慢性乙肝治愈賽道創(chuàng)新療法分析

敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明分析師：袁維(執(zhí)業(yè)S1130518080002)慢性乙肝治愈賽道是我們團(tuán)隊持續(xù)看好并推薦的賽道之一，慢乙肝臨床治愈從早期探索到國際認(rèn)可再到快速深入發(fā)展，目前已進(jìn)入新的階段。隨著2022年版《慢性乙型肝炎防治指南》等官方指南的發(fā)布，慢乙肝臨床治愈正局，并按照藥物類型匯總了慢乙肝治愈領(lǐng)域在研藥物最新臨床試驗進(jìn)展，并整理了相應(yīng)藥物的治療方案及治愈率。我國乙肝患者眾多且診療率低，未竟臨床需求+政策推動有望持續(xù)催化市場增長。根據(jù)《慢性乙型肝炎防治指南過百家乙肝臨床治愈門診，實現(xiàn)乙肝診療、臨床治愈網(wǎng)絡(luò)廣覆蓋，未竟臨床需求+政策推動有望持續(xù)催化市場增長。真實世界循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷完善，NAs+長效干擾素慢乙臨床治愈率可達(dá)30%以上。干擾素α最早于20世紀(jì)80年代被態(tài)人群、兒童慢乙肝、孕婦產(chǎn)后采用基于聚乙二醇干擾素α（PEG-IFNα)治療的臨床治愈率均可達(dá)30%以上甚至更高，較單藥治療的臨床治愈率有較大提升，其中珠峰項目4年階段性數(shù)據(jù)顯示NAs（核苷（酸28~29%，但停藥后復(fù)發(fā)概率較高，加用長效干擾素可降低患者停藥后復(fù)發(fā)概率。整體上看，現(xiàn)有慢乙肝治療領(lǐng)域創(chuàng)慢性乙肝治愈賽道潛在市場空間廣闊，相關(guān)政策落地將加速乙肝臨床治愈門診建設(shè)，進(jìn)一步催化市場增長。近年來真實世界的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)不斷積累，基于長效干擾素治療的臨床治愈率可達(dá)30%以上，為現(xiàn)階段可及的治愈最高的治案顯現(xiàn)出相應(yīng)優(yōu)勢。此外創(chuàng)新藥物單藥治療往往存在復(fù)發(fā)率高的局限性，創(chuàng)新藥物和長效干擾素及NAs多藥聯(lián)用方案為現(xiàn)階段臨床試驗方案中的重要趨勢，多個藥物臨床試驗結(jié)果證實加用或聯(lián)用長效干擾素可降低患者停藥后復(fù)發(fā)率。整體看乙肝治療藥物格局短期難以顛覆，長效干擾素及NAs仍將是未來慢乙肝治療重要藥物，持續(xù)推薦慢乙肝治愈賽道中布局長效干擾素及相關(guān)創(chuàng)新藥物的企業(yè)。風(fēng)險提示產(chǎn)品銷售不及預(yù)期風(fēng)險，臨床試驗進(jìn)度不及預(yù)期風(fēng)險，行業(yè)政策變化風(fēng)險，市場 4 4 5 7NAs:口服直接抗病毒藥物，可有效抑制病毒復(fù)制 7長效干擾素：具有免疫調(diào)節(jié)和抗病毒雙重作用，曾為丙肝治愈里程碑 8 創(chuàng)新療法探索道阻且長，乙肝治愈用藥短期格局難以顛覆 治療性疫苗：可有效激活宿主免疫反應(yīng)，但對病毒的抑制效果 免疫檢查點抑制劑：小核酸藥物潛在的良好 推薦標(biāo)的：關(guān)注布局長效干擾素及創(chuàng)新療法 特寶生物：長效干擾素進(jìn)入國內(nèi)獨占期，有望驅(qū)動業(yè)績加 凱因科技：公司進(jìn)入臨床數(shù)據(jù)讀出階段，有望共享慢乙功能 4 5 6 6 7 7 8 9 9 敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明 乙肝診療率提升有望帶來市場增量，功能性治愈為我國慢性乙型肝炎患者超2000萬，相關(guān)政策有望推動診療率不斷提升乙肝是一種由乙型肝炎病毒（HBV）誘發(fā)的傳染性肝炎，可通過母嬰、性徑傳播。根據(jù)慢性乙型肝炎基層診療指南，慢性乙型肝炎病毒感染指乙型肝炎表面抗原死于HBV感染所致的肝衰竭、肝硬化或HCC等相關(guān)疾病。