G蛋白偶聯(lián)受體研究進展

G蛋白偶聯(lián)受體研究進展一、本文概述G蛋白偶聯(lián)受體（GProtein-CoupledReceptors,GPCRs）是一類在生物體內(nèi)廣泛存在的膜蛋白，它們負責接收細胞外的信號并將其轉(zhuǎn)化為細胞內(nèi)的響應，從而調(diào)控眾多生理和病理過程。自上世紀70年代發(fā)現(xiàn)第一個GPCR以來，關于這類受體的研究一直備受關注，并在藥物研發(fā)、疾病治療等領域展現(xiàn)出巨大的潛力。本文旨在全面概述G蛋白偶聯(lián)受體的最新研究進展，包括其結(jié)構(gòu)特點、信號轉(zhuǎn)導機制、在生理和病理過程中的作用，以及基于GPCR的藥物設計和應用等方面。通過深入剖析這些領域的最新進展，本文旨在為研究者提供全面的知識背景和前沿的研究動態(tài)，推動G蛋白偶聯(lián)受體研究的進一步發(fā)展。二、G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)與功能G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）是一類在細胞表面廣泛存在的蛋白質(zhì)，它們通過識別并結(jié)合特定的細胞外信號分子（如激素、神經(jīng)遞質(zhì)等），進而激活細胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導通路，從而調(diào)控細胞的多種生理過程。由于其在生命活動中的重要性，GPCRs一直是生物醫(yī)學研究的熱點。GPCRs的結(jié)構(gòu)復雜而精細，通常包括細胞外域、跨膜域和細胞內(nèi)域三部分。細胞外域主要負責識別并結(jié)合配體，其結(jié)構(gòu)多樣，決定了受體對不同配體的特異性和親和力?？缒び蛴善叽慰缒さ摩谅菪M成，形成了受體的核心結(jié)構(gòu)，負責將細胞外的信號傳遞到細胞內(nèi)。細胞內(nèi)域則與G蛋白相互作用，觸發(fā)信號轉(zhuǎn)導過程。在功能上，GPCRs通過激活G蛋白來啟動信號轉(zhuǎn)導。當配體與受體結(jié)合后，受體的構(gòu)象發(fā)生變化，使得與G蛋白結(jié)合的部分得以釋放并激活G蛋白?；罨腉蛋白進而激活下游的效應器，如離子通道、酶等，從而引發(fā)一系列的生物化學反應，調(diào)控細胞的代謝、增殖、分化等過程。近年來，隨著結(jié)構(gòu)生物學、分子生物學等技術的發(fā)展，人們對GPCRs的結(jié)構(gòu)與功能有了更深入的理解。例如，通過射線晶體學等方法，人們已經(jīng)解析了多種GPCRs的三維結(jié)構(gòu)，揭示了其識別配體、激活G蛋白的分子機制。通過基因編輯、蛋白質(zhì)組學等技術，人們還發(fā)現(xiàn)了多種新的GPCRs及其配體，進一步拓展了GPCRs的研究領域。G蛋白偶聯(lián)受體作為一類重要的細胞表面受體，其結(jié)構(gòu)與功能的深入研究對于理解細胞的信號轉(zhuǎn)導機制、開發(fā)新的藥物和治療策略具有重要意義。未來，隨著技術的不斷進步和研究的深入，我們有望對GPCRs的結(jié)構(gòu)與功能有更全面的認識，為生物醫(yī)學領域的發(fā)展做出更大的貢獻。三、G蛋白偶聯(lián)受體的研究方法在探索G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的功能和機制的過程中，科學家們已經(jīng)發(fā)展出了一系列高效且精準的研究方法。這些方法不僅幫助我們深入理解了GPCRs在生物學中的核心地位，也推動了藥物研發(fā)的進步。基于結(jié)構(gòu)的生物學方法是研究GPCRs的重要工具。