藥理學(xué) 第一章 緒論藥效學(xué)

關(guān)于藥理學(xué)第一章緒論藥效學(xué)藥理學(xué)總論藥理學(xué)合理用藥解決兩個問題用藥病情及機體特點藥效學(xué)兩重性量效性病情及機體特點藥動學(xué)每次用量間隔時間目的影響因素有效性安全性選藥第2頁,共91頁，2024年2月25日，星期天藥理學(xué)（Pharmacology）：是研究藥物與機體或病原體相互作用及作用規(guī)律的學(xué)科。藥物（drug）：Anychemicalthatusefulinprevention（預(yù)防）,treatment（治療）,diagnosis（診斷）

ofdiseases.（能對機體的某種生理、生化功能或形態(tài)產(chǎn)生影響）一、藥物與藥理學(xué)的概念第3頁,共91頁，2024年2月25日，星期天機體

治療作用

致病力

抵抗力

不良反應(yīng)病原體

藥物

4耐藥性治療作用第4頁,共91頁，2024年2月25日，星期天(Rawopium)(Opiumtincture)(Poppy)藥物的來源

古代：天然物質(zhì)，包括植物、動物和礦物質(zhì)。

現(xiàn)代：天然物質(zhì)中的有效成分、人工合成的化學(xué)物質(zhì)和生物工程藥物。第5頁,共91頁，2024年2月25日，星期天1.按產(chǎn)地不同：分為國產(chǎn)藥和進口藥(1)國產(chǎn)藥：指經(jīng)國家藥品行政主管部門批準的境內(nèi)注冊藥廠生產(chǎn)的藥物。(2)進口藥：境外生產(chǎn)經(jīng)國家藥品行政主管部門批準，可在境內(nèi)使用的藥物。2.按醫(yī)療保險：分為基本藥和非基本藥(1)基本藥：指由國家醫(yī)療保障部門制定且能保障病人基本治療需要的藥物。必需符合臨床必需、療效好、安全性高、質(zhì)量穩(wěn)定、價格合理和中西藥并重的原則。。(2)非基本藥：不屬于醫(yī)療保險支付范圍的藥物。如新上市的藥物、保健滋補品和特需藥品等。

藥物的分類第6頁,共91頁，2024年2月25日，星期天3.按使用藥品分類管理法:處方藥和非處方藥(1)處方藥(prescriptiondrug，Rx)：指必需憑職業(yè)醫(yī)師處方才可調(diào)配、購買和使用的藥物。(2)非處方藥(nonprescriptiondrug):

指不需要醫(yī)師處方即可自行判斷、購買和使用的藥物。需符合安全性、有效性、穩(wěn)定性、方便性和經(jīng)濟性標準，方獲批準。國外又稱柜臺藥（OverTheCounter）簡稱OTC。甲類：紅色，必須在藥店出售。乙類：綠色，出售范圍較廣，更安全。非處方藥的包裝、標簽、說明書上均有其特有標識OTCOTCOTCOTC的安全程度第7頁,共91頁，2024年2月25日，星期天【藥品名稱】通用名、化學(xué)名、藥品名、商品名通用名：為正名，分中、英文和拉丁文。國家頒布。如：復(fù)方氨酚烷胺片化學(xué)名：按化學(xué)結(jié)構(gòu)命名。1-[4-乙氧基-3-[5-（6，7-二氫-1-甲基-7-氧代-3-丙基-1H-吡唑并[4，3d]嘧啶）]商品名：生產(chǎn)廠家命名，學(xué)術(shù)刊物和著作中不能使用。如：克咳、瀉停芬、曲美等【性狀】【藥理毒理】【藥代動力學(xué)】【適應(yīng)癥】【用量用法】【不良反應(yīng)】【禁忌癥】【注意事項】【孕婦及哺乳期婦女用藥】【兒童用藥】【老年患者用藥】【藥物相互作用】【藥物過量】【規(guī)格】【有效期】【貯藏】【注冊證號】【生產(chǎn)企業(yè)】藥品說明書第8頁,共91頁，2024年2月25日，星期天二、藥理學(xué)的研究內(nèi)容:P1(一)藥物代謝動力學(xué)(藥動學(xué),pharmacokinetics)：研究機體對藥物的作用，即研究藥物在機體內(nèi)的吸收、分布、代謝及排泄過程，特別是用藥后血漿藥物濃度隨時間而變化的規(guī)律。給藥吸收分布代謝、排泄(二)藥物效應(yīng)動力學(xué)(藥效學(xué),pharmacodynamics)：研究藥物對機體的作用，包括藥理作用(what？)、作用機制（why?How?）和臨床應(yīng)用。第9頁,共91頁，2024年2月25日，星期天(一)性質(zhì)：1.橋梁學(xué)科：基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)與臨床醫(yī)學(xué);醫(yī)學(xué)與藥學(xué)2.臨床實用學(xué)科：3.理論與實踐相結(jié)合的學(xué)科：理論性表現(xiàn)在藥理學(xué)基本理論就是指導(dǎo)臨床合理用藥的理論。實踐性是指其研究方法是實驗方法：在嚴格控制的條件下，從整體到分子水平考查藥物的藥效學(xué)與藥動學(xué)。三、藥理學(xué)的性質(zhì)與任務(wù)第10頁,共91頁，2024年2月25日，星期天(二)學(xué)科任務(wù)1.為臨床合理用藥提供理論依據(jù);2.研究和開發(fā)新藥;3.為其它生命科學(xué)研究提供依據(jù)和研究方法。第11頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（一）新藥的概念：我國《藥品管理法》規(guī)定：指未曾在中國境內(nèi)上市銷售的藥品（包括已生產(chǎn)過的藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新的適應(yīng)癥或制成新的復(fù)方制劑）。四、新藥開發(fā)與研究：了解第12頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（二）新藥開發(fā)研究的基本過程：1.臨床前研究：（1）藥物化學(xué)研究：研究藥物制備工藝及路線、理化性質(zhì)及質(zhì)量控制標準。（2）藥理學(xué)研究：用實驗動物研究藥物的藥效學(xué)、藥動學(xué)、毒理學(xué)。2.臨床研究：Ⅰ～Ⅳ期臨床前研究