2014年中國CDC調(diào)查結(jié)果顯示，相關(guān)政策及指南更新有望共同推動我國乙肝診療率持續(xù)上升。WHO為乙肝治療設(shè)定的目近年來，政府部門出臺一系列相關(guān)政策推動病毒性肝炎的預(yù)防、篩查及治療工作。根據(jù)炎、乙型肝炎疫苗全程接種率繼續(xù)保持在95%以上，新生兒乙型肝炎疫苗首針及時接種理研究所等單位在全國啟動“乙肝臨床治愈門診規(guī)范化建設(shè)與能力提升項目”，計劃到2025年，在全國建設(shè)超過百家乙肝臨床治愈門診，實現(xiàn)乙肝診療、臨床治愈網(wǎng)絡(luò)廣覆蓋。來源：中華醫(yī)學(xué)會，國家衛(wèi)生計生委，國務(wù)院辦公廳，國家衛(wèi)生健康委管理研究所病毒,HBV感染人體后通過肝細(xì)胞膜上受體，如鈉離子-牛磺酸-協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(NTCP)侵入肝細(xì)胞內(nèi)，其基因組部分雙鏈的松弛環(huán)狀DNA(re并形成病毒復(fù)制的模板cccDNA，HBVcccDNA與宿主組蛋白和非組蛋白結(jié)合形成病色體,具有高度穩(wěn)定性,cccDNA半衰期較長,無需新的病毒進(jìn)入肝細(xì)胞即可自我補(bǔ)充,保持整合至宿主DNA中,整合的病毒基因組片段缺少核心蛋白的CHB治愈的類型主要包括完全治愈(又稱為病毒學(xué)治愈)和臨床治愈(又稱為功能性治愈或功能性治愈為目前可及的臨床治療理想終點。臨床治愈即完成有限療程治療后,血清持續(xù)存在,肝臟炎癥反應(yīng)緩解和肝組織病理學(xué)改善，終末期肝病發(fā)生率顯著降低。臨床治適合的優(yōu)勢人群應(yīng)盡可能追求早期功能性治愈。與完全治愈不同,臨床治愈可在優(yōu)勢CHB敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明單藥治療難以實現(xiàn)功能性治愈，NAs+長效干擾素為當(dāng)前最有前景治療策略作用于病毒復(fù)制周期不同靶點的直接抗病毒藥物(如NAs/核苷類似NAs:口服直接抗病毒藥物，可有效抑制病毒復(fù)制NAs（核苷(酸)類藥物）類藥物為慢乙肝一線用藥，但難以實現(xiàn)HBsAg清除。根據(jù)《慢性以上接受抗病毒治療的患者應(yīng)用NAs治療，圖表6：慢性乙肝一線NAs臨床數(shù)據(jù)比較一線NAs均可強(qiáng)效抑制病毒復(fù)制。恩替卡韋可改善肝臟炎癥，長期治療可改善肝硬化患者的組織學(xué)病變，顯著降低肝硬化并發(fā)癥和HCC的發(fā)生率，降低肝臟相關(guān)和全因在初治慢乙肝患者中，恩替卡韋5年累積耐圖表7：專利已到期的一線NAs仿制藥價格較低一線NAs類藥物中恩替卡韋、富馬酸替諾福韋酯、富馬酸丙酚替諾福韋原研藥到期，上述品種目前國內(nèi)均已有多款仿制藥上市，仿制藥目前中標(biāo)價較原研藥大幅降低，停藥后復(fù)發(fā)率高,因此絕大多數(shù)患者需要長期甚至終身服用。如何進(jìn)一步提高NA經(jīng)治患干擾素通過增強(qiáng)免疫細(xì)胞功能和促進(jìn)細(xì)胞因子的表達(dá)、誘導(dǎo)干擾素刺激基因的產(chǎn)生并經(jīng)療法的卓越療效，聯(lián)用療法逐步成為丙肝的治療標(biāo)準(zhǔn)療法。長效干擾素為丙肝治療的又長效干擾素+利巴韋林曾是丙肝治愈最優(yōu)手段，派羅欣上市后迅速達(dá)峰。我國丙型肝炎敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明患者，在使用派羅欣（一周一次）或短效干擾素（每周三次）治療48周并隨訪24周后，使用派羅欣的患者實現(xiàn)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答的比例顯著高于短效干擾素。派羅欣單藥治療當(dāng)使用派羅欣+利巴韋林進(jìn)行聯(lián)合治療時，患者實現(xiàn)持續(xù)的病毒學(xué)應(yīng)答比例較長效單藥使用有了更近一步的提升。