類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的規(guī)范診治

關(guān)于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的規(guī)范診治第2頁,共67頁，2024年2月25日，星期天類風(fēng)濕結(jié)節(jié)第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第4頁,共67頁，2024年2月25日，星期天臨床特征是一種病因不明的自身免疫性疾病以對稱性、慢性、進行性多關(guān)節(jié)炎為特征病程和病情有個體差異有時伴有多系統(tǒng)損害關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥、增生形成絨毛狀突起，侵犯關(guān)節(jié)軟骨、軟骨下骨、韌帶和肌腱等造成關(guān)節(jié)軟骨、骨和關(guān)節(jié)囊破壞最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天骶髂關(guān)節(jié)髖關(guān)節(jié)顳下頜關(guān)節(jié)頸關(guān)節(jié)胸鎖關(guān)節(jié)肩關(guān)節(jié)肘關(guān)節(jié)腕關(guān)節(jié)掌指關(guān)節(jié)近端指間關(guān)節(jié)膝關(guān)節(jié)跖趾關(guān)節(jié)踝關(guān)節(jié)跟距關(guān)節(jié)掌趾關(guān)節(jié)早期常累及的關(guān)節(jié)晚期受影響的關(guān)節(jié)通常侵犯的關(guān)節(jié)第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天診斷要點—診斷標準診斷主要依靠臨床表現(xiàn)、自身抗體及X線改變（及早攝包括腕關(guān)節(jié)在內(nèi)的雙手相和受累關(guān)節(jié)）典型病例按1987年美國風(fēng)濕病學(xué)會分類標準進行診斷（不利于早期診斷）對不典型、早期RA患者，可進行MRI，以求早期診斷第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天X識別那些具有慢性或侵蝕性的早期炎癥性關(guān)節(jié)病人，早期開始DMARDs治療建立新診斷標準的目的

正常/無癥狀未分化關(guān)節(jié)炎期RA臨床癥狀期

RA的最主要臨床特征----持續(xù)性、侵蝕性RA發(fā)生發(fā)展的連續(xù)過程第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天受累關(guān)節(jié)數(shù)(0-5)

1中大關(guān)節(jié)0

2-10中大關(guān)節(jié)1

1-3小關(guān)節(jié)2

4-10小關(guān)節(jié)3

>10至少一個為小關(guān)節(jié)5血清學(xué)抗體檢測(0-3)

RF或抗CCP均陰性0

RF或抗CCP至少一項低滴度陽性2

RF或抗CCP至少一項高滴度陽性3滑膜炎持續(xù)時間(0-1)

<6周0

6周1急性期反應(yīng)物(0-1)

CRP或ESR均正常0

CRP或ESR增高1排除其它疾病6分或以上肯定RA診斷ACR/EULAR2009年RA診斷標準第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2009RA分類標準同ACR87標準的區(qū)別排除其它疾病為前提強調(diào)抗CCP抗體和RF增加了CRP和ESR廢除了晨僵、皮下結(jié)節(jié)和對稱性關(guān)節(jié)炎不再把“持續(xù)6周”作為必要條件第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天病程和預(yù)后的定義病程：2012年推薦：早期(≤6月)、中長期(＞6月)2008年推薦：早期(≤6月)、中期(6～24月)和長期(＞24月)預(yù)后因素：兩者相同RF和/或抗CCP抗體陽性影像學(xué)出現(xiàn)骨破壞出現(xiàn)功能受限關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（血管炎、肺部）2012年RA治療推薦第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

E-RA1、晨僵≥30分鐘2、多關(guān)節(jié)炎：14個關(guān)節(jié)區(qū)中至少3個以上部位的關(guān)節(jié)炎3、手關(guān)節(jié)炎：腕、掌指或近端指間關(guān)節(jié)至少1處關(guān)節(jié)腫脹4、類風(fēng)濕因子（RF）陽性5、抗CCP抗體陽性*14個關(guān)節(jié)區(qū)包括：雙側(cè)肘、腕、掌指、近端指間、膝、踝和跖趾關(guān)節(jié)*≥3條可診斷RA。敏感性84%；特異性87%第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天項目

敏感性（%）

特異性（%）E-RA標準84872010年ACR/Eular標準79.573.31987年ACR標準5893.6E-RA分類標準、1987年ACR標準、2010年標準的比較第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天RA疾病活動度評估指標

及臨床緩解標準㈠JASVINDERA.SINGH，etal.

