紫杉醇類抗腫瘤藥物簡介紫

配色花哨文字多套用模板套用模板邏輯不清內(nèi)容空洞太土太雜太亂太繁“”精品PPT·實用可編輯第一頁，共三十八頁。紫杉醇類抗腫瘤藥物簡介2精品PPT·借鑒參考第二頁，共三十八頁。紫杉醇類抗腫瘤藥物紫杉醇多西他賽紫杉醇脂質(zhì)體白蛋白結(jié)合型紫杉醇3第三頁，共三十八頁。紫杉醇研發(fā)過程[1]陳力,黃亮,張伶俐.紫杉類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及治療卵巢癌的研究進展[J],中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志2011,7(5)488-4924第四頁，共三十八頁。

紫杉醇簡介紫杉醇：二萜類化合物[2]最早由太平洋紅豆杉的樹皮中分離。38000棵紫杉樹中方可分離提純得到紫杉醇約25kg。對于成樹：樹皮>樹葉>樹根>樹干>種子>心材。[2]WaniM,TaylorH,WallMetal.PlantantitumoragentsVITheisolationandstructureoftaxol,anovelantileukemicandantitumoragentfromTaxusbrevifolia.JAmChemSoc,1971,93:2325-23275第五頁，共三十八頁。藥理作用研究證明[3]其抗癌活性成分為紫杉烷類二萜及其生物堿新型抗微管藥物，通過促進微管蛋白聚合，抑制解聚，保持微管蛋白穩(wěn)定，抑制細(xì)胞有絲分裂。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對放療敏感的G2和M期。[3]NicolaouKC,DaiWM,GuyRK.ChemistryandbiologyofTaxol.Angew.Chem.Int.Ed.Engl,1994，33:15-446第六頁，共三十八頁。獨特作用機制3’位與β-tubulinN末端的1-31氨基酸殘基結(jié)合2位與β-tubulin217-233氨基酸結(jié)合7位與β-tubulinArg282結(jié)合7第七頁，共三十八頁。適應(yīng)癥1、與鉑制劑聯(lián)合應(yīng)用治療卵巢癌。2、常規(guī)治療失敗后的轉(zhuǎn)移性卵巢癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。3、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）。4、與阿霉素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療結(jié)節(jié)陽性乳腺癌。8第八頁，共三十八頁。用法用量★推薦劑量為135-175mg/m2★靜脈輸注持續(xù)3h以上★每3周重復(fù)一次。

9第九頁，共三十八頁。藥代動力學(xué)★雙室模型?！镅宓鞍捉Y(jié)合率為89%?！锔闻K是主要代謝部位。10第十頁，共三十八頁。PPT內(nèi)容概述配色花哨。體外實驗證明紫杉醇具有顯著的放射增敏作用，可能是使細(xì)胞中止于對放療敏感的G2和M期。2位與β-tubulin217-233氨基酸結(jié)合。4、與阿霉素、環(huán)磷酰胺聯(lián)合治療結(jié)節(jié)陽性。聚氧乙基-35-蓖麻油引起的過敏反應(yīng)。2.異丙嗪25-50mg：輸注前30min靜脈輸注。配制輸液時，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）裝置，導(dǎo)管或器械。★發(fā)生率為39%，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%。2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。3.聯(lián)合曲妥珠單抗，用于HER-2基因過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅少部分以原型排出。2.骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少是最常見的不良反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（最低點的中位時間為7天）。多西他賽的親和性為紫杉醇的2倍[4]。人血白蛋白作為輔料起分散、穩(wěn)定顆粒、運載主藥作用。預(yù)處理：無需預(yù)處理。37第十一頁，共三十八頁。藥效問題紫杉醇水溶性很差0.77mM/L使用增溶劑：聚氧乙烯蓖麻油和無水乙醇12第十二頁，共三十八頁。預(yù)處理藥物聚氧乙基-35-蓖麻油引起的過敏反應(yīng)。1.地塞米松20mg：輸注前12h、6h口服。2.異丙嗪25-50mg：輸注前30min靜脈輸注3.西咪替丁300mg或雷尼替丁50mg：輸注前30min靜脈輸注持續(xù)15min以上。目的13第十三頁，共三十八頁。紫杉醇藥液配制稀釋液的最終濃度為0.3-1.2mg/ml。配制輸液時，要用非聚氯乙烯塑料（PVC）裝置，導(dǎo)管或器械。建議紫杉醇輸注液，應(yīng)首先通過直徑不超過0.22微米的微孔濾膜過濾。14第十四頁，共三十八頁。不良反應(yīng)過敏反應(yīng)★發(fā)生率為39%，其中嚴(yán)重過敏反應(yīng)發(fā)生率為2%。多數(shù)為1型變態(tài)反應(yīng)。

