因子（SRF）共同結(jié)合在基因調(diào)控序列（血清應(yīng)答元件，SRE）上，調(diào)節(jié)基因轉(zhuǎn)錄。2、PKC的活化導(dǎo)致I-κB磷酸化，使基因調(diào)控蛋白NF-κB與I-κB解離并進(jìn)入細(xì)胞核，與相應(yīng)的基因調(diào)控序列結(jié)合激活基因轉(zhuǎn)錄。（三）G蛋白藕聯(lián)受體介導(dǎo)離子通道的調(diào)控

1、離子通道偶聯(lián)受體及其信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

化學(xué)信號(hào)神經(jīng)遞質(zhì)（配體）通過(guò)與受體的結(jié)合而改變受體通道蛋白的構(gòu)象，導(dǎo)致離子通道的開(kāi)啟或關(guān)閉，從而改變質(zhì)膜的離子通透性，在1/1000秒內(nèi)將胞外化學(xué)性號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)，繼而改變突觸后的興奮性。在突觸處通過(guò)遞質(zhì)門離子通道實(shí)現(xiàn)化學(xué)性號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)

神經(jīng)沖動(dòng)（電信號(hào)）導(dǎo)致電壓門控Ca2+通道開(kāi)啟，Ca2+內(nèi)流導(dǎo)致神經(jīng)遞質(zhì)小泡分泌，突觸前膜釋放的神經(jīng)遞質(zhì)結(jié)合并開(kāi)啟突觸后細(xì)胞質(zhì)膜上的遞質(zhì)門離子通道，結(jié)果導(dǎo)致突觸后細(xì)胞質(zhì)膜離子流改變，從而將化學(xué)性號(hào)轉(zhuǎn)換為電信號(hào)。

離子通道偶聯(lián)的受體對(duì)配體具有特異性選擇；激活的通道對(duì)運(yùn)輸?shù)碾x子也有選擇性。如：在肌細(xì)胞膜上有乙酰膽堿（Ach）激活的通道，選擇性運(yùn)輸Na+和Ca2+，γ－氨基丁酸（GABA）激活的通道，選擇性地運(yùn)輸Cl-。

神經(jīng)遞質(zhì)與受體結(jié)合引發(fā)G蛋白偶聯(lián)的離子通道的開(kāi)放或關(guān)閉，進(jìn)而導(dǎo)致膜電位的改變。神經(jīng)遞質(zhì)受體、嗅覺(jué)受體和眼睛光受體等是通過(guò)第二信使的作用間接調(diào)節(jié)離子通道活性的G蛋白偶聯(lián)受體。受體的結(jié)構(gòu)門通道受體功能在α亞基上結(jié)合位乙酰膽堿2、G蛋白偶聯(lián)受體介導(dǎo)的離子通道及其調(diào)控M-型乙酰膽堿受體在心肌細(xì)胞質(zhì)膜上工作模型受體通過(guò)三聚體G蛋白與K+通道相聯(lián)系，乙酰膽堿的結(jié)合以常見(jiàn)的方式引發(fā)Giα亞基活化并與Gβγ解離。右圖中，釋放的Gβγ亞基（而不是Giα-GTP）結(jié)合并打開(kāi)K+離子通道，K+通透性增加，使膜超級(jí)化，降低心肌收縮頻率。當(dāng)與Giα結(jié)合的GTP水解形成GDP時(shí)，Giα-GDP重新與Gβγ結(jié)合。3、Gt蛋白偶聯(lián)的光受體的活化誘發(fā)cGMP-門控陽(yáng)離子通道的關(guān)閉

人的視桿細(xì)胞A.完整的視桿細(xì)胞模式圖；B.透射電鏡下視桿細(xì)胞外節(jié)與內(nèi)節(jié)相連接的一部分視桿細(xì)胞中Gt蛋白偶聯(lián)的光受體（視紫紅質(zhì)）誘導(dǎo)的陽(yáng)離子通道的關(guān)閉1、在盤膜上活化的視蛋白單個(gè)分子活化500個(gè)Gtα分子，每個(gè)Gtα分子又活化cGMP磷酸二脂酶（PDE），這是視覺(jué)系統(tǒng)中信號(hào)放大的初級(jí)階段；2、光誘導(dǎo)的cGMP的減少導(dǎo)致非選擇性陽(yáng)離子通道的關(guān)閉；3、當(dāng)光刺激停止，cGMP又逐漸恢復(fù)到原來(lái)水平。第四節(jié)酶連受體介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