根據(jù)臨床試驗結(jié)果，聯(lián)合治療方案（派羅欣每周一次，），長效干擾素+NAs：現(xiàn)階段獲批的治愈率最高的乙肝治療方案敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明療策略不斷進(jìn)行優(yōu)化,在選擇何種藥物聯(lián)用、如何進(jìn)行聯(lián)用等方面開展了多項多中心隨機(jī)圖表12：“優(yōu)勢人群”慢乙肝治愈率達(dá)33.2%圖表13：基線HBsAg水平為重要早期預(yù)測指標(biāo)來源：中聯(lián)肝官網(wǎng)，國金證券研究所來源：中聯(lián)肝官網(wǎng)，國金證券研究所針對NAs經(jīng)治的慢乙肝患者，NAs序貫/聯(lián)合長效干擾素治療方案治愈率際流行病學(xué)傳染病學(xué)雜志，我國非活動性H究不斷深入，基于聚乙二醇干擾素實現(xiàn)臨床治愈的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)逐漸豐富。因患者的基線HBsAg水平以及治療方案、療程的不同，各項研究報道的臨床治愈率有所差異，但總敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明不確定期患者人群定義，指出這部分患者疾病進(jìn)展風(fēng)險相對較高，建議抗病毒治療。目前對于各類慢乙肝人群臨床治愈的一系列研究探索正在不斷深入，主要包括珠峰（核苷研究探索正在不斷深入，多項研究證實核苷經(jīng)治人群、非活動性HBsAg兒童慢乙肝、孕婦產(chǎn)后采用基于聚乙二醇干擾素α（PegIFNα)治療的臨床治愈率均可敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明創(chuàng)新療法探索道阻且長，乙肝治愈用藥短期格局難以顛覆現(xiàn)階段創(chuàng)新藥物一般靶向乙肝病毒生命周期的某一步驟，主要包括進(jìn)入抑制劑、干擾圖表17：HBV生命周期及成藥靶點圖表18：HBV成藥靶點及對應(yīng)藥針對創(chuàng)新藥物和已獲批藥物（NAs和長效干擾素）是否應(yīng)當(dāng)進(jìn)行聯(lián)合開發(fā)這一問題，指南指出長效干擾素與其他藥物聯(lián)合使用可提供額外的治療益處，以增強(qiáng)HBsAg：（VIR-2218等小核酸藥物可快速降低慢乙肝敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明圖表20：ASO介導(dǎo)的基因調(diào)控機(jī)制siRNA一般是長度為20-25個堿基對的雙鏈RNA分子，可以與一系列蛋白酶形成RNA沉默Bepirovirsen治療結(jié)束后HBsAg清除率優(yōu)異，但停藥后敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明圖表22：使用bepirovirsen期間患者的HBsAg水平較安慰劑組快速下降根據(jù)GSK公布的2b期臨床試驗（B-Clear）數(shù)據(jù)，在治療啟動后的前12周，使用敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明圖表25：聯(lián)用長效干擾素可更顯著降低患者2期臨床試驗設(shè)置了5個組別，其中僅第一組為VIR-2敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明其他創(chuàng)新藥物進(jìn)行聯(lián)合治療是重要趨勢，聯(lián)用方案相較于單藥治療一般均可獲得更高的臨床治愈率，尤其是聯(lián)用或者加用長效干擾素已經(jīng)在多款小核酸藥物臨床試驗中展現(xiàn)出衣殼組裝調(diào)節(jié)劑（CAMS可高效實現(xiàn)HBVRNA和DNA的清除，臨床地位尚不明確藥后pgRNA易出現(xiàn)反彈。