第二十一章 抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)課件

第二十一章

抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)學(xué)習(xí)要求掌握根據(jù)PK/PD特點(diǎn)分類的各類抗菌藥物特點(diǎn)。熟悉常用的氨基糖苷類、頭孢菌素類、四環(huán)素類及喹諾酮類抗菌藥的藥物代謝動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)。了解上述抗菌藥給藥方案優(yōu)化特點(diǎn)。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)前言抗菌藥物治療感染性疾病的療效取決于藥物在血液、其他體液和組織中是否達(dá)到抑制或殺滅病原微生物的濃度。體液和組織中的藥物濃度又與血藥濃度呈平行關(guān)系。因此，傳統(tǒng)上對(duì)抗菌藥物治療的藥效參數(shù)指標(biāo)主要以MIC（最低抑菌濃度）、MBC（最低殺菌濃度）等為指導(dǎo)。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)第一節(jié)抗菌藥物PK/PD與雙向個(gè)體化給藥雙向個(gè)體化給藥（dualindividualization）就是將藥物的藥代動(dòng)力學(xué)和藥效學(xué)參數(shù)整合起來進(jìn)行給藥方案設(shè)計(jì)的方法。藥物人體致病菌第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)一、抗菌藥物根據(jù)PK/PD特點(diǎn)分類1、濃度依賴性抗菌藥濃度依賴性抗菌藥物的特點(diǎn)是這類藥物的殺菌作用與時(shí)間關(guān)系不密切，而取決于峰濃度：即血藥峰濃度越高，其殺菌效果越好（如圖21-2）。注：不能超過最低毒性劑量，對(duì)于治療窗比較窄的藥物（如氨基糖苷類）尤應(yīng)注意。代表藥：喹諾酮類、氨基糖苷類、兩性霉素B、甲硝唑等特點(diǎn)：較長的PAE和首劑效應(yīng)PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)：Cmax/MIC、AUC/MIC（AUIC）第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)一、抗菌藥物根據(jù)PK/PD特點(diǎn)分類2、時(shí)間依賴性且PAE較短的抗菌藥物一旦達(dá)到抗菌閾濃度，繼續(xù)增加藥物濃度，其殺菌速度及殺菌程度保持相對(duì)穩(wěn)定。其抗菌作用與同細(xì)菌接觸時(shí)間密切相關(guān)，而與峰濃度關(guān)系較小。特點(diǎn)：①

當(dāng)血藥濃度達(dá)到MIC的4-5倍時(shí)殺菌作用最好，飽和狀態(tài)。②

當(dāng)40%-60%時(shí)間體內(nèi)血藥濃度超過了MIC時(shí)，藥物的療效達(dá)到最佳。代表藥：β-內(nèi)酰胺類、大環(huán)內(nèi)酯類、磺胺類及林可霉素等。PK/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)：T＞MIC第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)3、時(shí)間依賴性且后效應(yīng)（PAE）較長的抗菌藥物由于PAE較長，給藥間隔時(shí)間可以適當(dāng)延長，也可通過增加給藥劑量來提高PK/PD。代表藥：阿奇霉素、四環(huán)素、克林霉素、碳?xì)涿瓜╊惡涂拐婢幏颠虻取K/PD評(píng)價(jià)指標(biāo)：AUC/MIC一、抗菌藥物根據(jù)PK/PD特點(diǎn)分類第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)二、雙向個(gè)體化給藥的有關(guān)參數(shù)T＞MIC：血藥濃度維持在MIC以上累積的時(shí)間百分率。Cmax/MIC峰濃度與最低抑菌濃度的比值。AUC/MIC藥-時(shí)曲線下面積與最低抑菌濃度的比值。AUIC代表24小時(shí)內(nèi)系統(tǒng)中超過MIC的抗菌藥物總量。Cmax,SS/MIC穩(wěn)態(tài)血峰濃度（Cmax,SS）與最低抑菌濃度（MIC）比值。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)第二節(jié)氨基糖苷類抗生素的藥物代謝動(dòng)力學(xué)代表藥：慶大霉素、阿米卡星、妥布霉素、奈替米星等體內(nèi)過程：吸收：口服吸收少；分布：不易透過血腦屏障、能通過胎盤進(jìn)入胎兒體內(nèi)；內(nèi)耳外淋巴液中分布濃度較高，t1/2為11-12小時(shí)，耳毒性。慶大霉素＞妥布霉素＞阿米卡星。代謝與排泄：腎臟是這類藥物消除的唯一器官。尿藥濃度是血藥濃度的25-100倍，可能是造成腎毒性的又一原因。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)給藥方案優(yōu)化傳統(tǒng)給藥方式為一日多次給藥或持續(xù)靜脈滴注根據(jù)其為濃度依賴性藥物，PAE長優(yōu)化方案：一日一次給藥優(yōu)點(diǎn)：Cmax/MIC比值達(dá)到8-11倍時(shí)，該抗生素可以達(dá)到最大殺菌率，治療有效率可以高達(dá)90%。減少耳毒性、腎毒性第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)常用藥物慶大霉素（gentamycin，GM）GM是氨基糖苷類中作用較強(qiáng)的抗生素，對(duì)各種桿菌、銅綠假單胞菌、革蘭陽性球菌（包括耐青霉素的金黃色葡萄球菌）均有明顯抗菌作用。臨床上用于上述敏感菌引起感染的治療。注：耳毒性、腎毒性；TDM第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

