胰島素抵抗的分子機制及藥物治療對策

關于胰島素抵抗的分子機制及藥物治療對策胰島素抵抗(InsulinResistance,IR)的定義IR是指機體對一定量胰島素(INS)反應性減低的一種異常生理狀態(tài)IR主要反映INS對葡萄糖攝取和代謝的損害第2頁,共30頁,2024年2月25日，星期天IR在2型糖尿病(DM)發(fā)病及肥胖、原發(fā)性高血壓、血脂異常等IR綜合癥(IRS/MetabolicSyndrome,MS)中起核心作用改善IR是治療2型糖尿病的關鍵InsulinresistanceTargetHypertensionDyslipidemiaImpairedglucosetoleranceType2diabetesCoronaryheartdisease第3頁,共30頁,2024年2月25日，星期天IR的分子機制：與INS作用的分子機制密切相關INS作用的分子機制基本包含3方面：(I)INS的信號分子(SignallingMolecules):代表INS信號由細胞膜到細胞內的分子轉移和選擇第4頁,共30頁,2024年2月25日，星期天圖2:INS作用機制分解圖-1LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors第5頁,共30頁,2024年2月25日，星期天圖3:INS作用機制分解圖-2LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(II)INS抑制分子(InhibitorMolecules):能抑制INS信號的分子如TNF-a,PC-1,PKC等第6頁,共30頁,2024年2月25日，星期天TNF-a:由脂肪細胞分泌，與其膜受體(55K)作用絲氨酸磷酸化IRS-1，反過來抑制INSR、TK活性，與INS作用相反，誘發(fā)IR:

脂肪細胞分化

INS刺激葡萄糖轉運

GLUT-4和PPAR

表達

PC-1是II級膜糖蛋白，降低INS-R-TK活性及INS敏感性第7頁,共30頁,2024年2月25日，星期天圖4:INS作用機制分解圖-3LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors(III)INS效應分子(EffectMolecules):代表INS終端生物作用的分子如GLUT-4和糖原合成酶(GS)等第8頁,共30頁,2024年2月25日，星期天圖5:INS作用機制全圖LARPC-1PKCTNF-aShcGRB2IRS-1IRS-2PI3-KSosRasRaf-1KMAPKKS6KMAPKIRRadInsulinGlucoseGLUT-4GlycogensynthaseTranscriptionfactors以上3方面任何量與功能的改變，都能引起IR第9頁,共30頁,2024年2月25日，星期天IR的藥物治療研究已用于臨床的兩類藥雙胍類－二甲雙胍(Metformin)50年代老藥：降糖、降脂作用90年代發(fā)現其非激素依賴性INS樣作用：受體后信號傳導GLUTs；改善肝血流量和INS肝細胞內作用和代謝第10頁,共30頁,2024年2月25日，星期天PPAR

激動劑－Thiazolidinediones(TZDs):80年代后陸續(xù)研制的TZDs表1198219881990199019941995CiglitazoneTroglitazonePioglitazone(Actos)EnglitazoneRosiglitazone(Avandia)DarglitazoneTakeda,JapanSankyo/ParkeDavis/GlaxoTakeda-LillyPfizer,USASmithKline-BeechamPfizer,USAADD-3878CS-045ADD-4833CP-6872BRL49653CP-86325中止1997(FDA)(2000停用*)1999(FDA)中止1999(FDA)II-III臨床年代藥名研制公司代號臨床應用(from:DiabeticMed,1999,16:180)第11頁,共30頁,2024年2月25日，星期天圖6TZDs的作用機制：激活特異性的核受體PPAR

PPAR

是一種轉導蛋白(TransducerPr)，屬類固醇/甲狀腺素/視黃醇核受體超家族ThyroidhormonesSteroidhormonesThyroidSteroidRARRXRReceptor:OrphansRetinoicacid

PPARaPPARg

PPARdPeroxisomeproliferatoractivatedreceptors(PPAR)第12頁,共30頁,2024年2月25日，星期天圖7PPAR

激活改變特異性基因的表達脂肪細胞特異性基因轉錄因子脂肪細胞分化TNF-a表達GeneencodingGLUT-4,lipoproteinlipase,PEPCK,aP2etc.PPRE(DR-1)PPARgRXRAGGTCAXAGGTCARegulatesgenetranscriptionRSGretinoic第13頁,共30頁,2024年2月25日，星期天PPAR