ArthritisCare&Research.2012;64(5):625-639.評估指標疾病活動度分級患者疾病活動度評分(PAS)0-10JRheumatol2005;32:2410緩解：0-0.25低疾病活動度：0.26-3.7中等疾病活動度：3.71-8.0高疾病活動度：≥8.0患者指數(shù)數(shù)據(jù)3常規(guī)評估0-10BestPractResClinRheumatol2007;21:755緩解：0-1.0低疾病活動度：＞1.0-2.0中等疾病活動度：＞2.0-4.0高疾病活動度：＞4.0-10臨床疾病活動度指數(shù)0-76.0ArthritisResTher2005;7:R796緩解：≤2.8低疾病活動度：＞2.8-10中等疾病活動度：＞10-22.0高疾病活動度：＞22第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天RA疾病活動度評估指標及臨床緩解標準㈡JASVINDERA.SINGH，etal.

ArthritisCare&Research.2012;64(5):625-639.評估指標疾病活動度分級28關(guān)節(jié)疾病活動度評分0-9.4ArthritisRheum2003;49Suppl:S214緩解：＜2.6低疾病活動度：≥2.6且＜3.2中等疾病活動度：≥3.2且≤5.1高疾病活動度：＞5.1簡化疾病活動度指數(shù)(SDAI)0-86.0Rheumatology(Oxford)2003;42:244緩解：≤3.3低疾病活動度：＞3.3且≤11.0中等疾病活動度：＞11且≤26高疾病活動度：＞26*ACR/EULAR定義的臨床緩解：壓痛關(guān)節(jié)個數(shù)、腫脹關(guān)節(jié)個數(shù)、C反應(yīng)蛋白(CRP，mg/L)及患者整體評估每項評分≤1，或SDAI≤3.3第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天疾病緩解下列情況不能認為病情緩解活動性血管炎心包炎胸膜炎肌炎近期無原因的體重下降或發(fā)熱第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天診斷要點—鑒別診斷骨性關(guān)節(jié)炎痛風(fēng)銀屑病關(guān)節(jié)炎強直性脊柱炎其他結(jié)締組織病其他：感染性和反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎等第17頁,共67頁，2024年2月25日，星期天足第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天痛風(fēng)X線表現(xiàn)第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天銀屑病關(guān)節(jié)炎第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天強直性脊柱炎X線特點第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天骨關(guān)節(jié)炎第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天骨關(guān)節(jié)炎X線表現(xiàn)第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2012年RA治療推薦

治療目標早期RA病人：臨床緩解長病程RA病人：低疾病活動度第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天RA的治療原則?

藥物治療:迅速給予NSAIDs緩解疼痛和炎癥盡早使用DMARDs，以減少或延緩骨破壞。防止關(guān)節(jié)破壞,最大限度的提高患者的生活質(zhì)量,是最高目標.

早期治療：有效治療的窗口期，治療時機非常重要聯(lián)合用藥：視病情可單用或選用兩種或兩種以上的DMARD聯(lián)合治療，早期DMARDs聯(lián)合治療是減少致殘的關(guān)鍵方案個體化?功能鍛煉?病人教育第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天RA的治療目標美國FDA指南中的定義

美國ACR(2002)治療指南中指出，RA治療的最終目標應(yīng)是完全緩解完全緩解：

ACR緩解標準+放射學(xué)停滯,并且連續(xù)停藥維持≥6個月PinalsRS,etal.ArthritisRheum.1981;24:1308-15.FDA.February1999./cber/gdlns/rheumcln.htm.ArthritisRheum2002;46:328美國風(fēng)濕病學(xué)會(ACR)制訂的的臨床緩解標準（1981年）無疲勞感無關(guān)節(jié)痛無關(guān)節(jié)壓痛或關(guān)節(jié)活動痛無關(guān)節(jié)腫脹或腱鞘腫脹晨僵≤15分鐘血沉正常(魏氏法,女性<30mm/h,男性<20mm/h)需滿足6項中的5項,并連續(xù)維持2個月改良ACR標準：省略了以上第1項；5項中需滿足4項第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的達標治療理念第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天SASPHCQLFTCSA生物制劑