★表現(xiàn)為支氣管痙攣性呼吸困難，蕁麻疹和低血壓。

★發(fā)生在用藥后最初的10分鐘。心血管系統(tǒng)：★輸注紫杉醇過程中出現(xiàn)低血壓和心動過緩，而且這兩種反應(yīng)不會出現(xiàn)在同一治療周期中，大多數(shù)不需要任何治療?！锏珖?yán)重的低血壓反應(yīng)與嚴(yán)重的過敏反應(yīng)相關(guān)，并需要治療。

15第十五頁，共三十八頁。不良反應(yīng)神經(jīng)系統(tǒng)：★最常見的表現(xiàn)為輕度麻木和感覺異常?！镌形墨I報道在滴注時發(fā)生癲癇大發(fā)作。骨髓抑制：★主要劑量限制性毒性?！锉憩F(xiàn)為劑量相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少，有68%的患者出現(xiàn)嚴(yán)重的中性粒細(xì)胞減少，中性粒細(xì)胞計數(shù)最低點平均出現(xiàn)在第11天。90%出現(xiàn)貧血（血紅蛋白＜11g/dL），24%出現(xiàn)嚴(yán)重貧血（血紅蛋白＜8g/dL）。16第十六頁，共三十八頁。不良反應(yīng)關(guān)節(jié)/肌肉痛：★發(fā)生率為55%?！锊∪嗽谟盟幒?～3天會感到關(guān)節(jié)和肌肉疼痛，與所用劑量相關(guān)。一般在幾天內(nèi)恢復(fù)?！镌诮o予G-CSF的病人肌肉痛會加重。其他：★肝臟毒性：有ALT，AST和AKP升高?！镂改c道反應(yīng)：惡心/嘔吐（53%）、腹瀉（26%）、黏膜炎（26%）。一般為輕和中度?！锩摪l(fā)：發(fā)生率為80%。17第十七頁，共三十八頁。藥物相互作用1.同時給藥P4503A4酶抑制劑可增加本藥血藥濃度。2.順鉑可使紫杉醇的清除率降低約1/3，可引起嚴(yán)重的骨髓抑制（紫杉醇先用）。3.與阿霉素合用，紫杉醇明顯降低阿霉素的清率，加重中性粒細(xì)胞減少和口腔炎（紫杉醇后用）。18第十八頁，共三十八頁。1.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療。

2.適用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌的治療，即使是在以順鉑為主的化療失敗后。

3.聯(lián)合曲妥珠單抗，用于HER-2基因過度表達的轉(zhuǎn)移性乳腺癌患者的治療。多西他賽適應(yīng)癥19第十九頁，共三十八頁。目的

為（預(yù)防過敏反應(yīng)）減輕體液潴留。藥物

地塞米松8mgpobid（d0，d1，d2）預(yù)處理20第二十頁，共三十八頁。用法用量用量：推薦劑量為75mg/m2滴注1h，每3周1次。

泰索帝（補充）：1.多西他賽單一用藥的推薦劑量為100mg/m22.與曲妥珠單抗聯(lián)合用藥時多西他賽推薦劑量為100mg/m2，每3周1次，曲妥珠單抗每周1次。21第二十一頁，共三十八頁。藥代動力學(xué)1.三室模型

α，β，γ半衰期分別為4min、36min、11.1h2.多西他賽及其代謝產(chǎn)物主要從糞便排泄。經(jīng)糞便和尿排出的量分別約占所給劑量的75%和6%，僅少部分以原型排出。3.與血漿蛋白結(jié)合率為94%-97%。4.多西他賽CYP3A4同工酶代謝。22第二十二頁，共三十八頁。來源不同紫杉醇來源于美國西部紫杉樹皮中分離得到多西紫杉醇來源于歐洲針葉為原料的半合成品紫杉醇分子量：853.9多西紫杉醇分子量：807.8923第二十三頁，共三十八頁。規(guī)格與輔料不同紫杉醇規(guī)格：30mg/瓶。輔料：聚氧乙基蓖麻油，無水乙醇。多西他賽規(guī)格：20mg/瓶。輔料：吐溫（聚山梨酯）80。24第二十四頁，共三十八頁。不良反應(yīng)1.體液潴留：患者可能發(fā)生重度體液潴留，應(yīng)密切注意如胸膜積液，心包積液及腹水的發(fā)生。2.骨髓抑制：中性粒細(xì)胞減少是最常見的不良反應(yīng)而且通常較嚴(yán)重（最低點的中位時間為7天）。3.過敏反應(yīng)：其特征為低血壓與支氣管痙攣，需要中斷治療。

