缺血再灌注損傷病理生理學

關于缺血再灌注損傷病理生理學缺血-再灌注損傷的概念多數(shù)情況下，血液再灌注可使缺血的組織器官功能得到恢復，損傷的結構得到修復，患者病情好轉(zhuǎn)康復；但某些情況下，血液再灌注不僅不能使缺血的組織器官功能恢復，反而加重組織、器官的功能障礙和結構損傷，甚至發(fā)生不可逆性損傷,尤其是長時間缺血時，這種現(xiàn)象稱為缺血-再灌注損傷。第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第一章原因和影響因素1.原因

體外循環(huán)下心臟手術心臟驟停后心、肺復蘇其他：器官移植組織器官缺血后恢復血液供應休克時微循環(huán)的疏通、冠狀動脈痙攣的緩解新醫(yī)療技術的應用經(jīng)皮腔內(nèi)冠脈血管成形術、溶栓療法第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2.影響因素缺血時間的長短側支循環(huán)的形成情況對氧需求程度再灌注狀態(tài)

再灌注的速度再灌注液的成分第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天鈣反常氧反常3.實驗研究表明pH反常第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第二章IRI發(fā)生的分子機制

自由基生成增多

細胞內(nèi)鈣超載

中性粒細胞活化第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天概念與特性是指外層電子軌道上含有單個不配對電子的原子、原子團和分子的總稱。其特性為壽命短，化學性質(zhì)異常活潑，氧化能力強。1.自由基第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天分類氧自由基氮自由基脂性自由基其他：氯自由基、甲基自由基第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天氧自由基由氧形成、并在分子組成上含有氧的一類化學性質(zhì)異?；顫姷奈镔|(zhì)總稱。包括氧自由基和非自由基的過氧化氫（H2O2）和單線態(tài)氧（1O2）。▲活性氧的概念H2O2、1O2NonfreeradicalROSFreeradicalROSROSOFR（O2、OH?）.由氧形成的自由基，稱為氧自由基。第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天氮自由基脂性自由基由氮形成，并在分子組成上含有氮的一類化學性質(zhì)非常活潑的物質(zhì)，也稱活性氮（RNS）。

一氧化氮自由基（NO?

）過氧亞硝基陰離子（ONOO

），硝?；庪x子（NO2）RNS是指氧自由基與多價不飽和脂肪酸作用后生成的中間代謝產(chǎn)物。烷自由基（L?）烷氧自由基（LO?）烷過氧自由基（LOO?）脂性自由基第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天自由基的代謝氧自由基的產(chǎn)生O2O2ˉ·eO2OH·+H2O3e3H+2eO2H2O2

2H+4eO22H2O4H+第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天▲OH?的生成Fe2+

+H2O2O2+OH?+OH+·O2H2OOH?+H?；H2OH++OH?異裂均裂▲·O2

的生成

電離輻射自然氧化酶氧化毒物O2e-線粒體O2·第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天自由基的清除酶性清除劑2O2+2H+H2O2+O2.-SOD2H2O22H2O+O2CATH2O2+2GSH2H2O+O2GSH-Px超氧化物岐化酶（SOD）過氧化氫酶(CAT)谷胱甘肽過氧化物酶

(GSH-Px)▲▲▲維生素-E、-A、-C；半胱氨酸；谷胱甘肽；白蛋白；別嘌呤醇；銅藍蛋白非酶性清除劑第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天自由基增加的分子機制缺血ATP↓Ca2+超載Ca2+依賴性蛋白酶↑內(nèi)皮細胞中黃嘌呤氧化酶形成增加第14頁,共36頁，2024年2月25日，星期天中性粒細胞呼吸爆發(fā)IRI使補體和內(nèi)皮細胞激活，產(chǎn)生C3a、白三烯等趨化因子，吸引并激活中性粒細胞，使之攝取大量分子氧，通過呼吸爆發(fā)產(chǎn)生氧自由基。第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天95%O2細胞色素C氧化酶

O2H2O【正?！?e-O2

OFR【缺血】2%O2呼吸鏈酶活性↓、遞電子↓4e-95%O2呼吸鏈酶活性↓O2H2O↓【再灌注】e-Ca2+超載╳線粒體內(nèi)單電子還原增加第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天兒茶酚胺（CA）自身氧化增強缺血缺氧（+）CA釋放↑單胺氧化酶氧自由基（OFR）↑腎上腺素紅交感-腎上腺髓質(zhì)香草扁桃酸（正常）第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天自由基引起IRI的作用機制自由基異?；顫姡着c脂類、蛋白質(zhì)和核酸發(fā)生相互作用。氧自由基與膜脂的不飽和脂肪酸相互作用，進一步引起脂類的過氧化反應，這將導致膜結構和功能異常。圖活性氧使脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、核酸氧化

膜脂質(zhì)過氧化增強第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天▲

膜結構破壞▲

膜蛋白功能抑制膜脂質(zhì)過氧化增加使細胞膜不飽和狀態(tài)的異常改變，這將導致膜的流動性和通透性的降低。膜脂質(zhì)過氧化增加可抑制膜受體和膜離子泵，引起細胞信號轉(zhuǎn)導功能障礙。▲