臨床研究

申報注冊藥化研究藥理研究ⅠⅡⅢⅣ先導(dǎo)化合物第13頁,共91頁，2024年2月25日，星期天Ⅰ期:健康自愿者，無對照開放試驗。20-30例，研究人體藥物耐受性與藥代動力學(xué)

Ⅱ期:患者，隨機雙盲法對照，≥100對，評價新藥的有效性和安全性,并選定最佳臨床應(yīng)用方案Ⅲ期:患者，隨機雙盲法對照，≥300例，擴大范圍的臨床試驗，目的是對新藥的有效性、安全性在較大范圍內(nèi)進行考察。Ⅳ期(上市后藥物檢測):患者，目的是對已在臨床廣泛應(yīng)用的新藥進行社會性考察，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用后可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)或發(fā)現(xiàn)新的治療用途，重點是進行新藥的不良反應(yīng)監(jiān)測。第14頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（一）學(xué)習(xí)目的：1.為臨床合理用藥打基礎(chǔ)；2.為今后學(xué)習(xí)新藥打基礎(chǔ)（二）怎樣學(xué)好藥理學(xué)1.廣泛聯(lián)系基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)知識：解剖學(xué)、生理學(xué)、病理學(xué)、病理生理學(xué)、生物化學(xué)、微生物學(xué)、寄生蟲學(xué)等。2.重點掌握各類藥物(尤其是代表藥)的作用、作用機理、用途、體內(nèi)過程特點、不良反應(yīng)。3.注意縱向與橫向聯(lián)系：善于對比、歸納和總結(jié)。4.重視藥理實驗：以學(xué)習(xí)藥理學(xué)實驗方法。五、學(xué)習(xí)藥理學(xué)的目的與方法理解是記憶的老師第15頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（一）本草學(xué)和藥物學(xué)階段

《神農(nóng)本草經(jīng)》（約公元1世紀載藥365種，不少流傳至今，如人參、麻黃、大黃）

《本草綱目》（明朝，1596，李時珍）（二）現(xiàn)代藥理學(xué)階段（1）有效成分的提?。?）作用機理的研究（3）發(fā)展分支學(xué)科六、藥理學(xué)發(fā)展簡史（自學(xué)）第16頁,共91頁，2024年2月25日，星期天藥理學(xué)發(fā)展史經(jīng)驗藥理學(xué)時代早期醫(yī)藥學(xué)知識起始于遠古時代。公元一世紀，中國?神農(nóng)本草經(jīng)?。唐代《新修本草》是我國第一部由政府頒發(fā)的藥典。明代李時珍著《本草綱目》。17第17頁,共91頁，2024年2月25日，星期天實驗藥理學(xué)階段（十七世紀至十九世紀）：1803年，德國藥劑師塞拓納(F.W.Sertürner)從罌粟中提純出嗎啡，先以貓做實驗動物，然后親自服用證明其鎮(zhèn)痛的藥理作用。1817年法國藥劑師佩利蒂爾(P.J.Pelletier)和馬堅第(Magendie)從吐根中提取出吐根堿（可治療急性阿米巴痢疾）。1818～1821年，法國藥劑師佩利蒂爾(P.J.Pelletier)和毒物學(xué)家卡文頓(J.Caventou)分離出番木鱉堿、馬錢子堿、奎寧、辛可寧、水仙堿、黎蘆堿、咖啡因。18第18頁,共91頁，2024年2月25日，星期天德國生理學(xué)家布漢哈伊默(R.Buchheim)(1820～1879)，最早提倡建立藥理學(xué)科。在自己家里建立了第一個藥理實驗室，成為世界上第一位藥理學(xué)教授，寫出第一本藥理學(xué)教科書，為開創(chuàng)實驗藥理學(xué)做出貢獻。19第19頁,共91頁，2024年2月25日，星期天德國藥理學(xué)家施米臺伯格(O.Schmiedeberg)(1838～1921)，布漢哈伊默的學(xué)生，將整體實驗藥理學(xué)發(fā)展到器官實驗藥理學(xué)。出版了《藥物學(xué)的基礎(chǔ)》一書，指導(dǎo)了全世界20個國家的120名留學(xué)生，藥理研究內(nèi)容非常廣泛。為此他被稱為“世界藥理學(xué)之父”。20第20頁,共91頁，2024年2月25日，星期天1878年Langley根據(jù)atropine與pilocarpine對貓唾液分泌的拮抗作用，提出了receptor的概念，為受體學(xué)說的建立奠定了基礎(chǔ)。德國細菌學(xué)家保羅