Xn？MTX

以甲氨喋呤為配伍中心Xn:CTX，AZA，雷公藤，火把花根第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天治療方案—藥物治療NSAIDsDMARDS/免疫抑制劑糖皮質(zhì)激素生物制劑第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天NSAIDs具有抗炎、止痛、退熱、消腫作用。選擇性COX-2抑制劑（如昔布類）與傳統(tǒng)的NSAIDs比，能明顯減少胃腸道不良反應(yīng)其他不良反應(yīng)：腎臟、外周血細胞減少、凝血障礙、再生障礙性貧血、肝損害等劑型、劑量個體化避免兩種或兩種以上NSAIDs同時服用，只有在一種NSAIDs足量使用1—2周后無效才更改為另一種不能更改病程和預(yù)防關(guān)節(jié)破壞第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天治療方案---DMARDs較NSAIDs發(fā)揮作用慢，臨床癥狀的明顯改善大約需1-6個月，故又稱慢作用藥(SAARD)有改善和延緩病情進展作用一般首選甲氨蝶呤第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天藥物起效時間(月)常用劑量(mg)給藥途徑毒性反應(yīng)甲氨蝶呤1-27.5-15mg/w口服肌注靜注胃腸道癥狀、口腔炎、皮疹、脫發(fā)，骨髓抑制、肝臟毒性，偶有肺間質(zhì)病變柳氮磺吡啶1-2500-750mg，tid口服皮疹、胃腸道反應(yīng)，偶有骨髓抑制。對磺胺過敏者不宜服用來氟米特1-210-20mg,qd口服腹瀉、瘙癢、轉(zhuǎn)氨酶升高，脫發(fā)、皮疹氯喹2-4250mg,qd口服頭暈、頭痛、皮疹、視網(wǎng)膜毒性、偶有心肌損害，禁用于竇房結(jié)功能不全，傳導(dǎo)阻滯者羥氯喹2-4200mg，bid口服偶有皮疹、腹瀉，罕有視網(wǎng)膜毒性金諾芬4-63mg,qd-bid口服口腔炎、皮疹、腹瀉、骨髓抑制、偶有蛋白尿硫唑嘌呤2-350-150mg,qd口服胃腸道癥狀、肝功能異常、骨髓抑制青霉胺3-6250-750mg,qd口服皮疹、口腔炎、味覺障礙、蛋白尿等環(huán)孢素A2-41~3mg/kg/d?？诜改c道反應(yīng)、高血壓、肝腎損害、齒齦增生及多毛等環(huán)磷酰胺1-21-2mg/kg/d口服400mg/2w靜注口服靜注惡心、嘔吐、骨髓抑制、肝功損害、脫發(fā)、性腺抑制等《類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診治指南》（2010）3.傳統(tǒng)DMARDs第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天不論患者是否具有預(yù)后不良因素,對于任何病程以及任何疾病活動度的患者,初始治療都推薦使用來氟米特(LEF)或甲氨蝶呤(MTX)單藥治療.預(yù)后不良因素高度活動預(yù)后不良因素疾病中度活動短病程預(yù)后不良因素疾病高度活動長病程LEFAAAMTXA/BA?2008ACRRecommendation第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天HCQ-推薦用于沒有預(yù)后不良因素,疾病活動度低,病程≦24個月的患者SSZ-推薦用于任何病程,任何疾病活動度,但沒有預(yù)后不良因素的患者.病程較長,沒有預(yù)后不良,疾病活動度中度(B級)

HCQSSZ&第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天2010年EULAR推薦的糖皮質(zhì)激素治療RA的推薦意見AnnRheumDis2010;69:1010–1014.第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天DMARDs聯(lián)合治療效果的研究作者研究設(shè)計用藥方案療效評價資料來源Puolakka等隨機、多中心（FIN-RACo)SSZ/MTX/HCQ(二聯(lián)）＋PredvsSSZ/MTX/HCQ(單用）＋Pred二聯(lián)>單用A&R2004;50:55Boers等隨機、多中心（COBRA）SSZ+MTX+predvsSSZ三聯(lián)>單用Lancet1997;350:309Marchesoi等隨機、單盲MTX+CsAvsMTX二聯(lián)>單用Rheumatol2003;42:1545Carmichael等隨機MTX+HCQvsMTX二聯(lián)>單用JRheumatol2002;29:2077Gerards等隨機、多中心、雙盲CsA+MTXvsMTX二聯(lián)>單用AnnRheumDis2003;62:291O’Dell等隨機、雙盲MTX+SSZ+HCQvsMTX+SSZvsMTX+HCQ三聯(lián)>二聯(lián)A&R2002;46:1164Kremer等隨機、雙盲MTX+LefvsMTX二聯(lián)>單用JRheumatol2004;31:1521第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天植物制劑雷公藤

青藤堿白芍總甙第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天生物制劑推薦藥物更新JASVINDERA.SINGH，etal.