慶大霉素（gentamycin，GM）

【藥物代謝動(dòng)力學(xué)】其Cmax與劑量、年齡、體重、腎外疾病和胖瘦等因素有關(guān)。有效血藥濃度：4-8微g/ml，峰濃度5-10微g/ml時(shí)，可能療效最大；谷濃度大于2微g/ml時(shí)，易再組織中蓄積，并產(chǎn)生耳毒性、腎毒性。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

慶大霉素（gentamycin，GM）

【體液藥物濃度測定】1、HPLC法2、分光光度測定法3、放射性酶測定法4、放射免疫測定法5、熒光偏振免疫測定法6、微生物學(xué)方法7、比色法第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

慶大霉素（gentamycin，GM）

【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】GM與克林霉素合用，可引起急性腎衰竭GM與呋塞米GM與青霉素類第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)第三節(jié)頭孢菌素類的藥物代謝動(dòng)力學(xué)頭孢菌素類（cephalosporins）屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素。時(shí)間依賴性PK/PD參數(shù)：T＞MIC第一代：頭孢唑啉、頭孢氨芐第二代：頭孢呋辛、頭孢西丁第三代：頭孢哌酮、頭孢曲松、頭孢他啶第四代：頭孢吡肟第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)【給藥方案優(yōu)化】例：在對(duì)頭孢唑啉對(duì)金黃色葡萄球菌感染的治療中，當(dāng)T＞MIC為55%時(shí)（即高于MIC的時(shí)間占24小時(shí)療程的55%時(shí)），可達(dá)到最大細(xì)菌清除率。為了獲得較好的T＞MIC，可增加給藥次數(shù)，以增強(qiáng)臨床療效。注：半衰期長、PAE比較長的此類藥物，如頭孢曲松，半衰期8.5小時(shí)，再12-24小時(shí)中，給藥1次就能維持血藥濃度，而且治療效果也不會(huì)降低。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)常用藥物頭孢唑啉 本品臨床主要用于耐青霉素的金葡菌和某些革蘭陰性菌感染，還常用于外科手術(shù)預(yù)防感染?！倔w內(nèi)過程】主要經(jīng)過腎臟代謝【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】本品與氨基糖苷類、多粘菌素類、呋塞米、布美他尼等合用，可增加腎毒性。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)常用藥物頭孢呋辛本品臨床主要用于革蘭陰性菌所致的各種感染。本品為第二代頭孢菌素中唯一能透過血腦屏障的藥物。以原形經(jīng)腎臟排泄。【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】本品與高效能利尿藥如呋塞米、布美他尼等合用，可能引起或加重腎功能損害，不可同時(shí)應(yīng)用。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)常用藥物頭孢曲松臨床主要用于革蘭陰性菌所致的嚴(yán)重感染，如腦膜炎（成人及嬰幼兒）、敗血癥、中毒性肺炎等治療。肝、腎雙通道排泄腦脊液中、膽汁中濃度均較高，腦膜炎時(shí)，本品透過血腦屏障的能力是正常人的30-300倍。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)注意?。?！頭孢曲松等頭孢菌素類藥物與乙醇合用時(shí)，可引起“雙硫樣反應(yīng)”，表現(xiàn)為全身潮紅、胸悶、血壓下降、惡心、嘔吐、失神、呼吸困難、心悸、頭痛、肌肉痙攣等。所以，頭孢菌素類藥物用藥期間及停藥3日內(nèi)禁止飲酒。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)第四節(jié)四環(huán)素類的藥物代謝動(dòng)力學(xué)天然：四環(huán)素、土霉素、金霉素半合成：多西環(huán)素、米諾環(huán)素為廣譜抗菌藥物本品能很好地滲透到大多數(shù)的組織和體液中，也能透過胎盤進(jìn)入胎兒循環(huán)和羊水，在胎兒體內(nèi)可沉積再骨骼和牙齒的鈣質(zhì)區(qū)中，引起胎兒牙黃，牙釉質(zhì)再生不良反應(yīng)及抑制胎兒骨骼生長。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)常用藥物多西環(huán)素（doxycycline）