當(dāng)胞外配體與受體結(jié)合激活受體胞內(nèi)段的有關(guān)酶的活性，即酶連受體（催化性受體），酶連受體均屬跨膜蛋白。與酶連接的受體至少包括5類：①受體酪氨酸激酶（RTKs)；②受體絲氨酸/蘇氨酸激酶；③受體酪氨酸磷酸酯酶；④受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶；⑤酪氨酸蛋白激酶。一、受體酪氨酸激酶及RTK—Ras蛋白信號(hào)通路

富含半胱氨酸結(jié)構(gòu)域酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域免疫球蛋白樣結(jié)構(gòu)域激酶插入?yún)^(qū)域表皮胰島素樣神經(jīng)生長(zhǎng)血小板成纖細(xì)胞血管內(nèi)皮受體酪氨酸激酶（receptortyrosinekinases，RTKs）又稱酪氨酸蛋白激酶受體，是細(xì)胞表面一大類重要受體家族，包括六個(gè)亞族。EGF（表皮生長(zhǎng)因子）；IGF-1(胰島素樣生長(zhǎng)因子－1）；NGF（神經(jīng)生長(zhǎng)因子）；PDGF(血小板衍生因子）；M-CSF（巨噬細(xì)胞集落刺激因子）；FGF（成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子）；VEGF（血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子）受體酪氨酸激酶（RTKs）作用機(jī)制：

配體與受體結(jié)合→受體構(gòu)象變化→受體二聚化→形成二聚體→受體自磷酸化→激活受體的酪氨酸蛋白激酶→磷酸化的酪氨酸殘基可被含有SH2結(jié)構(gòu)域的胞內(nèi)信號(hào)蛋白（如接頭蛋白）識(shí)別并結(jié)合，接頭蛋白再通過(guò)SH3與Ras激活蛋白（如鳥(niǎo)苷酸釋放因子GRF）結(jié)合→

GRF與膜上Ras蛋白接觸→

Ras蛋白的GDP釋放，GTP結(jié)合導(dǎo)致Ras蛋白活化→

Ras蛋白也可在GTP酶活化蛋白（GAP）參與下，使Ras蛋白結(jié)合的GTP水解成GDP而失活→活化的Ras蛋白激活Raf（MAPKKK）→

MAPKK→

MAPK（mitogen-activatedproteinkinase）→進(jìn)入細(xì)胞核→使其它激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修飾→導(dǎo)致基因的轉(zhuǎn)錄。RTK－Ras信號(hào)通路小結(jié)：（1）作用機(jī)理：受體酪氨酸激酶（RTKs）是細(xì)胞表面一大類重要酶連受體家族，當(dāng)配體與受體結(jié)合，導(dǎo)致受體二聚化，酪氨酸蛋白激酶被激活，引起一系列磷酸化的級(jí)聯(lián)反應(yīng)，使細(xì)胞生理代謝和（或）基因表達(dá)的改變。（2）功能：調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖與分化，促進(jìn)細(xì)胞存活，調(diào)節(jié)與校正細(xì)胞的代謝過(guò)程。（3）RTKs信號(hào)通路的基本模式：配體→RTK→接頭蛋白（adaptor）→生長(zhǎng)受體因子（GRF）→基因表達(dá)蛋白（Ras）→靶酶（Raf）MAPKKK→MAPKK→MAPK→進(jìn)入細(xì)胞核→其他激酶或基因調(diào)控蛋白（轉(zhuǎn)錄因子）的磷酸化修飾。配體結(jié)合所誘導(dǎo)的受體酪氨酸激酶（RTK）的二聚化與磷酸化圖解活化的RTK激活Ras蛋白及信號(hào)通路表皮生長(zhǎng)因子受體單體無(wú)活性基因表達(dá)蛋白二聚體受體激活Ras蛋白GRB2和Sos粘合連接受體到無(wú)活性的Ras蛋白上激素的結(jié)合引起酪氨酸殘基的自主磷酸化和二聚化二、細(xì)胞表面其它與酶偶聯(lián)的受體⑴受體絲氨酸/蘇氨酸激酶，主要配體是轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF－β）作用機(jī)理：抑制細(xì)胞增殖，刺激胞外基質(zhì)合成及其骨架的形成，通過(guò)趨化性吸引細(xì)胞和作為胚胎發(fā)育過(guò)程中誘導(dǎo)信號(hào)發(fā)生。⑵受體酪氨酸磷酸酯酶，是重要的細(xì)胞周期調(diào)控酶系。⑶受體鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶，其配體是心鈉素（ANPs），該配體的作用是促進(jìn)腎細(xì)胞排水、排鈉，同時(shí)導(dǎo)致血管平滑肌細(xì)胞松弛，降低血壓。⑷酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體，該受體是一大類異質(zhì)性混合組分，包括調(diào)節(jié)細(xì)胞增殖與分化、某些激素、T/B淋巴細(xì)胞抗原特異性等受體。受體與配體結(jié)合后，通過(guò)酪氨酸蛋白激酶（RTKs）的活化，磷酸化各種靶蛋白的酪氨酸殘基來(lái)實(shí)現(xiàn)信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)。胞質(zhì)酪氨酸蛋白激酶（Jak）與STAT（信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子）信號(hào)通路酪氨酸蛋白激酶聯(lián)系的受體三、細(xì)胞表面整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)

