支氣管鏡在阻塞性肺病應(yīng)用進(jìn)展

支氣管鏡在阻塞性肺病的

應(yīng)用進(jìn)展

支氣管哮喘LazaarAL&PanettieriRAJr.AAllergyClinImmunol.2005;116:488-495氣道平滑肌在支氣管哮喘中的作用支氣管熱成形術(shù)在哮喘中

的基本原理氣道平滑肌正常氣道哮喘患者氣道削減過(guò)度增生的氣道平滑?。ˋSM）減少哮喘癥狀和急性加重改善哮喘患者的生活質(zhì)量哮喘的一個(gè)重要特征是氣道平滑肌收縮導(dǎo)致氣道狹窄降低支氣管收縮能力Alair?系統(tǒng)Alair導(dǎo)管是前端為一束可膨脹的線樣軟管.Alair射頻控制器供給能量，轉(zhuǎn)換成熱能作用于氣道壁BasicScienceFeasibilityAIR2AIR/RISALongTermBTShamTotal16016707114119098288162-治療前平滑肌增厚治療后平滑肌明顯減少減少氣道平滑肌治療后12周（犬模型）

Daneketal.JApplPhysiol.2004;97:1946-1953案例46歲患者過(guò)敏性哮喘從小就有癥狀反復(fù)急性發(fā)作：幾乎每2周急診就診一次非吸煙者藥物治療：舒利迭50/5001吸bid，孟魯司特10mg

qd，茶堿200mgbid，沙丁胺醇霧化，鼻用類固醇，口服強(qiáng)的松25mgpo

qd，塞替利嗪10mgqd案例幾乎每2周急診就診一次每年住院治療10-12次FEV11.59（73％）FVC2.30（89％）RV2.5口服類固醇平均劑量25mg技術(shù)支氣管熱成型分3個(gè)步驟進(jìn)行最大限度地減少哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險(xiǎn)減少了支氣管鏡操作的時(shí)間個(gè)體化右肺下葉第1步左肺下葉第2步右肺上葉及左肺上葉中第3步RML不治療減少中葉綜合征的風(fēng)險(xiǎn)案例研究幾乎每周一次急診室就診住院治療每年10-12次FEV11.59（73％）FVC2.30（89％）RV2.5（180％）口服類固醇平均劑量25毫克急診室就診9個(gè)月內(nèi)2次9個(gè)月內(nèi)僅住院治療1晚FEV11.72（77％）FVC2.32（89％）RV1.9（150％）口服類固醇平均劑量15毫克基線術(shù)后基礎(chǔ)科學(xué)可行性Feasibilityn=16單組安全性研究輕度至重度哮喘支氣管熱成形試驗(yàn)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969可行性研究乙酰甲膽堿（MCH）PC20值基線支氣管熱成型后12周，1年和2年。BasicScienceFeasibilityAIR/RISAFeasibilityn=16隨機(jī)，對(duì)照安全性和有效性研究中度至重度哮喘隨機(jī)，對(duì)照安全性和有效性研究重癥難治性哮喘AIR*n=109RISA**n=32單組安全性研究輕度至重度哮喘支氣管熱成型試驗(yàn)基線統(tǒng)計(jì)：BT治療的受試者ParameterFeasibilityAIRTrialRISATrialNumberofSubjects164514Age(years)39.00±8.5840.00±11.2138.64±13.31GenderF10(63%)

F26(58%)

F8(57%)

Pre-BDFEV1(%Pred)82.2±14.172.5±10.963.4±12.5ICSDose(μg/day)900±4241305±8802357±842OCSDose(mg/day)0014.4±6.2

(N=8)%SymptomFreeDays50±33

33±345±14短期：治療期（?12周期）首次支氣管鏡檢查后6周進(jìn)行第三次支氣管鏡檢查肺功能檢查不良事件回顧呼吸系統(tǒng)相關(guān)住院安全性：時(shí)限和評(píng)估長(zhǎng)期：治療后隨訪（?46周期）>6周至12個(gè)月肺功能檢查不良事件回顧呼吸系統(tǒng)相關(guān)住院安全性結(jié)果短期安全性呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)短暫，典型的呼吸道刺激癥狀，嚴(yán)重哮喘癥狀包括：-咳嗽-胸痛，-喘息-呼吸困難-痰量增加無(wú)非預(yù)期的設(shè)備相關(guān)的不良事件嚴(yán)重程度隨哮喘的嚴(yán)重程度增加中位發(fā)病時(shí)間為1天中位緩解時(shí)間為7天采用標(biāo)準(zhǔn)治療全部獲得緩解臨床結(jié)果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能無(wú)癥狀天數(shù)持續(xù)的影響AQLQ急性加重急救藥物無(wú)癥狀天數(shù)TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007

急性加重次數(shù)減少對(duì)照組Exacerbations/YearCox,G,et.al.,Asthmacontrolduringoneyearafterbronchialthermoplasty,NEJM,vol356,no13,pp1327-37,2007.1815129630Alair?53%or10/year臨床結(jié)果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能無(wú)癥狀天數(shù)持續(xù)的影響AQLQ急性加重急救藥物無(wú)癥狀天數(shù)TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007

AQLQACQ急救藥物口服皮質(zhì)激素AmJRespirCritCareMedv176,Sep2007哮喘患者AQLQ的變化Alair?1.21.00.80.60.40.20.0Changein