衣殼組裝調(diào)節(jié)劑通過與病毒核心二聚體結(jié)合干擾衣殼組裝并破治療性疫苗：可有效激活宿主免疫反應(yīng)，但對病毒的抑制效果尚待進(jìn)一步驗證敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明圖表30：隨訪結(jié)果顯示NASVAC治療后第4年患者表面抗原清除率為12.7%敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明效干擾素的聯(lián)合療法相較于單藥治療，在治療40周后實現(xiàn)了5%的臨床治愈率（二聯(lián)療免疫檢查點抑制劑是小核酸藥物潛在的聯(lián)用對象。PD-1、CTLA-4等免疫負(fù)調(diào)節(jié)因子上調(diào)是慢性乙肝患者免疫反應(yīng)的特點之一，因此免疫檢查點抑制劑被視為逆轉(zhuǎn)T細(xì)胞耗竭的重要策略，此前已有多款藥物進(jìn)入臨床階段。使用ASC22治療24周后實現(xiàn)HBsA敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明圖表33：ASC22作用原理圖表34：ASC22治療24周實現(xiàn)21.1%HBsAg清除率其他處于臨床階段的乙肝療法圖表35：IMC-l109V早期數(shù)據(jù)敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明圖表36：REP401治療方案為包括長效干擾素的三聯(lián)療法圖表37：治療結(jié)束后48周HBsAg清除率達(dá)50%TLR）是先天免疫中一類十分重要的模式識別受體，在巨噬細(xì)胞和樹突細(xì)胞中表達(dá)，TLR基因編輯：未來實現(xiàn)乙肝完全治愈最值得期待的治療方案。cccDNA是導(dǎo)致乙肝無法被完推薦標(biāo)的：關(guān)注布局長效干擾素及創(chuàng)新療法的公司特寶生物：長效干擾素進(jìn)入國內(nèi)獨占期，有望驅(qū)動業(yè)績加速增長公司從2014年開始與相關(guān)專家開展關(guān)于乙肝臨床治愈方面的研究，核心產(chǎn)品派格賓敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明量持續(xù)增長。此前在我國獲批用于慢性乙肝治療的長效干擾素只有公司的派格賓、羅氏的派羅欣和默沙東的佩樂能三個品牌，其中樣本醫(yī)院數(shù)據(jù)顯示佩樂能已退出中國市場。廣服務(wù)，羅氏將不會再尋求其他合作方，也不會在中國大陸地區(qū)開展派羅欣的商業(yè)推廣。床治愈及肝癌防控公益項目，深挖派格賓市場潛力，2022年公司核心產(chǎn)品派格賓銷售大、乙肝臨床治愈科學(xué)證據(jù)的不斷積累和認(rèn)知的持續(xù)提升，結(jié)合市場獨占地位，未來派格賓銷售有望實現(xiàn)持續(xù)突破。AligosTherapeutics,Inc.開展合作研發(fā)項目，力爭全面提升治療人群的臨床治愈率，中國生物制藥：深耕肝病領(lǐng)域多年，創(chuàng)新管線有望逐步兌現(xiàn)肝病為公司傳統(tǒng)優(yōu)勢領(lǐng)域，目前已上市產(chǎn)品包括潤眾（恩替卡韋）分散片、天晴甘美（異甘草酸鎂）注射液、天晴甘平（甘草酸二銨）腸溶膠囊、天?。R來酸恩替卡韋）已向國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心提交臨床試驗申請并獲得受理。TQA3038注射液是正大天晴自主研發(fā)的一種靶向乙型肝炎病毒的小干擾RNA（siRNA）藥物，適應(yīng)癥為慢根據(jù)公司公告，TQA3038采用具有自主知識產(chǎn)權(quán)的核酸序列，與目前臨床進(jìn)展最快的抑制AAV-HBV模型小鼠的感染指標(biāo)；在大鼠和食蟹猴毒理試驗中展現(xiàn)了良好的安全性和正大天晴在肝病領(lǐng)域創(chuàng)新藥的產(chǎn)品管線，有望成為實現(xiàn)乙肝功能性治愈的基石，為廣大截至2023年上半年末，公司在肝病領(lǐng)域共此外，公司還有三個肝病領(lǐng)域的生物類似藥或仿制藥候選藥物處于臨床申請及以上開發(fā)敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明乙肝適應(yīng)癥的長效干擾素研發(fā)管線中，凱因科技處于領(lǐng)先梯隊，有望成為繼特寶生物后除派益生外，凱因科技在研管線中有多個針對乙肝適應(yīng)癥的項目，包括KW-027、KW-034以及KW-040等。