通過射線晶體學或冷凍電子顯微鏡技術，科學家們能夠解析出GPCRs的三維結(jié)構(gòu)，揭示其與配體、G蛋白和其他分子的相互作用機制。這不僅為我們理解GPCRs的功能提供了直觀的視角，也為藥物設計提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎。生物化學和分子生物學方法在研究GPCRs的信號轉(zhuǎn)導過程中發(fā)揮著關鍵作用。這些方法包括熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）、生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移（BRET）等，它們能夠?qū)崟r監(jiān)測GPCRs在活細胞中的動態(tài)變化，從而揭示其信號轉(zhuǎn)導的詳細過程?；蚓庉嫾夹g如CRISPR-Cas9也為研究GPCRs的基因表達和調(diào)控提供了新的手段。在藥物研發(fā)方面，基于GPCRs的功能篩選和藥物設計已經(jīng)成為一種重要的策略。通過高通量篩選技術，研究人員可以快速識別出與特定GPCRs結(jié)合的化合物，進而評估其作為候選藥物的潛力?；诮Y(jié)構(gòu)的藥物設計也能夠幫助我們精準地改造和優(yōu)化藥物分子，提高其對GPCRs的親和力和選擇性。多樣的研究方法為我們?nèi)娑钊氲乩斫釭PCRs提供了有力的支持。隨著技術的不斷進步和創(chuàng)新，我們有理由相信未來對GPCRs的研究將取得更加豐碩的成果。四、G蛋白偶聯(lián)受體的研究進展G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）作為一類重要的膜蛋白，是細胞信號轉(zhuǎn)導的關鍵媒介，因此在生物學和醫(yī)學研究中具有重要地位。近年來，隨著分子生物學、結(jié)構(gòu)生物學、生物信息學以及藥理學等多學科的交叉融合，GPCRs的研究取得了顯著的進展。在結(jié)構(gòu)生物學方面，通過射線晶體學、冷凍電鏡等技術，越來越多的GPCRs三維結(jié)構(gòu)被解析出來，這不僅加深了我們對GPCRs結(jié)構(gòu)特征的理解，也為藥物設計和開發(fā)提供了結(jié)構(gòu)基礎。特別是在G蛋白偶聯(lián)受體與配體、G蛋白以及調(diào)控蛋白等相互作用的研究中，這些結(jié)構(gòu)信息為揭示GPCRs的信號轉(zhuǎn)導機制提供了重要線索。在功能研究方面，隨著基因編輯技術如CRISPR-Cas9的廣泛應用，研究人員能夠更精確地操控GPCRs基因，從而深入探究其在細胞信號轉(zhuǎn)導中的功能。同時，基于熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）、生物發(fā)光共振能量轉(zhuǎn)移（BRET）等技術的發(fā)展，GPCRs的激活和信號轉(zhuǎn)導過程可以在活細胞中進行實時動態(tài)監(jiān)測，為理解GPCRs的功能機制提供了有力工具。在藥物研發(fā)方面，GPCRs作為重要的藥物靶點，針對其開發(fā)的藥物在心血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌、免疫等多個系統(tǒng)疾病治療中發(fā)揮著重要作用。隨著對GPCRs結(jié)構(gòu)和功能的深入認識，越來越多的新型藥物被設計和開發(fā)出來，這些藥物具有更高的選擇性和更低的副作用，為疾病治療提供了新的可能。G蛋白偶聯(lián)受體的研究進展不僅深化了我們對細胞信號轉(zhuǎn)導機制的理解，也為藥物研發(fā)提供了新的思路和方法。未來隨著技術的不斷進步和研究的深入，相信GPCRs的研究將取得更多的突破，為人類健康事業(yè)做出更大的貢獻。