埃爾利希(PaulEhrlich)用自己研制的砷凡納明治療梅毒，開創(chuàng)了化學(xué)藥物治療傳染病的新紀元。榮獲1908年的NobelPrize。19世紀初，有機化學(xué)和實驗生理學(xué)的興起為形成和建立現(xiàn)代藥理學(xué)奠定了基礎(chǔ)。21第21頁,共91頁，2024年2月25日，星期天現(xiàn)代藥理學(xué)時代1932年梅希(Mietzsch)和克拉拉(Klarar)由于研究偶氮染料的抗菌效力而合成了“百浪多息”，由他們的同事、德國藥理學(xué)家杜馬克(G.Domagk)進行藥理學(xué)研究，發(fā)現(xiàn)“百浪多息”（神藥）對多種細菌感染均有效。榮獲1939年的NobelPrize。從此開創(chuàng)了化學(xué)治療學(xué)的新紀元。22第22頁,共91頁，2024年2月25日，星期天1928年弗萊明(A.Fleming)發(fā)現(xiàn)了青霉素的殺菌作用，寫出論文。1930～1932年羅斯特里克堅持試驗，但最終分離青霉素失敗，寫下研究報告。1938～1940年澳裔美籍病理學(xué)家弗洛里(HowardFlorey)和德裔英籍生化學(xué)家錢恩(Chain)成功分離提取出了青霉素，并證實其療效顯著。榮獲1945年的NobelPrize。23第23頁,共91頁，2024年2月25日，星期天20世紀30年代到50年代是新藥發(fā)展的鼎盛時期：磺胺類藥物(sulfamidoes)和青霉素(penicilline)的發(fā)現(xiàn)是藥理學(xué)發(fā)展史上的里程碑，從此創(chuàng)立了化學(xué)療法（chemotherapy）的新概念。這一時期發(fā)明或發(fā)現(xiàn)的鎮(zhèn)痛藥、抗精神失常藥、抗高血壓藥、抗組胺藥、合成的抗瘧藥、抗癌藥、激素類藥物以及維生素類等，許多仍是目前臨床常用的基本藥物。24第24頁,共91頁，2024年2月25日，星期天1953年Waston和Crick發(fā)現(xiàn)了DNA雙螺旋結(jié)構(gòu)，奠定了分子生物學(xué)大廈決定性的基石，也給藥理學(xué)研究提供了全新的視野和方法。1986年Numa應(yīng)用分子克隆技術(shù)首先成功克隆了acetycholineN-receptor(AchN-R)，使“receptor”的百年假設(shè)成為嚴格的科學(xué)概念。25第25頁,共91頁，2024年2月25日，星期天分子生物學(xué)技術(shù)的迅猛發(fā)展將藥理學(xué)研究帶入了新的發(fā)展階段。1972年DNA重組技術(shù)誕生后，基因工程技術(shù)推動了生物制藥產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展。1982年美國禮來公司的產(chǎn)品--重組胰島素的上市，標志著世界第一個基因工程藥物的誕生。21世紀初人類基因組計劃(humangenomeproject)的完成為基因治療奠定了基礎(chǔ)?；蚨鄳B(tài)性與藥物作用的個體差異的關(guān)系的研究，已形成一門新的藥理學(xué)分支學(xué)科，即基因組藥理學(xué)(genomicpharmacology)。26第26頁,共91頁，2024年2月25日，星期天我國藥理學(xué)的發(fā)展我國藥理學(xué)科出現(xiàn)在二十世紀初期,已經(jīng)歷了近一個世紀的發(fā)展過程。大致可分為5個階段:開創(chuàng)期：1920年～1949年，陳克輝教授，麻黃堿。起步期：1950年～1966年，藥理教學(xué)與科研隊伍形成，學(xué)科建設(shè)初見成效。探索期：1967年～1977年，十年動亂，在動亂中堅持科研，獲得重大成果。屠呦呦研究員，青蒿素的誕生。調(diào)整期：1978年～1998年，撥亂反正，重建學(xué)科與隊伍。發(fā)展期：1999年～至今，海歸回潮，加入國際藥理學(xué)行列，2006年在北京成功舉辦第15屆世界藥理學(xué)大會。27第27頁,共91頁，2024年2月25日，星期天陳克恢，藥理學(xué)家。長期致力于中藥藥理研究，是20世紀國際藥理學(xué)的一代宗師，也是現(xiàn)代中藥藥理學(xué)研究的創(chuàng)始人。他的突出貢獻是，首先發(fā)現(xiàn)麻黃素的藥理作用，為推動交感胺類化合物的化學(xué)合成奠定了基礎(chǔ)，并為從天然產(chǎn)物中尋找開發(fā)新藥起了典范作用。他還發(fā)現(xiàn)解救急性氰化合物中毒的方法，并被沿用至今。1924年與其協(xié)和同事CarlF.施密特共同從中藥麻黃中分離出左旋麻黃堿，并發(fā)現(xiàn)其多方面的生理活性，很快用于治療支氣管哮喘、干草熱和其他過敏性疾患。他們又合成一系列結(jié)構(gòu)與麻黃堿相似的化合物，發(fā)現(xiàn)許多新藥。這是以天然產(chǎn)物為先導(dǎo)化合物，開發(fā)新藥的范例。麻黃堿----陳克恢28第28頁,共91頁，2024年2月25日，星期天2011年9月12日，2011年度拉斯克獎的獲獎名單揭曉，中國中醫(yī)研究院的屠呦呦獲得臨床醫(yī)學(xué)獎，獲獎理由是“因為發(fā)現(xiàn)青蒿素——一種用于治療瘧疾的藥物，挽救了全球特別是發(fā)展中國家的數(shù)百萬人的生命?！边@也是至今為止，中國生物醫(yī)學(xué)界獲得的世界級最高大獎?！肚噍锼兀涸醋灾胁菟巿@的發(fā)現(xiàn)》29第29頁,共91頁，2024年2月25日，星期天我國藥理學(xué)發(fā)展現(xiàn)狀研究水平整體提高，基礎(chǔ)理論研究和藥物作用機制研究逐漸接近國際先進水平。中藥藥理研究多種思想、多種模式共存的研究現(xiàn)狀。臨床用藥相關(guān)研究尚有不足。新藥研究受到重視,發(fā)展方向急需探索。尋找和研制具有自主知識產(chǎn)權(quán)的創(chuàng)新藥物已成當務(wù)之急！30第30頁,共91頁，2024年2月25日，星期天一、藥物基本作用二、藥物量效關(guān)系三、藥物作用的受體機制第二節(jié)