新型慢乙臨床治愈方案中，凱因科技以派益生為基礎(chǔ)，聯(lián)合NAs并和副作用小的優(yōu)點，與現(xiàn)有核苷（酸）類和干擾素類抗病毒藥物聯(lián)用有可能發(fā)揮良好的治GSK:bepirovirsen引領(lǐng)乙肝創(chuàng)新藥物研發(fā)敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明圖表41：GSK在研乙肝管線VirBiotechnology：專注于傳染病治療的biotech。VirBiotechnology目前有多款產(chǎn)品處于臨床研發(fā)階段，但尚無產(chǎn)品獲批，在研管線覆蓋乙肝、丁肝、HIV、RSV、流感等多個適應(yīng)癥，在乙肝領(lǐng)域，公司擁有多款在研乙肝創(chuàng)新療法，VIR-2218是公司自圖表42：VirBiotechnology在研乙肝管線Arbutusbiopharma：LNP載體領(lǐng)域積累深厚，現(xiàn)階段專注于HBV新藥研發(fā)敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明圖表43：Arbutus在研乙肝管線騰盛博藥：內(nèi)部研發(fā)+外部BD相結(jié)合，中美兩地運(yùn)營的生物制藥企業(yè)歌禮制藥：用于慢乙肝治療的PD-L1單抗研發(fā)進(jìn)度處于全球第一梯隊炎/原發(fā)性膽汁性膽管炎、腫瘤（口服腫瘤代謝檢查點與免疫檢查點抑制劑）等領(lǐng)域創(chuàng)新藥的研發(fā)和商業(yè)化，以解決國內(nèi)外患者臨床需求。在乙肝功能性治愈領(lǐng)域，公司持續(xù)探慢性乙肝治愈賽道潛在市場空間廣闊，相關(guān)政策落地將加速乙肝臨床治愈門診建設(shè)，進(jìn)臨床治愈率可達(dá)30%以上，為現(xiàn)階段可及的治愈最高的治療方案。目前乙型肝炎領(lǐng)域多款在研創(chuàng)新藥物展現(xiàn)出較好的應(yīng)用前景，但治愈率仍未較現(xiàn)有長效干擾素+NAs藥物方案顯現(xiàn)出相應(yīng)優(yōu)勢。此外創(chuàng)新藥物單藥治療往往存在復(fù)發(fā)率高的局限性，創(chuàng)新藥物和長效干擾素及NAs多藥聯(lián)用方案為現(xiàn)階段臨床試驗方案中的重要趨勢，多個藥物臨床試驗結(jié)果證實加用或聯(lián)用長效干擾素可降低患者停藥后復(fù)發(fā)率。整體看乙肝治療藥物格局短期難以顛覆，長效干擾素及NAs仍將是未來慢乙肝治療的重要藥物，持續(xù)推薦慢乙肝治愈風(fēng)險提示產(chǎn)品銷售不及預(yù)期風(fēng)險：我國慢性乙肝診療率仍有較大提升空間，長效干擾素及未來創(chuàng)臨床試驗進(jìn)度不及預(yù)期風(fēng)險：在研創(chuàng)新藥物存在臨床進(jìn)度不及預(yù)期以及臨床試驗失敗的創(chuàng)新藥物對現(xiàn)有療法的取代風(fēng)險：針對乙肝功能性治愈，目前全球已有眾多企業(yè)布局不敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明同技術(shù)路線的創(chuàng)新藥物，盡管基于現(xiàn)階段讀出的臨床試驗結(jié)果尚未出現(xiàn)足以顛覆當(dāng)前慢敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后一頁特別聲明行業(yè)投資評級的說明：敬請參閱最后一頁特別聲明敬請參閱最后