五、G蛋白偶聯(lián)受體研究的挑戰(zhàn)與展望隨著對G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）研究的不斷深入，該領域正面臨著一系列挑戰(zhàn)，同時也展現(xiàn)出了廣闊的研究前景。結(jié)構(gòu)復雜性：盡管近年來在GPCRs的結(jié)構(gòu)生物學方面取得了顯著的進展，但這些受體的結(jié)構(gòu)仍然非常復雜，特別是其跨膜區(qū)域的精確結(jié)構(gòu)和功能關系仍需進一步揭示。信號轉(zhuǎn)導機制：盡管我們已經(jīng)對GPCRs介導的信號轉(zhuǎn)導途徑有了一定的了解，但這些途徑的復雜性、動態(tài)性和相互之間的交叉調(diào)控仍需要進一步闡明。藥物研發(fā)：盡管GPCRs是藥物研發(fā)的重要靶點，但針對這些受體的藥物設計和開發(fā)仍面臨諸多挑戰(zhàn)，如選擇性、副作用和耐藥性等問題。疾病關聯(lián)：盡管已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多疾病與GPCRs的功能異常有關，但對這些疾病發(fā)生發(fā)展的分子機制仍需深入研究。結(jié)構(gòu)生物學研究：隨著新技術的不斷發(fā)展，如冷凍電鏡、單分子技術等，未來有望獲得更高分辨率的GPCRs結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，從而更深入地理解其結(jié)構(gòu)和功能關系。信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡：未來研究將更加注重對GPCRs介導的信號轉(zhuǎn)導網(wǎng)絡的系統(tǒng)分析，以揭示不同信號通路之間的交互和調(diào)控機制。藥物研發(fā)創(chuàng)新：基于對GPCRs結(jié)構(gòu)和功能的深入理解，未來有望開發(fā)出更具選擇性、更低副作用和更少耐藥性的新型藥物。疾病治療策略：隨著對GPCRs與疾病關聯(lián)性的深入研究，未來有望開發(fā)出針對特定疾病的精準治療策略，為臨床治療提供更多選擇。G蛋白偶聯(lián)受體研究在面臨諸多挑戰(zhàn)的也展現(xiàn)出了廣闊的研究前景和應用潛力。未來隨著科學技術的不斷進步和研究的深入，我們有望在這一領域取得更多的突破和成果。六、結(jié)論隨著對G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）的深入研究，我們對其在生物體中的多樣性和復雜功能有了更深入的理解。這些受體不僅參與調(diào)控眾多生理過程，如細胞信號轉(zhuǎn)導、免疫應答、神經(jīng)傳導等，同時也是藥物研發(fā)的重要靶點。近年來，隨著結(jié)構(gòu)生物學、生物信息學和藥物化學等交叉學科的發(fā)展，我們對GPCRs的結(jié)構(gòu)、功能和藥物作用機制的認識取得了顯著進展。結(jié)構(gòu)生物學的研究讓我們能夠更深入地了解GPCRs的精細結(jié)構(gòu)，如何與配體結(jié)合并觸發(fā)下游的信號轉(zhuǎn)導。這不僅加深了我們對GPCRs工作原理的理解，還為基于結(jié)構(gòu)的藥物設計提供了重要依據(jù)。生物信息學的發(fā)展則使我們能夠更全面地分析GPCRs的序列、結(jié)構(gòu)和功能信息，預測其可能的配體和藥物作用位點，為藥物研發(fā)提供了新的思路和方法。在藥物研發(fā)方面，針對GPCRs的藥物已成為許多疾病治療的重要武器。隨著對GPCRs結(jié)構(gòu)和功能的深入了解，我們已經(jīng)能夠開發(fā)出更具針對性和有效性的藥物，為臨床治療提供了更多選擇。我們也面臨著一些挑戰(zhàn)，如如何避免藥物副作用、提高藥物的選擇性等。