藥物效應(yīng)動力學(xué)

（Pharmacodynamics)P4第31頁,共91頁，2024年2月25日，星期天掌握藥效學(xué)中的有關(guān)基本概念。熟悉藥物基本作用、藥物作用的受體機制。了解藥物作用的其它機理目的與要求第32頁,共91頁，2024年2月25日，星期天靶點結(jié)合

藥物機體生理、生化功能或形態(tài)的變化藥理效應(yīng)作用機制(actionmechanism)

興奮exicitation抑制inhibition藥物作用與藥理效應(yīng)因果藥物作用(action)：是藥物與機體大分子間的相互作用一、藥物基本作用：第33頁,共91頁，2024年2月25日，星期天

藥物作用的基本表現(xiàn)結(jié)果

（請你猜猜？即吃完藥之后對人體的反應(yīng)會是什么結(jié)果）抑制興奮第34頁,共91頁，2024年2月25日，星期天興奮(Excitation)：功能增強，指凡能使機體組織器官原有生理、生化功能增強的作用。（尼可剎米使呼吸加快、加深）抑制(Inhibition)：功能降低，指凡能使機體組織器官原有功能減弱的作用。

（安眠藥使人睡覺）抑制興奮能轉(zhuǎn)換嗎第35頁,共91頁，2024年2月25日，星期天(二)藥物作用的基本表現(xiàn)

興奮作用：機能活動增強

抑制作用：機能活動減弱藥物將機體病理狀態(tài)調(diào)整為正常生理狀態(tài)-治療作用

機體功能低下者興奮藥機體功能亢進者抑制藥如：呼吸衰竭——中樞興奮藥煩躁、失眠等中樞興奮狀態(tài)——中樞抑制藥（鎮(zhèn)靜催眠藥）調(diào)節(jié)作用使機體達到新的動態(tài)平衡第36頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（三）藥物作用類型：1.局部作用：藥物在吸收入血前，在用藥部位產(chǎn)生的作用。如：碘酒、酒精對皮膚表面的消毒作用。2.吸收作用：藥物被吸收入血后，對機體各部位產(chǎn)生的作用。第37頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第38頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（二）直接作用與間接作用

直接作用間接作用第39頁,共91頁，2024年2月25日，星期天1.概念：藥物在適當劑量下只對機體少數(shù)組織、器官產(chǎn)生明顯的作用，而對其他組織、器官影響很小或基本無作用。說明:藥物產(chǎn)生效應(yīng)的范圍的專一或廣泛程度（四）選擇性(selectivity)：第40頁,共91頁，2024年2月25日，星期天口干唾液分泌