是TZDs降糖作用的關鍵分子靶只與TZDs在PPAR

配體區(qū)結合激活PPAR

調節(jié)PPAR

反應基因的表達其抗糖尿病效果和TZDs與PPAR

結合的親和力，激動強度高度相關(1)(2)(3)第14頁,共30頁,2024年2月25日，星期天表2TissueexpressionofPPARsubtypes

PPARa PPARd PPARg

Tissue liver,kidney, ubiquitous adiposetissues>>

profile skeletal skeletalmuscle,

expression muscle,brown liver,kidney,gut, adiposetissue macrophages, VSMCIsoforms a

d

g1,g2Endogenous fattyacids fattyacids 15deoxyD12,14PGJ2ligand

Pharmacological fibrate thiazolidinedionesactivators hypolipidemics第15頁,共30頁,2024年2月25日，星期天圖8TZDs增強GLUT-4產生和INS刺激轉位GlucoseuptakeRosiglitazoneYoungetal.Diabetes1995;44:1087?092.IncreasestranslocationofGLUT-4tocellsurfaceIncreasessynthesisofGLUT-4-containingvesiclesGLUT-4transporteroncellmembraneInsulin第16頁,共30頁,2024年2月25日，星期天TZDs改善IR作用減少大脂肪細胞，增加小脂肪細胞降低血脂，特別是FFA，改善FFA引起的肌肉、肝臟IR減少TNF-a,改善TNF-a誘發(fā)IR刺激GLUT-4產生和轉位(1)(2)(3)(4)第17頁,共30頁,2024年2月25日，星期天表3TZDs體內體外實驗結果

Glucoseuptake

Glycolysis

Glycogenesis+

Glucoseoxidation

Glucoseuptake

Fattyaciduptake

Lipogenesis

Glucoseoxdation

Gluconeogenesis

Glycogenolysis

Glucoseuptake

LipogenesisSkeletalmuscleAdiposetissueLiver*Basedonreferences18,22,32,37,50,70,72,74,75,77,78,91,123.+Notaconsistentfinding.第18頁,共30頁,2024年2月25日，星期天InsulinGutCarbohydrateAdipose

tissueBloodGlucoseDigestiveenzymesPancreasMuscleLiverDecreasesexcessivehepaticglucoseproductionImprovesinsulin-mediatedglucoseuptakeDecreasesexcessivelipolysisandreducesfreefattyacidsDecreasesplasmaglucoselevels圖9TZDs降低靶組織IR第19頁,共30頁,2024年2月25日，星期天正在研制中的抗IR藥1.非TZDs植物天然PPAR

激動劑：多不飽和脂肪酸與花生四烯酸也能激活PPAR

增加INS作用OOHOSNHOOONSNHOOONSNHOONOHCO2HCO2HCO2HCO2HHOCO2HOHNaturalSyntheticTroglitazonePioglitazoneRosiglitazone15d-PGJ2Linoleicacid9-HODELinoienicacid13-HODE第20頁,共30頁,2024年2月25日，星期天結合亞油酸(ConjugatedLinoleicAcid,CLA)是PPAR

的天然配體，動物實驗及臨床觀察能降低空腹血糖，INS及血脂模擬天然CLA的合成制劑有CLX-0900,0901和09021,0940第21頁,共30頁,2024年2月25日，星期天CLX-0921:

多種動物實驗一次口服可降血糖50-60％，降TG88%，降FFA80%，降T-Cho46%機制通過PPARr主要刺激GLUT轉位與激活PI3-KCLX-0940:

為治療2型糖尿病設計的口服天然產物合成類似物，有很強的PPAR

激動作用，不含Thiazolidione與Oxyzolidione，能明顯降低血糖、INS、TG、FFA，同時還降低血壓CLX-0901:

刺激GLUT-4轉位，選擇性INS-Rb磷酸化并激活蛋白激酶B(AKT)第22頁,共30頁,2024年2月25日，星期天2.非TZDL-酪氨酸基高度選擇性PPAR

激動劑GI262570:為非TZDL-酪氨酸基高度選擇性PPARr激動劑臨床雙盲試驗：每天服1.5mg,7mg和21mg均能改善全天血糖、INS和TG指標第23頁,共30頁,2024年2月25日，星期天3.RXR拮抗劑PPAR

/RXR（視黃醇）二聚物拮抗劑(ROX)，可防止脂肪細胞肥大和轉為小脂肪細胞，使INS敏感性增加，可作為治療肥胖與2型DMIR的分子靶第24頁,共30頁,2024年2月25日，星期天4.蛋白－酪氨酸磷酸酶抑制劑

(Protein-TyrosinePhosphataseInhibitor):新合成的Et3,4-dephostatin（脫磷素）為天然脫磷素類似物，能改善IR:(1)能增加胰島素受體磷酸化(2)對脂肪細胞分化有協同作用(3)增加GLUT-4轉位(4)增加2-脫氧葡萄糖轉運第25頁,共30頁,2024年2月25日，星期天5.小分子INS活化劑(INS-Activations)利用能激活INS-R

亞單位酪氨酸激酶(TK)活性的小分子治療2型DM(1)MerkL-7:為INS-R直接激動劑，直接激活

INS-R自身磷酸化(2)Teli