展望未來，隨著技術的不斷進步和研究的深入，我們有理由相信，對GPCRs的研究將取得更多突破性的進展。這不僅將推動我們對生命科學的理解，也將為藥物研發(fā)和人類健康做出更大貢獻。參考資料：G蛋白偶聯(lián)受體（GProtein-CoupledReceptors，GPCRs）是一大類膜蛋白受體的統(tǒng)稱，是數(shù)量最多的細胞表面受體。這類受體的共同點是其立體結(jié)構(gòu)中都有七個跨膜α螺旋，且其肽鏈的C端和連接（從肽鏈N端數(shù)起）第5和第6個跨膜螺旋的胞內(nèi)環(huán)（第三個胞內(nèi)環(huán)）上都有G蛋白（鳥苷酸結(jié)合蛋白）的結(jié)合位點。目前為止，研究顯示G蛋白偶聯(lián)受體只見于真核生物之中，而且參與了很多細胞信號轉(zhuǎn)導過程。在這些過程中，G蛋白偶聯(lián)受體能結(jié)合細胞周圍環(huán)境中的化學物質(zhì)并激活細胞內(nèi)的一系列信號通路，最終引起細胞狀態(tài)的改變。已知的與G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)合的配體包括氣味，信息素，激素，神經(jīng)遞質(zhì)，趨化因子等等。這些受體可以是小分子的糖類，脂質(zhì)，多肽，也可以是蛋白質(zhì)等生物大分子。一些特殊的G蛋白偶聯(lián)受體也可以被非化學性的刺激源激活，例如在感光細胞中的視紫紅質(zhì)可以被光所激活。與G蛋白偶聯(lián)受體相關的疾病為數(shù)眾多，并且大約40%的現(xiàn)代藥物都以G蛋白偶聯(lián)受體作為靶點。G蛋白偶聯(lián)受體的下游信號通路有多種。與配體結(jié)合的G蛋白耦聯(lián)受體會發(fā)生構(gòu)象變化，從而表現(xiàn)出鳥苷酸交換因子（GEF）的特性，通過以三磷酸鳥苷（GTP）交換G蛋白上本來結(jié)合著的二磷酸鳥苷（GDP）使G蛋白的α亞基與β、γ亞基分離。這一過程使得G蛋白（特別地，指其與GTP結(jié)合著的α亞基）變?yōu)榧せ顮顟B(tài)，并參與下一步的信號傳遞過程。具體的傳遞通路取決于α亞基的種類（Gαs,Gαi/o,Gαq/11,Gα12/13），其中兩個主要的通路分別涉及第二信使環(huán)腺苷酸（cAMP）和磷脂酰肌醇。參見AC系統(tǒng)（腺苷酸環(huán)化酶系統(tǒng)）。根據(jù)對人的基因組進行序列分析所得的結(jié)果，人們預測出至少831種不同的G蛋白耦聯(lián)受體基因（或整個蛋白質(zhì)編碼基因組的4%會編碼它們）。這些G蛋白偶聯(lián)受體可以被劃分為六個類型，分屬其中的G蛋白耦聯(lián)受體的基因序列之間沒有同源關系。其中第一類，即視紫紅質(zhì)樣受體，包含了絕大多數(shù)種類的G蛋白耦聯(lián)受體（占GPCR基因的近85%）。它被進一步分為了19個子類A1-A19。最近，有人提出了一種新的關于G蛋白耦聯(lián)受體的分類系統(tǒng)，被稱為GRAFS，即谷氨酸（Glutamate），視紫紅質(zhì)（Rhodopsin），粘附（Adhesion），F(xiàn)rizzled/Taste2以及分泌素（Secretin）的英文首字母縮寫。它們對應于經(jīng)典類別C、A、BF和B。一些基于生物信息學的研究著眼于預測那些具體功能尚未明了的G蛋白偶聯(lián)受體的分類。研究者使用被稱為偽氨基酸組成的方法，利用G蛋白偶聯(lián)受體的氨基酸系列來預測它們在生物體內(nèi)可能的功能以及分類。G蛋白偶聯(lián)受體均是膜內(nèi)在蛋白（Integralmembraneprotein），每個受體內(nèi)包含七個α螺旋組成的跨膜結(jié)構(gòu)域，這些結(jié)構(gòu)域?qū)⑹荏w分割為膜外N端（N-terminus），膜內(nèi)C端（C-terminus），3個膜外環(huán)（Loop）和3個膜內(nèi)環(huán)。