擴瞳松弛瞳孔括約肌心率

解除迷走N對心臟的抑制

解痙松弛內(nèi)臟平滑肌阿托品

(Atropine)M受體阻斷藥

抗休克擴張血管，改善微循環(huán)

興奮CNS第41頁,共91頁，2024年2月25日，星期天癲癇灶區(qū)非癲癇灶區(qū)藥物藥物第42頁,共91頁，2024年2月25日，星期天2.意義：(1)是藥物分類的依據(jù)；(2)是臨床選擇用藥的依據(jù)；(3)是評價藥物的依據(jù)：選擇性高，針對性強，適應(yīng)癥少，但副作用也少；反之亦反。

第43頁,共91頁，2024年2月25日，星期天治療作用與不良反應(yīng)的判斷標準：是否符合用藥目的兩重性(致病、治病):藥物作用預(yù)防作用預(yù)防疾病發(fā)生的藥物作用●副反應(yīng)●毒性反應(yīng)●后遺效應(yīng)●繼發(fā)反應(yīng)●停藥反應(yīng)●變態(tài)反應(yīng)●特異質(zhì)反應(yīng)●依賴性●耐受性●耐藥性●對因治療●對癥治療●補充(替代)治療治療效果不符用藥目的、對機體不利防治作用不良反應(yīng)第44頁,共91頁，2024年2月25日，星期天1.防治作用：符合用藥目的，對防治疾病有利的藥物作用。

預(yù)防作用：預(yù)防疾病發(fā)生的藥物作用(抗病毒顆粒)

對因治療作用：根除病因

對癥治療作用：緩解癥狀原則：急則治標，緩則治本，標本兼治。治療作用化療藥：青霉素用于腦膜炎，目的在于消滅腦膜炎雙球菌阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。補充營養(yǎng)和代謝不足：缺鐵性貧血補充鐵劑。第45頁,共91頁，2024年2月25日，星期天青霉素用于腦膜炎，在于消滅腦膜炎雙球菌。阿司匹林用于發(fā)熱，只能解除癥狀，不能消除病因。治因還是治本？治因還是治本？判斷分析第46頁,共91頁，2024年2月25日，星期天藥物是把雙刃劍，既可以救人又可以害人。第47頁,共91頁，2024年2月25日，星期天2.不良反應(yīng)副作用（sideeffect）毒性反應(yīng)（toxicreaction）后遺效應(yīng)

(aftereffect)繼發(fā)反應(yīng)（secondaryreaction）變態(tài)反應(yīng)

(allergicreaction)特異質(zhì)反應(yīng)

(idiosyncrasy)耐受性(tolerance)與耐藥性（resistance)藥物依賴性(drugdependence)停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)

與反跳藥理作用相關(guān)的ADRP6A型與連續(xù)用藥有關(guān)的ADR與遺傳有關(guān)的ADR第48頁,共91頁，2024年2月25日，星期天2.不良反應(yīng)(adversereaction,ADR)：不符合用藥目的，并給病人帶來痛苦或不適的藥物作用。（1）與藥理作用相關(guān)的ADR：1)副作用(sidereaction)：在治療劑量下出現(xiàn)的不符合用藥目的的其它藥物作用。原因：藥物作用的選擇性低。特點：

①在治療量下與防治作用同時出現(xiàn)，一般不太嚴重，可以預(yù)知，可以預(yù)防，但難以避免。

②可隨用藥目的的轉(zhuǎn)變，與防治作用相互轉(zhuǎn)化。阿托品麻醉前給藥第49頁,共91頁，2024年2月25日，星期天口干等腺體分泌

擴瞳松弛瞳孔括約肌心率

解除迷走神經(jīng)對心臟的抑制

解痙松弛內(nèi)臟平滑肌阿托品

(Atropine)M受體阻斷藥全身麻醉前給藥緩解內(nèi)臟絞痛第50頁,共91頁，2024年2月25日，星期天2)毒性反應(yīng)(toxicreaction)：因用藥量過大或時間過長致藥物在體內(nèi)蓄積而引起的對機體危害較大的藥物不良反應(yīng)。原因：用量過大（或靜注速度太快）;用藥時間過長特點：危害性大，可以預(yù)知，應(yīng)該避免。類別：急性毒性：多損害神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、循環(huán)系統(tǒng)。慢性毒性：多損害肝、腎、骨髓、內(nèi)分泌等;也包括“三致”作用（致畸、致癌和致突變）。靠增加劑量來增加療效是有限的，也是危險的！第51頁,共91頁，2024年2月25日，星期天震驚世界的化學(xué)藥物中毒