ArthritisCare&Research.2012;64(5):625-639.生物制劑2008年推薦2012年推薦非-TNF抑制劑非-TNF抑制劑1.Abatacept1.Abatacept阿巴西普(T細胞共刺激阻斷劑)2.Rituximab2.Rituximab利妥昔單抗(B細胞清除劑)3.Tocilizumab托珠單抗(IL-6拮抗劑)TNF抑制劑TNF抑制劑3.阿達木單抗4.阿達木單抗4.依那西普5.依那西普5.英夫利西單抗6.英夫利西單抗7.certolizumabpegol賽妥珠單抗8.Golimumab戈利木單抗第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天

Tocilizumab:IL-6受體拮抗劑

目的：Tocilizumab與MTX單藥治療的療效比較及安全性分析對象：活動期RA673例

方案：Tocilizumab8mg/kg/4w;觀察24周MTX安慰劑參數(shù)：ACR20緩解率結(jié)論：療效：Tocilizumab單藥效果優(yōu)于MTX不良反應(yīng)：二者相近（感染最常見，其次為胃腸道損害）AnnRheumDis2010;69:88-96AMBITION研究第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天II期臨床研究：評估有效性及安全性對象：長期應(yīng)用MTX效果不佳的活動期RA457例6個月，隨機雙盲安慰劑對照研究

方案：Syk拮抗劑100mgbidSyk拮抗劑150mgQd安慰劑bid安慰劑Qd參數(shù)：ACR20,ACR50,ACR70結(jié)論：

療效：Syk抑制劑可以改善RA患者病情不良反應(yīng)：腹瀉、高血壓、粒細胞減少NEnglJMed2010;363:1303-12.脾酪氨酸激酶（Syk）抑制劑第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天推薦建議證據(jù)水平推薦級別1RA一經(jīng)診斷應(yīng)使用傳統(tǒng)DMARD治療1aA2RA治療目標：

盡可能在較短時間內(nèi)達到臨床緩解或地活動度

如未能達標，應(yīng)每1-3月隨診一次，及時調(diào)整方案1bA3對于活動性RA患者，MTX應(yīng)作為治療方案中首選藥物制劑1aA4如MTX禁忌或不耐受，其他可以作為DMARD首選藥物1aA5未使用過DMARD的患者，無論是否合用激素，可以考慮單藥應(yīng)用1a-A6糖皮質(zhì)激素（逐漸加量）可與其他DMARD聯(lián)合短期應(yīng)用于初始階段1a-A7如最初DMARD方案未達標，或有預(yù)后不良因素的患者應(yīng)考慮加用

生物制劑，當無預(yù)后不良因素，可調(diào)整為其他DMARD5D8對MTX或其他DMARD療效不佳的患者應(yīng)加用生物制劑1bA目前經(jīng)驗首選TNF拮抗劑，并與MTX聯(lián)合使用4CAnnRheumDis2010;69:964-975EULAR建議第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天推薦建議證據(jù)水平推薦級別當一種TNF拮抗劑治療無效時，可選用另一種TNF拮抗劑，或者

阿巴西普、利妥昔單抗、IL-6受體單抗1bA10難治性RA患者對生物制劑或傳統(tǒng)DMARD有禁忌者可選擇AZA、CsA、CTX等藥物治療，單用或聯(lián)合1aB盡管有預(yù)后不良因素的患者受益更大，但對于RA患者都應(yīng)當

采用早期強效的藥物治療策略1bB12如治療后患者病情持續(xù)緩解，可考慮逐漸減藥，首先減量或停用激

素，其次減量生物制劑，特別是生物制劑與其他傳時統(tǒng)DMARD聯(lián)

合使用3bB如果病情持續(xù)緩解，醫(yī)生可與患者商量，謹慎調(diào)整，減量MTX

或其他傳統(tǒng)DMARD4C14有預(yù)后不良因素的且未應(yīng)用過MTX的患者，應(yīng)考慮MTX和生物制劑聯(lián)用2bC15在調(diào)整治療方案時，除疾病的活動情況，還要考慮有無進展性骨侵蝕、合并癥以及藥物的安全性因素3bC第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天治療規(guī)則總結(jié)