受體的膜外部分經(jīng)常帶有糖基化修飾。膜外環(huán)上包含有兩個高度保守的半胱氨酸殘基，它們可以通過形成二硫鍵穩(wěn)定受體的空間結(jié)構(gòu)。有些光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin）和G蛋白耦聯(lián)受體有著相似的結(jié)構(gòu)，也包含有七個跨膜螺旋，但同時也包含有一個跨膜的通道可供離子通過。與G蛋白偶聯(lián)受體相似，脂聯(lián)素受體（例如ADIPOR1和ADIPOR2）也包含七個跨膜域，但是它們以相反的方向跨于膜上（即N端在膜內(nèi)而C端在膜外），并且它們也不與G蛋白相互作用。早期關于G蛋白偶聯(lián)受體結(jié)構(gòu)的模型是基于它們與細菌視紫紅質(zhì)（Bacteriorhodopsin）之間微弱的相似（Analogy）關系的，其中后者的結(jié)構(gòu)已由電子衍射（蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫資料編號：PDB2BRD和PDB1AT9）和射線晶體衍射（PDB1AP9）實驗所獲得。在2000年，第一個哺乳動物G蛋白偶聯(lián)受體——牛視紫紅質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)（PDB1F88）被解出。2007年，第一個人類G蛋白偶聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)（PDB2R4R和PDB2R4S）被解出。隨后不久，同一個受體的更高分辨率的結(jié)構(gòu)（PDB2RH1）被發(fā)表出來。這個人G蛋白偶聯(lián)受體——β2腎上腺素能受體，顯示出與牛視紫紅質(zhì)的高度相似，不過兩者在第二個膜外環(huán)的構(gòu)象上完全不同。由于第二膜外環(huán)組成了一個類似蓋子的結(jié)構(gòu)罩住了配體結(jié)合位點，這個構(gòu)象上的區(qū)別使得所有對從視紫紅質(zhì)建立G蛋白偶聯(lián)受體同源結(jié)構(gòu)模型的努力變得困難重重。一些激活的即結(jié)合了配體的G蛋白耦聯(lián)受體的結(jié)構(gòu)也已經(jīng)被研究清楚。這些結(jié)構(gòu)顯示了G蛋白耦聯(lián)受體的膜外部分與配體結(jié)合了之后會導致膜內(nèi)部分發(fā)生構(gòu)象變化。其中最顯著的變化是第五和第六跨膜螺旋之間的膜內(nèi)環(huán)會向外移動，而激活的β2腎上腺素能受體與G蛋白形成的復合體的結(jié)構(gòu)顯示了G蛋白α亞基正是結(jié)合在了上述運動所產(chǎn)生的一個空穴處。感光：視紫紅質(zhì)是一大類可以感光的G蛋白偶聯(lián)受體。它們可以將電磁輻射信號轉(zhuǎn)化成細胞內(nèi)的化學信號，引導這一過程的反應稱為光致異構(gòu)化（Photoisomerization）。具體細節(jié)為：由視蛋白（Opsin）和輔因子視黃醛共價連接所構(gòu)成的視紫紅質(zhì)在光源的刺激下，分子內(nèi)的視黃醛會發(fā)生異構(gòu)化，從“11-順式”變成“全反式”，這個變化進一步引起視蛋白的構(gòu)象變化從而激活與之偶聯(lián)的G蛋白，引發(fā)下游的信號傳遞過程。嗅覺：鼻腔內(nèi)的嗅上皮（Olfactoryepithelium）和犁鼻器上分布有很多嗅覺受體，可以感知氣味分子和費洛蒙。行為和情緒的調(diào)節(jié)：哺乳動物的腦內(nèi)有很多掌控行為和情緒的神經(jīng)遞質(zhì)對應的受體是G蛋白偶聯(lián)受體，包括血清素，多巴胺，γ-氨基丁酸和谷氨酸等。