“反應(yīng)停(thalidomide)事件”9第52頁,共91頁，2024年2月25日，星期天第53頁,共91頁，2024年2月25日，星期天3)后遺效應(yīng)(aftereffect)：停藥后血藥濃度已降至閾濃度以下時殘存的藥理效應(yīng)。如：苯巴比妥用于催眠宿醉(困倦、乏力等)現(xiàn)象原因:藥理效應(yīng)的消除慢于體內(nèi)藥物的消除。特點:可預(yù)知TMEC潛伏期持續(xù)期殘留期C第54頁,共91頁，2024年2月25日，星期天4）繼發(fā)反應(yīng)(secondaryreaction)：由藥物的防治作用引起的不良后果，也稱治療矛盾。原因:藥物的藥理作用干擾了機體的正常功能特點:可預(yù)知、可防治。如：久用廣譜抗生素四環(huán)素引起的二重感染：敏感細菌被抑制，腸道菌群失調(diào)，不敏感細菌（如耐藥葡萄球菌）大量繁殖，導(dǎo)致繼發(fā)感染（葡萄球菌偽膜性腸炎）。第55頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（2）與機體遺傳有關(guān)的不良反應(yīng)1)變態(tài)反應(yīng)(allergicreaction)：由藥物引起的病理性免疫反應(yīng)，也稱為過敏反應(yīng)。

原因：藥物(或其代謝物或其所含雜質(zhì))作為抗原或半抗原刺激機體免疫系統(tǒng)，引起病理性免疫反應(yīng)。

特點：只發(fā)生于過敏體質(zhì)者，難于預(yù)測，表現(xiàn)形式多樣化，反應(yīng)性質(zhì)與嚴重程度因人而異，一般具有終身性，同類藥間常有交叉過敏反應(yīng)。

第56頁,共91頁，2024年2月25日，星期天2)特異質(zhì)反應(yīng)(idiosyncrasy)：因遺傳異常引起的機體對藥物的特殊反應(yīng)。

原因：遺傳異常

特點：只發(fā)生于遺傳異常的個體(特異體質(zhì)個體)，一般具有終身性。如：如G-6-PD缺乏（一種遺傳性酶缺乏病，葡萄糖-6-磷酸脫氫酶缺乏癥，俗稱蠶豆?。6PD缺乏癥的臨床表現(xiàn)與一般溶血性貧血大致相同。禁食蠶豆或蠶豆生加工品，避免在蠶豆開花、結(jié)果或收獲季節(jié)去蠶豆地。

禁止使用的藥物：乙酰苯胺、磺胺、乙?；前?、磺胺吡啶、噻唑酮、甲苯胺藍等；慎用的藥物：撲熱息痛、阿斯匹林、氨基比林、安替比林、安坦、維生素C、維生素K、氯霉素、鏈霉素、異煙肼等

第57頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（3）與連續(xù)用藥有關(guān)的不良反應(yīng)1)耐受性(tolerance)與耐藥性（resistance)：耐受性：是指機體對藥物的不敏感性，急性耐受與慢性耐受，如麻黃堿的快速耐受性耐藥性：是專指病原體或腫瘤細胞對化療藥物的不敏感性。有先天與后天之分，濫用抗菌藥是根源第58頁,共91頁，2024年2月25日，星期天

2）藥物依賴性(drugdependence)：

是指因藥物與機體相互作用而造成機體產(chǎn)生的特殊精神狀態(tài)和身體狀態(tài)。包括身體性和精神性（即習(xí)慣性及成癮性），一旦形成常迫使病人有連續(xù)用藥的愿望。第59頁,共91頁，2024年2月25日，星期天

藥物依賴性可分為：①身體依賴性(生理依賴性，physicaldependence)：是機體對藥物的一種適應(yīng)狀態(tài)，必須有足量的藥物才能使機體機能處于正常狀態(tài)。一旦突然停藥就可出現(xiàn)戒斷癥狀(戒斷綜合征withdrawalsyndrome)。②精神依賴性(心理依賴性，psychicdependence)：是藥物對中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的特殊精神效應(yīng)，使用藥者對所用藥物產(chǎn)生難以克制的“覓藥行為”(drugseekingbehavior)，但停藥后不產(chǎn)生戒斷癥狀。成癮性習(xí)慣性第60頁,共91頁，2024年2月25日，星期天

原因：不祥，可能與藥物參與機體的正常代謝有關(guān)。特點：一旦形成很難消除。具有依賴性的藥物主要有三類：①麻醉藥品：阿片類、可卡因類、大麻等②精神藥品：鎮(zhèn)靜催眠藥、抗焦慮藥、中樞興奮藥、致幻劑等③其它：煙、酒及揮發(fā)性有機溶劑等。第61頁,共91頁，2024年2月25日，星期天

3）停藥反應(yīng)(withdrawalreaction)（反跳）：指長期用藥后突然停藥，使原有疾病重現(xiàn)或加重。如：β受體阻斷藥、糖皮質(zhì)激素類藥

原因:機體的自身調(diào)節(jié)功能受藥物影響后，尚未恢復(fù)正常。

特點：①逐漸減量緩慢停藥可避免發(fā)生；②一旦發(fā)生，需增加劑量重新治療至病情穩(wěn)定后再緩慢減量停藥。第62頁,共91頁，2024年2月25日，星期天按國際禁毒公約規(guī)定，依賴性藥物分類：麻醉藥品：如嗎啡、大麻等