又稱強(qiáng)力霉素、脫氧土霉素，是半合成的長效四環(huán)素，易溶于水?？咕V廣，對(duì)革蘭陽性和革蘭陰性菌均有效?？咕饔帽忍烊凰沫h(huán)素如四環(huán)素和土霉素均強(qiáng)，而且維持時(shí)間長。對(duì)立克次體、支原體、衣原體作用突出，可作為這些病原體感染的首選藥。本藥是四環(huán)素類中可安全地用于腎功能損害的一種藥物?！倔w內(nèi)過程】口服和注射給藥的血藥濃度幾乎相等?？诜?00mg，2小時(shí)達(dá)峰濃度，為3μg/ml。有效血漿濃度可維持24小時(shí)以上，因此每日服用1次即可。血漿蛋白結(jié)合力80%-95%。本藥可分布于肝、腎、肺、心臟、肌肉、腦脊液等。組織中濃度比血液中持久。主要經(jīng)肝、膽和消化道消除。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)常用藥物【藥物代謝動(dòng)力學(xué)】血漿t1/2為16-18小時(shí)。腎衰竭者無需調(diào)整劑量。本藥是腎外感染最安全的四環(huán)素類藥物?！舅幬锎x動(dòng)力學(xué)的藥物相互作用】多西環(huán)素與利福平合用時(shí)，可使少數(shù)患者的多西環(huán)素血藥濃度明顯下降，清除率增加，AUC減少。多西環(huán)素與卡馬西平、苯妥英鈉或巴比妥類藥物合用，其t1/2縮短。故多西環(huán)素與上述藥物合用時(shí)，應(yīng)進(jìn)行TDM，必要時(shí)增加多西環(huán)素的劑量。多西環(huán)素與硫酸亞鐵合用，可使口服的多西環(huán)素血藥濃度降低，且可使單劑量靜脈注射后的多西環(huán)素的t1/2縮短，即使兩藥間隔3小時(shí)，也不能避免這種相互作用。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)第五節(jié)喹諾酮類的藥物代謝動(dòng)力學(xué)喹諾酮類（quinolones）是人工合成的含有4-喹諾酮母核的抗菌藥。目前已有四代。目前廣泛用于臨床的為第三代?！镜谝淮磕梧に醿H用于敏感菌所致的泌尿道感染【第二代】吡哌酸【第三代】喹諾酮母核的第6位上引入氟，故又稱氟喹諾酮類。目前應(yīng)用的主要藥物有諾氟沙星、環(huán)丙沙星、氧氟沙星、洛美沙星等。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)第三代：氟喹諾酮類1、抗菌譜廣2、體內(nèi)過程良好（1）吸收：口服吸收迅速，當(dāng)生物利用度并不完全相同。（2）分布：本類藥物均與血漿蛋白結(jié)合較少，游離濃度高，故向體液及組織中滲透作用強(qiáng)，分布廣泛，在組織細(xì)胞內(nèi)可達(dá)高濃度。