免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：很多趨化因子通過G蛋白偶聯(lián)受體發(fā)揮作用，這些受體被統(tǒng)稱為趨化因子受體。其它屬于此類的G蛋白偶聯(lián)受體包括白介素受體（Interleukinreceptor）和參與炎癥與過敏反應的組胺受體（Histaminereceptor）等。自主神經(jīng)系統(tǒng)的調(diào)節(jié)：在脊椎動物中，交感神經(jīng)和副交感神經(jīng)的活動都受到G蛋白偶聯(lián)受體信號通路的調(diào)節(jié)，它們控制著很多自律的生理功能，包括血壓，心跳，消化等。細胞密度的調(diào)節(jié)：最近在盤基網(wǎng)柄菌中發(fā)現(xiàn)了一種含有脂質(zhì)激酶活性的G蛋白偶聯(lián)受體，可以調(diào)控該種黏菌對細胞密度的感應。胞內(nèi)部分有G蛋白結(jié)合區(qū)。G蛋白α，β，γ三種亞單位組成的三聚體，靜息狀態(tài)時與GDP結(jié)合．當受體激活時GDP－αβγ復合物在Mg2+參與下，結(jié)合的GDP與胞質(zhì)中GTP交換，GTP－α與βγ分離并激活效應器蛋白，同時配體與受體分離。α亞單位本身具有GTP酶活性，促使GTP水解為GDP，在與βγ亞單位形成G蛋白三聚體恢復原來的靜息狀態(tài)。有三種主要的G蛋白介導的信號通路，由四種通過序列的同源性差異區(qū)別開來的G蛋白亞類(Gαs、Gαi/o、Gαq/11和Gα12/13)介導。G蛋白的每一亞類都由多種蛋白質(zhì)組成，每一種蛋白質(zhì)都是多種基因或剪接變異的產(chǎn)物，這些基因或剪接變異可能使它們在信號傳導特性方面存在細微到明顯的差異，但一般來說，它們可以分為這四類。由于各種可能的βγ亞基組合的信號轉(zhuǎn)導特性彼此之間幾乎沒有根本的區(qū)別，所以這些類別是根據(jù)它們的α亞基的亞型來定義的。雖然大多數(shù)GPCRs能夠激活不止一種Gα亞基，但它們也表現(xiàn)出對其中一種亞型的偏好。激活的亞型依賴于與GPCR結(jié)合的配體，這被稱為功能選擇性。任何一個特定的激活信號的結(jié)合也可能啟動多個不同的G蛋白的激活，因為激活信號可能能夠激活GPCR的GEF結(jié)構(gòu)域的多個活性構(gòu)象。一個構(gòu)象會優(yōu)先激活Gα的一種異構(gòu)體，但如果優(yōu)先的異構(gòu)體難以激活也有可能激活另一種異構(gòu)體。反饋途徑可能導致受體修飾（例如，磷酸化），從而改變G蛋白的偏好。不管這些細微差別，GPCR的首選偶聯(lián)伙伴通常是根據(jù)在大多數(shù)生理或?qū)嶒灄l件下內(nèi)源性配體激活程度最高的G蛋白來定義的。Gαs和Gαi/o徑的作用對象是環(huán)腺苷酸（cAMP）的生成酶——腺苷酸環(huán)化酶（AC）。雖然在哺乳動物中有十個不同的AC基因產(chǎn)物,但每一個都在組織分布或功能上有細微的差別,它們都催化ATP向cAMP的轉(zhuǎn)換。Gαs類G蛋白直接激活這個過程。相反，與Gαi/o類G蛋白的相互作用抑制AC生成cAMP。偶聯(lián)Gαs的GPCR會抵消偶聯(lián)Gαi/o的GPCR的作用，反之亦然。細胞質(zhì)內(nèi)cAMP的水平進而可以決定各種離子通道以及絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶A(PKA)家族成員的活性。cAMP被認為是第二信使，而PKA是第二效應因子。Gαq/11通路的效應因子是磷脂酶C-β(PLCβ)，它催化膜結(jié)合的磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)裂解為肌醇1,4,5-三磷酸(IP3)和二?