可產(chǎn)生生理依賴性。

精神藥品：如鎮(zhèn)靜催眠藥、中興藥、致幻藥等其他：煙草、酒精等可產(chǎn)生心理依賴性。

第63頁,共91頁，2024年2月25日，星期天藥物與受體第64頁,共91頁，2024年2月25日，星期天1.受體的概念：

是體內(nèi)固有的、存在于細胞膜或胞內(nèi)的一類功能蛋白質(zhì)，能與特異的配體相結(jié)合，通過信息放大系統(tǒng)，引起生理反應(yīng)或藥理效應(yīng)。藥物作用的受體機制k1k2ReceptorEffectDrugDrug-ReceptorComplexLigand-bindingdomainEffectordomain

Drug-ReceptorInteractions第65頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（1）配體：能與受體特異性結(jié)合的化學(xué)物質(zhì)。

內(nèi)源性配體：神經(jīng)遞質(zhì)、激素等

外源性配體：藥物（2）受點：受體上與配體結(jié)合的位點。

受體常由一個或數(shù)個亞基構(gòu)成，配體只能與受體分子中互補的基團相識別,并與之結(jié)合,

受體上這個識別結(jié)合的部位就是受點。αReceptorLigandβγGTPG-protein第66頁,共91頁，2024年2月25日，星期天2.受體的特性：(1)特異性(高度選擇性):只與結(jié)構(gòu)特定的配體結(jié)合(2)靈敏性:數(shù)量少,只需與很低濃度的配體結(jié)合,但效應(yīng)強—后續(xù)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)(3)飽和性與競爭性：數(shù)量有限（1mg組織含10-12mol）(4)可逆性：與配體的結(jié)合一般較疏松，可被置換。(5)多樣性：一種受體可有多種亞型；同一類型的受體可廣泛分布到不同細胞而產(chǎn)生不同效應(yīng)。第67頁,共91頁，2024年2月25日，星期天占領(lǐng)學(xué)說：強調(diào)藥物與受體必須結(jié)合，還需要內(nèi)在活性速率學(xué)說（ratetheory）：

ResponseofdrugsisthefunctionoftherateofdissociationofDR二態(tài)學(xué)說（Twomodeltheory）3.藥物與受體的相互作用第68頁,共91頁，2024年2月25日，星期天

D+RDRE

作用于受體的藥物，其效應(yīng)取決于親和力和內(nèi)在活性。（1）親和力：藥物與受體的結(jié)合能力。親和力大，藥物與受體的結(jié)合力強。（效價反映親和力）（2）內(nèi)在活性：指藥物與受體結(jié)合后，激活受體產(chǎn)生效應(yīng)的能力。通常用

表示(0≤≤1)。（效能反映內(nèi)在活性）親和力(Affinity)：藥物與受體的結(jié)合能力評價參數(shù)：P30①解離常數(shù)(KD)：引起50%最大效應(yīng)時所需的藥物濃度。其值越大，親和力越小。②親和力指數(shù)(pD2)：解離常數(shù)的負對數(shù)。其值越大親和力越大。占領(lǐng)學(xué)說第69頁,共91頁，2024年2月25日，星期天10050E（％）-logC-logKDpD2apD2bpD2cabca、b、c三藥親和力不等，但內(nèi)在活性（Emax)相同a?b?c第70頁,共91頁，2024年2月25日，星期天50100E(％)abc-logCpD2a、b、c三藥親和力相等，但內(nèi)在活性（Emax)不同a?b?c第71頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（1）激動劑(agonist):與受體有親和力又有內(nèi)在活性，能與受體結(jié)合并激動受體產(chǎn)生效應(yīng)。

完全激動劑(fullagonist)

：與受體有親和力，又有內(nèi)在活性=1

部分激動劑(partialagonist)：與受體有親和力，但內(nèi)在活性0<<1,Emax

小。

4.作用于受體的藥物分類:第72頁,共91頁，2024年2月25日，星期天(2)拮抗劑(antigonist):與受體有親和力，但無內(nèi)在活性

=0（故不能引起效應(yīng)，但能阻斷激動劑與受體的結(jié)合，表現(xiàn)出與激動劑相反的作用。）根據(jù)拮抗劑與受體結(jié)合是否有可逆性，分為：

競爭性拮抗劑：與受體的結(jié)合是可逆的，能與激動劑競爭結(jié)合同一受體。非競爭性拮抗劑：與受體結(jié)合后可妨礙激動劑與受體結(jié)合。與受體的結(jié)合是不可逆的，不與激動劑競爭結(jié)合同一受體，第73頁,共91頁，2024年2月25日，星期天虛線為單用激動劑量效曲線加入競爭性拮抗劑后激動劑的量效曲線平行右移最大效應(yīng)不變EmaxE-logC競爭性拮抗劑對激動劑量效曲線的影響50100第74頁,共91頁，2024年2月25日，星期天———與受體結(jié)合非常牢固或與受體結(jié)合后能改變效應(yīng)器官的反應(yīng)性，使激動藥量效曲線右移和最大效應(yīng)降低。logC50E(%)a為激動劑量效曲線b為加入非競爭性拮抗劑后激動劑的量效曲線c為加入更大劑量拮抗劑后激動劑的量效曲線acb非競爭性拮抗劑對激動劑量效曲線的影響第75頁,共91頁，2024年2月25日，星期天類別親和力內(nèi)在活性完全激動藥部分激動藥拮抗藥有有有高(=1)低(<1)無(=0)