整聯(lián)蛋白（integrin）是細(xì)胞表面的跨膜蛋白，由α和β兩個(gè)亞基組成的異二聚體，其胞外段具有多種胞外基質(zhì)組分的結(jié)合位點(diǎn)，包括纖連蛋白、膠原和蛋白聚糖。因此，整聯(lián)蛋白不僅介導(dǎo)細(xì)胞附著到胞外基質(zhì)上，更重要的是提供了一種細(xì)胞外環(huán)境調(diào)控細(xì)胞內(nèi)活性的渠道。細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)之間形成的粘著斑具有兩方面的功能：（1）機(jī)械結(jié)構(gòu)功能：粘著斑的裝配受信號(hào)的控制，通過(guò)肌動(dòng)蛋白纖維和多種肌動(dòng)蛋白的結(jié)合蛋白而完成；(2)信號(hào)傳遞功能：通過(guò)酪氨酸激酶Src和粘著斑激酶（focaladhesionkinase，F(xiàn)AK）而實(shí)現(xiàn)。

通過(guò)粘著斑由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞其通路有兩條。⑴由細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號(hào)通路；⑵由細(xì)胞表面到細(xì)胞質(zhì)核糖體的信號(hào)通路。

由細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號(hào)通路：

整聯(lián)蛋白與胞外配體結(jié)合→整聯(lián)蛋白簇集和粘著斑處質(zhì)膜下酪氨酸激酶Src活化→粘著斑激酶（FAK）的酪氨酸殘基磷酸化→然后結(jié)合接頭蛋白（Grb2）和胞內(nèi)鳥(niǎo)苷酸釋放蛋白（Sos)→活化的Grb2-Sos復(fù)合物→引起Ras蛋白GTP-GDT交換而活化→Ras–GTP通過(guò)MAPK級(jí)聯(lián)反應(yīng)→激活涉及細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖相關(guān)的基因轉(zhuǎn)錄。整聯(lián)蛋白的細(xì)胞外結(jié)構(gòu)域與胞外配體（如纖連蛋白）相互作用，可產(chǎn)生多種信號(hào)，如Ca2＋釋放進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)基質(zhì)，肌醇第二信使的合成，胞內(nèi)蛋白酪氨酸殘基磷酸化等。這些信號(hào)對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、遷移、分化和生存至關(guān)重要。

通過(guò)黏著斑由整聯(lián)蛋白介導(dǎo)的信號(hào)傳遞其通路：

由細(xì)胞表面到細(xì)胞核的信號(hào)通路信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)功能由酪氨酸激酶（如Src）和FAK完成。Src磷酸化FAK，F(xiàn)AK進(jìn)而與GRB2-Sos結(jié)合，從而激活Ras。由活化的Ras發(fā)出信號(hào)沿MAP激酶途徑下傳。假如信號(hào)傳送到核中，刺激與