25第二十五頁，共三十八頁。多西他賽特有不良反應(yīng)多西他賽所致水腫特點如下：①多見周圍性水腫和體重增加，少見體腔積液；②具有可逆性，預(yù)后較好；③多療程用藥，累積劑量達400-500mg/m2以上。④糖皮質(zhì)激素可降低水腫發(fā)生率或使其緩解。為了預(yù)防液體潴留，一般在使用多西他賽前l(fā)d開始口服糖皮質(zhì)激素。如地塞米松8mg，2次／d。26第二十六頁，共三十八頁。與紫杉醇不同的骨髓抑制★致白細(xì)胞的減少呈劑量依賴性而非時間依賴性。且可逆轉(zhuǎn)不蓄積。

★一般給藥后7d達到最低點．12-15d可基本恢復(fù)。27第二十七頁，共三十八頁。多西他賽特點多西他賽的親和性為紫杉醇的2倍[4]。體外試驗，多西他賽抗癌活性紫杉醇的10倍。多西他賽還具有較好的生物利用度、更高的細(xì)胞內(nèi)濃度、更好的水溶性及優(yōu)異的抗癌廣譜性。[4]MathewAE,MejillanoMR,NathJP,etal.SynthesisandEvaluationofSomeWater-solubleProdrugsandDerivativesofTaxolwithantitumor-activity.JournalofMedicinalChemistry,1992,35(1):145-15128第二十八頁，共三十八頁。紫杉醇脂質(zhì)體【規(guī)格】：30mg【商品名稱】：力撲素【通用名稱】：注射用紫杉醇脂質(zhì)體29第二十九頁，共三十八頁。預(yù)處理

地塞米松：5-10mgiv(前30分鐘)苯海拉明:50mg肌肉注射(前30分鐘)西米替丁:300mg靜脈注射(前30分鐘)

30第三十頁，共三十八頁。常用劑量：135-175mg/m2溶媒：5%葡萄糖溶液250-500ml給藥時間：靜脈滴注3小時紫杉醇脂質(zhì)體只能用5%葡萄糖注射液溶解和稀釋，不可用生理鹽水或其他溶液溶解、稀釋，以免發(fā)生脂質(zhì)體聚集。用法用量注意事項31第三十一頁，共三十八頁。紫杉醇脂質(zhì)體特點★將紫杉醇的藥物包裹在由磷脂，膽固醇等組成的直徑為微米至納米級的脂質(zhì)微粒中?！锟鼓[瘤的作用機理和適應(yīng)癥與普通紫杉醇相同，但擴大治療窗口。32第三十二頁，共三十八頁。紫杉醇脂質(zhì)體特點[5]★靶向劑型★增加療效★降低藥物毒性★減少藥物的消除速度★延長藥物的作用時間★改變藥物的藥動學(xué)性質(zhì)和組織分布[5]溫志強,桂雙英,王均,等.脂質(zhì)體作為抗癌藥載體的應(yīng)用進展[J].中國新藥雜志,2009,18(9):788-792.33第三十三頁，共三十八頁。紫杉醇100mg人血白蛋白900mg人血白蛋白作為輔料起分散、穩(wěn)定顆粒、運載主藥作用。白蛋白結(jié)合型紫杉醇成分34第三十四頁，共三十八頁。用法用量預(yù)處理：無需預(yù)處理。推薦劑量為260mg/m2，靜脈滴注30min，每3周給藥1次。35第三十五頁，共三十八頁。白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點1.采用納米技術(shù)將紫杉醇與人血清白蛋白結(jié)合制成納米微粒的新劑型。2.白蛋白結(jié)合納米紫杉醇能更快離開血循環(huán)，分布到組織中，并且在組織中的藥物濃度較傳統(tǒng)紫杉醇注射液高。36第三十六頁，共三十八頁。白蛋白結(jié)合型紫杉醇特點3.與白蛋白和細(xì)胞膜上的白蛋白受體(Gp60)結(jié)合，激活細(xì)胞膜上窖蛋白1，將紫杉醇以細(xì)胞轉(zhuǎn)運形式通過血管內(nèi)皮細(xì)胞轉(zhuǎn)運到組織中，并從組織間液中轉(zhuǎn)運到腫瘤細(xì)胞內(nèi)。4.與紅細(xì)胞結(jié)合量比紫杉醇更高，紅細(xì)胞結(jié)合的白蛋白結(jié)合型紫杉醇可以增加紫杉醇向組織的轉(zhuǎn)運。5.臨床多項研究[6]提示：白蛋白結(jié)合型紫杉醇療效優(yōu)于溶劑型紫杉醇。[6]劉東璐.紫杉醇不同劑型的特點及臨床應(yīng)用[J].臨床合理用藥,2014,7(3):168-16937第三十七頁，共三十八頁。[1]陳力,黃亮,張伶俐.紫杉類藥物的研發(fā)現(xiàn)狀及治療卵巢癌的研究進展[J].中華婦幼臨床醫(yī)學(xué)雜志2011,7(5):488-492[2]WaniM,TaylorH,WallMetal.PlantantitumoragentsVIT