藥物能集中在胃腸道、泌尿生殖系和呼吸道的粘膜、肺和心肌組織中。藥物能透過胎盤屏障并集中在羊水中。在哺乳期婦女的乳汁中有較高的藥物濃度，再給藥后2小時(shí)就超過血藥濃度的75%。組織或體液內(nèi)藥物濃度的降低與血藥濃度的降低平行。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)第三代：氟喹諾酮類（3）代謝和排泄：本代各藥在肝臟通過細(xì)胞色素P450系統(tǒng)進(jìn)行代謝或經(jīng)腎排泄的程度有較大區(qū)別。主要經(jīng)腎排泄或主要經(jīng)肝代謝的藥物的t1/2長于兼有上述兩種消除途徑的藥物。如環(huán)丙沙星、氧氟沙星和諾氟沙星t1/2為3-5小時(shí)；洛美沙星約為8小時(shí)；培氟沙星和氟羅沙星約為10小時(shí)；司帕沙星，約為20小時(shí)。3、臨床應(yīng)用廣泛可用于治療泌尿系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)和胃腸道的感染等。大多可口服，應(yīng)用方便，價(jià)格低廉，長期應(yīng)用，患者耐受性良好。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)第三代：氟喹諾酮類4、給藥方案的優(yōu)化氟喹諾酮類抗菌藥物為濃度依賴性抗菌藥物，且PAE較長，為1.5-2.5小時(shí)，而且PAE值隨著濃度增大而增加。評(píng)價(jià)其臨床療效的PK/PD參數(shù)為Cmax和AUC/MIC(AUIC)。該類藥物的AUC/MIC與細(xì)菌學(xué)療效最為相關(guān)，當(dāng)Cmax/MIC>8或者AUC/MIC≥100時(shí)，該類藥物細(xì)菌學(xué)療效較好，研究發(fā)現(xiàn)AUC24/MIC為125這提示在24小時(shí)期間平均AUC相當(dāng)于5倍MIC(如5×24=120)時(shí)是細(xì)菌學(xué)和臨床療效的重要判斷點(diǎn)(breakpoint)。但并非對(duì)所有細(xì)菌都要大于125。多數(shù)給藥為日劑量分1~2次給藥。對(duì)于肺炎鏈球菌，當(dāng)AUC/MIC比值為30~40時(shí)，該藥物的治愈率和細(xì)菌清除率較高；敏感菌引起的呼吸道感染，采用一天兩次療法，效果較佳；單純性膀胱炎，可采用每日一次療法(伊諾沙星400mg，環(huán)丙沙星500mg，諾氟沙星800mg)。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)常用藥物環(huán)丙沙星（ciprofloxacin）又稱環(huán)丙氟哌酸，是第三代氟喹諾酮類藥物。含有機(jī)胺結(jié)構(gòu)，屬于弱堿。鹽酸環(huán)丙沙星易溶于水，且穩(wěn)定性好。本藥的作用機(jī)制是抑制細(xì)菌DNA回旋酶，破壞DNA的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄?！倔w內(nèi)過程】本藥口服吸收良好，吸收率為(60±12)﹪。用藥后1~1.5小時(shí)達(dá)血藥峰濃度。體內(nèi)分布廣泛，在泌尿道、前列腺、肺組織、痰液、水皰液均可達(dá)較高濃度；當(dāng)靜脈滴注200mg，每日2次，在炎癥腦脊液中藥物濃度為0.56ug/ml，為相同時(shí)間血藥濃度的37﹪左右。本藥可在肝內(nèi)代謝，產(chǎn)生各種代謝物，其中有些代謝產(chǎn)物有抗菌活性。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)【藥物代謝動(dòng)力學(xué)】環(huán)丙沙星靜脈注射和口服給藥的平均t1/2分別為4.20小時(shí)和4.11小時(shí)。由于受毒性反應(yīng)的限制，該藥的給藥劑量難以達(dá)到Cssmax/MIC值為10~12。增加強(qiáng)度值數(shù)可提高臨床的和病原學(xué)的有效率。強(qiáng)度指數(shù)大于125療效佳，可使病原學(xué)治愈率>80﹪；而低于此值者則<30﹪。第二十一章抗菌藥物的藥物代謝動(dòng)力學(xué)【體液藥物濃度測定】1、HPLC法2、微生物學(xué)測定法【藥物代謝動(dòng)力學(xué)的藥物互相作用】