作用于受體的藥物分類第76頁,共91頁，2024年2月25日，星期天5.受體的調(diào)節(jié)：指長期用藥后受體數(shù)量或敏感性發(fā)生變化。（1）受體增敏（向上調(diào)節(jié)）：受體數(shù)目或敏感性增加。親和力加大，效應(yīng)加強。長期應(yīng)用拮抗劑（2）受體脫敏（向下調(diào)節(jié)）：受體數(shù)目或敏感性減少。親和力減弱，效應(yīng)降低。長期應(yīng)用激動劑如：長期使用β-R阻斷劑后突然停藥，出現(xiàn)原來的病癥加重，如BP上升、心絞痛發(fā)作甚至急性心?；蜮?。由于β受體上調(diào)致機體對內(nèi)源性遞質(zhì)敏感性增加。第77頁,共91頁，2024年2月25日，星期天（一）藥物作用機制——非特異性與特異性①理化條件的改變——抗酸藥、甘露醇等②影響自身活性物質(zhì)——利尿藥③對酶活性的影響——新斯的明、噢美拉唑④作用于細胞膜的離子通道——鈣通道拮抗劑⑤作用于受體二藥物的其他作用機制1.影響酶的活性：新斯的明:抑制膽堿酯酶活性，減少Ach滅活，表現(xiàn)M、N樣作用。2.參與或干擾細胞代謝：補充的物質(zhì)參與代謝，如缺鐵性貧血用鐵劑補血；3.影響細胞膜離子通道：Ca2+通道阻滯劑:維拉帕米4.影響體內(nèi)活性物質(zhì)的合成、儲存、釋放：利血平：耗竭體內(nèi)的兒茶酚胺。5.影響細胞周圍環(huán)境的理化條件：滲透壓、PH（甘露醇可提高血漿滲透壓而產(chǎn)生脫水作用，抗酸藥通過中和胃酸治療消化道潰瘍。）第78頁,共91頁，2024年2月25日，星期天

因藥物效應(yīng)強度與血藥濃度有關(guān)，而血藥濃度又與藥物劑量有關(guān)，故量-效關(guān)系常用劑量-效應(yīng)關(guān)系來表示。第三節(jié)量效關(guān)系Doseeffectrelationship第79頁,共91頁，2024年2月25日，星期天安全范圍劑量太小不出現(xiàn)藥理效應(yīng)能對機體產(chǎn)生明顯效應(yīng)又不引起毒性反應(yīng)的劑量產(chǎn)生最大效應(yīng)又不至于中毒治療量最大治療量2.與劑量相關(guān)的概念第80頁,共91頁，2024年2月25日，星期天

感康

治療量在最小有效量和極量之間，并規(guī)定不得超過極量，能對機體產(chǎn)生明顯效應(yīng)又不引起毒性反應(yīng)，從而保證藥物作用的可靠性和安全性。

超量服用應(yīng)嚴密觀察不良反應(yīng)的發(fā)生，注意監(jiān)測血壓、脈搏、呼吸及體溫。如服用超過8片時，可很快出現(xiàn)惡心、嘔吐、胃痛或胃痙攣、腹瀉、厭食、多汗等癥狀，且可持續(xù)24小時。2～4天內(nèi)出現(xiàn)肝功能損害，表現(xiàn)為肝區(qū)疼痛、肝腫大、黃疸。

第81頁,共91頁，2024年2月25日，星期天

1.量效曲線：量-效關(guān)系用圖解說明,以橫坐標為血藥濃度,縱坐標為藥物效應(yīng),反映藥物效應(yīng)在一定范圍內(nèi)隨藥物劑量的增加而增強的曲線。

（1）量-效曲線的分類：根據(jù)縱坐標上效應(yīng)指標（量反應(yīng)和質(zhì)反應(yīng)）的不同，量-效曲線可分為2種：

①量反應(yīng)量-效曲線：

②質(zhì)反應(yīng)量-效曲線：第82頁,共91頁，2024年2月25日，星期天①量反應(yīng)量-效曲線10050EmaxCE(%)·logCE(%)50100pD2·效應(yīng)指標的特點:量反應(yīng)指標,藥理效應(yīng)強弱可用具體數(shù)值或最大反應(yīng)的百分率表示,如:血壓、心率、尿量等·曲線上的特定位點：P27(1)最小有效量(閾劑量)或最低有效濃度(閾濃度):剛能引