；视?DAG)。IP3作用于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)膜上的IP3受體，促使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放Ca2+，而DAG沿質(zhì)膜擴散，可激活絲氨酸/蘇氨酸特異性蛋白激酶C(PKC)結(jié)合在膜上的部分。由于PKC的許多異構(gòu)體也被細胞內(nèi)Ca2+的增加激活，這兩種途徑也可以相互作用，通過相同的二級效應體PKC發(fā)出信號。升高的細胞內(nèi)Ca2+也可以結(jié)合和激活被稱為鈣調(diào)素的蛋白質(zhì)，鈣調(diào)素進而激活RhoGTP酶。一旦與GTP結(jié)合，Rho可以繼續(xù)激活和調(diào)節(jié)細胞骨架上的各種蛋白，如Rho激酶(ROCK)。大多數(shù)匹配Gα12/13的GPCR通常也匹配Gαq/11。上述描述忽略了Gβγ信號傳導的影響，這也很重要，特別是在激活的Gαi/o偶聯(lián)GPCR的情況下。Gβγ的主要效應器是各種離子通道，例如G蛋白調(diào)節(jié)的內(nèi)向整流K+通道（GIRKs）、P/Q-和N型電壓門控Ca2+通道，以及AC和AC的一些亞型。北京時間2012年10月10日下午5點45分，2012年諾貝爾化學獎揭曉，兩位美國科學家羅伯特·萊夫科維茨（RobertJ.Lefkowitz）和布萊恩·克比爾卡（BrianK.Kobilka）因“G蛋白耦聯(lián)受體研究”獲獎。BrianK.Kobilka美國斯坦福大學醫(yī)學院的教授，分子和細胞生理學和醫(yī)學博士。他也是ConfometRx，一家專注于G-蛋白耦聯(lián)受體的生物技術公司的共同創(chuàng)辦人。2011年入選美國國家科學院院士。G蛋白耦聯(lián)受體最新研究成果：Kobilka教授領導組成的國際研究團隊一連公布了三篇論文，報道了G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)作用復合物的詳細晶體結(jié)構(gòu)，這一發(fā)現(xiàn)被稱為是一項真正具有突破意義的成果。G蛋白耦聯(lián)受體(GPCR)是與G蛋白有信號連接的一大類受體家族，是最著名的藥物靶標分子，調(diào)控著細胞對激素，神經(jīng)遞質(zhì)的大部分應答，以及視覺，嗅覺，味覺等。目前世界藥物市場上至少有三分之一的小分子藥物是GPCR的激活劑或者拮抗劑，據(jù)報道，目前上市的藥物中，前50種最暢銷的藥物20%就屬于G蛋白受體相關藥物，比如充血性心力衰竭藥物Coreg，高血壓藥物Cozaar，乳腺癌藥物Zoladex等等。由于GPCR屬于膜蛋白——穿插細胞膜多達7次，而且構(gòu)象形態(tài)多，因此其結(jié)構(gòu)生物學分析不容易開展，而這篇文章完成了GPCR跨膜信號作用復合物的-射線晶體結(jié)構(gòu)，實現(xiàn)了許多人未能完成的任務，正如密蘇里州大學的StephenSprang所說的那樣：“這是一篇真正具有突破意義的文章，多年以來，我們這行里的人都在夢想得到這個結(jié)構(gòu)圖，因為它最終會告訴我們GPCR受體是如何發(fā)揮作用的。”在這篇文章中，研究人員利用線晶體成像技術(-raycrystallographic)對與G蛋白耦聯(lián)的β2腎上腺素能受體復合物進行了研究，據(jù)報道，G蛋白是一種由三個不同亞單位組成的蛋白，它很容易與GPCR蛋白分開，并且解離成三個獨立的亞單位，而且這個復合物的大小大約是β2腎上腺素能受體蛋白的2倍。如果要拿到β2腎上腺素能受體蛋白——G蛋白復合物的晶體結(jié)構(gòu)首先就得開發(fā)出純化該復合物并且讓它穩(wěn)定存在的新技術，比如讓復合物與抗體結(jié)合，或者對數(shù)千種不同的結(jié)晶條件進行系列實驗等等。