第I階段開始傳統(tǒng)DMARD治療–MTX，除非有禁忌癥第II階段較差的預(yù)后因素–開始TNF抑制劑無較差的預(yù)后因素–開始第二種合成DMARD如果失敗,開始TNFi第III階段轉(zhuǎn)換為第二種TNF抑制劑如果失敗，轉(zhuǎn)換為其他可選擇的生物制劑在3–6個月之間達到目標SmolenJS,etal.AnnRheumDis2010;doi:10.1136/ard.2009.126532第47頁,共67頁，2024年2月25日，星期天RA的外科治療滑膜切除術(shù)人工關(guān)節(jié)置換術(shù)其他軟組織手術(shù)關(guān)節(jié)融合術(shù)RA其他治療：干細胞移植基因治療第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天心理和康復(fù)治療教育注重心理治療治療方案的選擇和療效評定應(yīng)結(jié)合患者精神癥狀的改變

第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天治療中注意！經(jīng)治療后的癥狀緩解，不等于疾病的根治近期有效不等于遠期有效DMARDs可以延緩病情進展，但亦不能治愈RA為防止病情復(fù)發(fā)原則上不停藥，但可依據(jù)病情逐漸減量維持治療,直至最終停用。第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天預(yù)后大多數(shù)患者病程遷延頭2-3年致殘率較高，3年內(nèi)關(guān)節(jié)破壞達70%積極、正確治療使80%以上的患者病情緩解只有少數(shù)患者最終致殘第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天影響預(yù)后的指標尚無準確預(yù)測預(yù)后的指標，通常認為：男性比女性預(yù)后好發(fā)病晚者較發(fā)病早者預(yù)后好起病時關(guān)節(jié)受累數(shù)多，或病程中累及關(guān)節(jié)數(shù)大于20個預(yù)后差持續(xù)高滴度類風(fēng)濕因子陽性、持續(xù)血沉增塊、C反應(yīng)蛋白增高、血中嗜酸性粒細胞增多均提示預(yù)后差第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天影響預(yù)后的指標有嚴重周身癥狀（發(fā)熱、貧血、乏力）和關(guān)節(jié)外表現(xiàn)（類風(fēng)濕結(jié)節(jié)、鞏膜炎、間質(zhì)性肺病、心包疾病、系統(tǒng)性血管炎等內(nèi)臟損傷）預(yù)后不良短期激素治療癥狀難以控制或激素維持劑量不能減至10mg/日以下者預(yù)后差未接受合理治療者預(yù)后差第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天ACR/EULAR診治指南預(yù)后不良因素高滴度RF/抗CCP病情高度活動早期骨破壞第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天根據(jù)“預(yù)后不良因素”決定治療方案-無實際指導(dǎo)意義.1.RF/抗CCP及急性反應(yīng)物,這些指標的陰性率可能高達40%.2.目前尚無根據(jù)“預(yù)后不良因素”進行分層的HtH研究.3.對于任何診斷為RA的患者，建議采用強化治療，但特別強調(diào)評價藥物的風(fēng)險/效果比.-AGibofsky,HospitalforSpecialSurgery,NYWhy?第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天強調(diào)早期RA的定義治療目標仍是緩解和低疾病活動度治療根據(jù)預(yù)后風(fēng)險因素分層治療傳統(tǒng)DMARDs是RA治療的基石藥物強調(diào)了以傳統(tǒng)DMARDs為基礎(chǔ)的聯(lián)合治療生物制劑前景遠大小結(jié)：2012年RA治療推薦第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天病例討論患者，男性，70歲，干部多關(guān)節(jié)疼痛一月，主要累及雙肩，雙手背，左膝關(guān)節(jié)PE：雙肩壓痛，雙手背凹陷性浮腫，左膝壓痛RF(-),ANA(-)ESR,CRP升高，血清白蛋白降低

X線無明顯骨侵蝕。第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天特殊類型RA緩和的血清陰性對稱性滑膜炎伴可凹性水腫綜合征（RS3PE）回紋性風(fēng)濕癥（Palindromicrheumatism）Felty綜合征并發(fā)淀粉樣變性Still病第59頁,共67頁，2024年2月