線粒體功能受損膜脂質(zhì)過氧化增加導致線粒體功能抑制，ATP生成減少。第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天細胞內(nèi)鈣超載DNA損傷和染色體畸變蛋白質(zhì)變性和酶活性降低其他：介導一系列促使IRI發(fā)生的重要事件，比如：炎癥因子的釋放；一氧化氮降低；促進黏附分子的表達，從而進一步增加中性粒細胞和血管內(nèi)皮的黏附作用。第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天概念是指由各種原因引起的細胞內(nèi)鈣含量異常增多并導致細胞結構損傷和功能代謝障礙。2.鈣超載IRI引起鈣超載的發(fā)生機制Na+-Ca2+交換異常Na+/Ca2+

交換蛋白▲Na+/H+

交換蛋白▲蛋白激酶C(PKC)▲第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天細胞膜通透性增加在缺血-再灌注過程中，細胞膜的完整性和通透性均受到破壞。這些損傷不僅發(fā)生于肌漿網(wǎng)，而且也發(fā)生于線粒體、溶酶體和其他膜性結構。因此，Ca2+通過損傷的細胞膜順離子濃度梯度流入細胞質(zhì)內(nèi)。

線粒體損傷兒茶酚胺增多第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天鈣超載引起IRI的分子機制

促進氧自由基生成

加重酸中毒

破壞細胞膜

線粒體功能障礙

激活其他酶的活性（蛋白酶、核酸酶）第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天3.中性粒細胞活化目前發(fā)現(xiàn)，由中性粒細胞活化介導的毛細血管損傷和功能異常在缺血再灌注損傷中發(fā)揮了重要作用。第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天IRI引起中性粒細胞累積

炎癥因子或趨化因子的增加活化的中性粒細胞黏附于內(nèi)皮細胞或血細胞表面并趨于邊緣化，然后發(fā)生聚集并釋放炎癥因子，如：TXA2，白三烯和前列腺素等等，從而進一步增加血管內(nèi)皮細胞的通透性。

細胞黏附分子的增加活化的中性粒細胞能夠有效地誘導細胞黏附分子的表達增加，其包括選擇素、整合素（CD11/CD18）和免疫球蛋白（ICAM-1,VCAM-1）。第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天白細胞介導IRI的分子機制

微血管損傷微血管內(nèi)血液流變學改變—無復流現(xiàn)象是指解除缺血原因并沒使缺血區(qū)得到充分血流灌注的反常現(xiàn)象。

炎癥反應失控

機械阻塞作用第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天第三章

IRI的機體功能和代謝變化

心肌IRI的變化腦IRI的變化

其他臟器IRI的變化第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天1.心肌IRI的變化心肌IRI主要包括心律失常、心肌發(fā)生可逆性收縮功能的異常改變以及心肌細胞結構與代謝的異常變化。心肌舒縮功能降低

心肌頓抑缺血心肌在恢復血液灌注后一段時間內(nèi)出現(xiàn)可逆性收縮功能異常降低的現(xiàn)象，稱之為心肌頓抑?！荌RI的一種表現(xiàn)形式，即可逆性的心肌收縮功能的降低▲其機制與氧自由基的產(chǎn)生與鈣負荷增加有關第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天再灌注性心率失常

發(fā)生再灌注性心率失常的條件主要體現(xiàn)在室性心動過速和心室顫動?！俟嘧⑶叭毖獣r間的長短▲缺血的程度▲再灌注區(qū)必須存在功能上可以恢復的心肌細胞▲再灌注血液的速度

再灌注性心率失常的發(fā)生機制▲ORF和鈣超載▲鈉和鉀的內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定▲再灌注心肌之間動作電位時程的不均一性第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天心肌能量代謝的變化ATP和磷酸肌酸的生成降低

線粒體功能障礙心肌超微結構的改變

細胞膜結構的破壞

線粒體腫脹、嵴斷裂和溶解

肌絲斷裂和收縮帶出現(xiàn)第30頁,共36頁，2024年2月25日，星期天2.腦IRI的變化腦IRI主要包括腦細胞水腫和壞死，從而進一步引起顱內(nèi)高壓，出現(xiàn)嘔吐和昏迷等癥狀。腦能量代謝的變化

脂質(zhì)過氧化反應的增加在缺血再灌注損傷過程中，由于腦磷脂的降解增多，導致游離脂肪酸即花生四烯酸和硬脂酸生成增多，并進一步通過脂質(zhì)過氧化反應產(chǎn)生氧自由基和脂質(zhì)過氧化。第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天腦氨基酸代謝變化

興奮性氨基酸降低

抑制性氨基酸增加▲谷氨酸▲天冬氨酸▲丙氨酸▲

-氨基丁酸氨酸▲牛磺酸▲甘氨酸腦組織學變化

腦水腫

腦細胞壞死第32頁,共36頁，2024年2月25日，星期天3.其他器官IRI的變化IRI除了發(fā)生在心臟和腦外，也可發(fā)生于其他臟器，比如肝臟和腎臟等。另外，這種現(xiàn)象也可見于一些臨床疾病的發(fā)生中，如：外傷，低血容量性和內(nèi)毒素性休克以