另外一篇Nature文章則介紹了利用“肽酰胺氫-氘交換質(zhì)譜”對這一信號作用復合物的蛋白動態(tài)所做的探測研究，同期Nature雜志還發(fā)表了特寫文章“It'sallaboutthestructure”，稱要確定這些復合物的結(jié)構(gòu)特別具有挑戰(zhàn)性。不過也有科學家表示，由于這項研究實驗采用的是經(jīng)過人工改造的，并且與抗體結(jié)合的GPCR蛋白復合體，這可能不能反應天然蛋白的真實情況。對此，Kobilka等人則認為他們已經(jīng)做過蛋白功能實驗，實驗結(jié)果表明他們使用的蛋白與天然蛋白在功能上沒有差異。領導這項研究的是著名的結(jié)構(gòu)生物學，斯坦福大學BrianK.Kobilka教授，他曾2007年與另外一位科學家RaymondC.Stevens，利用T4溶菌酶融合蛋白方法解析了第一個非視紫紅質(zhì)GPCR晶體結(jié)構(gòu)：人β2腎上腺素受體，這篇發(fā)表在Sciene上的文章被引上千次，后來他還獨立地通過抗體片段介導法解析了人β2腎上腺素受體的結(jié)構(gòu)。2022年9月，上科大研究團隊揭開苦味受體的“神秘面紗”，苦味、甜味和鮮味受體屬于G蛋白偶聯(lián)受體。G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）是一類跨膜蛋白，在細胞信號轉(zhuǎn)導中起著至關重要的作用。它們能夠識別并響應各種外部刺激，如光、氣味、激素和神經(jīng)遞質(zhì)等，通過與G蛋白的相互作用，將信號傳遞到細胞內(nèi)部，影響細胞的功能。對GPCR及其類型的預測對于理解生命過程和疾病機制具有重要意義。目前，有多種方法可以預測GPCR的類型。最直接的方法是利用基因序列進行比對和分析。通過比對已知的GPCR基因序列，可以確定新基因是否屬于GPCR家族。還可以利用特定的數(shù)據(jù)庫和軟件進行預測。這些數(shù)據(jù)庫和軟件基于已知的GPCR結(jié)構(gòu)和序列信息，構(gòu)建了預測模型，可以預測新基因是否具有GPCR的結(jié)構(gòu)特征和序列模式。除了基因序列和結(jié)構(gòu)特征外，還可以利用功能信息預測GPCR的類型。例如，可以利用基因表達譜數(shù)據(jù)，分析新基因在不同組織或不同條件下的表達情況。如果新基因在某些與GPCR功能相關的組織或條件下高表達，那么它可能屬于GPCR家族。還可以利用計算方法對新基因的蛋白質(zhì)相互作用網(wǎng)絡進行分析，預測其是否與GPCR相互作用。如果新基因與已知的GPCR相互作用，那么它可能也是一類GPCR。預測GPCR及其類型的方法多種多樣，涉及基因序列、結(jié)構(gòu)特征、功能信息和蛋白質(zhì)相互作用等多個方面。隨著技術的不斷發(fā)展，預測的準確性和可靠性將不斷提高。這將有助于我們更好地理解GPCR在生命過程中的作用，為疾病診斷和治療提供新的思路和方法。G蛋白偶聯(lián)受體（Gprotein-coupledreceptors，簡稱GPCRs）是生物體內(nèi)最重要的細胞信號傳導途徑之一。這些受體在接收細胞外信號后，通過激活G蛋白啟動一系列的細胞反應。隨著生物科學領域的發(fā)展，GPCRs的研究已經(jīng)取得了顯著的進步，本文將探討G蛋白偶聯(lián)受體的最新研究進展。GPCRs是一類具有七個跨膜螺旋的膜蛋白，它們的主要功能是感知細胞外信號，包括肽類、脂類、神經(jīng)遞質(zhì)和光等。當GPCRs與配體結(jié)合后，會引發(fā)一系列的信號傳導事件，最終導致細胞反應。這個過程包括受體激活G蛋白，G蛋白進一步激活下游效應分子，從而產(chǎn)生生物學效應。GPCRs根據(jù)其激活的G蛋白類型和生物學功能可