AQLQScoreAIRRISAAlair?ControlControl臨床結(jié)果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能無(wú)癥狀天數(shù)持續(xù)的影響AQLQ急性加重急救藥物無(wú)癥狀天數(shù)TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007AQLQACQ急救藥物口服皮質(zhì)激素AmJRespirCritCareMedv176,Sep2007停止口服激素Control(n=7)50.1%63.5%%26.2%PercentofBaselineOralSteroidDose100%50%25%0%75%Pavord,ID,et.al.,Safetyandefficacyofbronchialthermoplastyinsymptomatic,severeasthma,AmJRespirCritCareMed,vol176,pp1185-91,2007Alair?(n=8)臨床結(jié)果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能無(wú)癥狀天數(shù)持續(xù)的影響AQLQ急性加重急救藥物無(wú)癥狀天數(shù)TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007AQLQACQ急救藥物口服皮質(zhì)激素(p=0.12)AmJRespirCritCareMedv176,Sep2007Alloftheabovewereshowntobesignificant(p<0.05),exceptwherenoted輕度中度重度Feasibility

n=16AIRn=109AIR2

n=297RISAn=32支氣管熱成形術(shù)臨床試驗(yàn)試驗(yàn)設(shè)計(jì)研究設(shè)計(jì)：安慰劑對(duì)照，雙盲BT（治療組）：對(duì)照組（假手術(shù)組）2：1的隨機(jī)化BT組（ICS+LABA+BT）假手術(shù)組（ICS+LABA+假手術(shù)）研究規(guī)模：297例/30個(gè)中心（國(guó)際）所有納入貝葉斯統(tǒng)計(jì)分析隨訪時(shí)間：一年BT者5年安全性隨訪Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124研究設(shè)盲患者同意并篩選合格患者隨機(jī)，并使用相同的導(dǎo)管和Alair系統(tǒng)（假手術(shù)W/O射頻），由支氣管鏡檢查小組（非盲）治療由評(píng)估小組對(duì)所有患者進(jìn)行治療后評(píng)估（雙盲）Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124基線特征Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124參數(shù)BTSham受試者數(shù)19098吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV1（％預(yù)計(jì)值）77.8±15.779.7±15.1吸入糖皮質(zhì)激素（倍氯米松當(dāng)量，微克/天）19611835長(zhǎng)效β2-受體激動(dòng)劑（微克/天）117110AQLQ得分（1-7）4.30±1.174.32±1.21無(wú)癥狀日（％16.4±24.016.8±23.1使用其他哮喘維持藥物的受試者（％）59(31.1)25(25.5)呼吸系統(tǒng)不良事件

總體不良事件>3％發(fā)病率*ppsuperiority>95.0%

不良事件治療前(~12weeks)治療后(~46weeks)治療組(N=190)

%對(duì)照組(N=98)

%治療組(N=187)

%對(duì)照組(N=98)

%哮喘（多個(gè)癥狀）52.138.8*27.3*42.9喘息15.36.1*4.33.1肺不張4.70*00咯血3.20*00下呼吸道感染7.92.0*3.26.1上呼吸道感染20.011.2*29.925.5鼻咽炎4.77.110.75.1*喉嚨發(fā)炎4.7*12.21.13.1治療期間因呼吸道癥狀住院治療Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124治療組(N=190)16人19次住院治療事件數(shù)(發(fā)生率%)對(duì)照組(N=98)2人2次住院治療事件數(shù)(發(fā)生率%)哮喘加重12(6.3%)哮喘加重2(2.0%)肺不張3(1.6%)

下呼吸道感染1(0.5%)

咯血1(0.5%)

低FEV11(0.5%)

牙齒脫落入氣道1(0.5%)

在重癥哮喘患者進(jìn)行了850次支氣管鏡操作（每人3次）沒(méi)有發(fā)生：氣胸插管機(jī)械通氣氣道狹窄心律失常死亡無(wú)重大事件Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124安全性概要

呼吸系統(tǒng)不良事件

（190治療者/558次支氣管鏡檢查）

治療期間（?12周期）治療組>假手術(shù)組多數(shù)在1天內(nèi)發(fā)生多數(shù)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療在7天內(nèi)恢復(fù)最常見(jiàn)的是與之相關(guān)的哮喘暫時(shí)性的惡化無(wú)非預(yù)期的與設(shè)備相關(guān)的不良事件治療后（?46周期）假手術(shù)組>治療組患者哮喘癥狀減少36％（多種癥狀）因呼吸道癥狀至急診的減少84％AIR2研究主要有效性終點(diǎn)：AQLQ評(píng)分MeanDifference=0.21PosteriorProbabilityofSuperiority=96.0%*PosteriorProbabilityofSuperiority=99.6%%Subjectswith≥0.5IncreaseAm.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124術(shù)后需治療的呼吸系統(tǒng)癥狀（事件/患者/年）*66%23%84%73%***PosteriorProbabilityofSuperiority=95.6%**PosteriorProbabilityofSuperiority=95.6%*

PosteriorProbabilityofSuperiority=99.3%術(shù)后因哮喘無(wú)法工作/學(xué)習(xí)/其他等活動(dòng)的天數(shù)

（ITT）66%Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124AIR2試驗(yàn):結(jié)論功效：BT組-顯著改善：AQLQ重度急性加重醫(yī)療資源使用無(wú)法工作/學(xué)習(xí)/活動(dòng)天數(shù)安全性：BT組-在治療階段與哮喘癥狀短暫惡化的不良事件長(zhǎng)期隨訪BT組的呼吸系統(tǒng)的不良事件發(fā)生低于假手術(shù)組Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124BasicScienceFeasibilityAIR2AIR/RISALongTermBronchialThermoplastyTrialsLongertermFollowUpSevereExacerbationsandERvisitsJAllergy&ClinImmunol:inpress長(zhǎng)期隨訪重度急性加重和急診就診JAllergy&ClinImmunol:inpress因呼吸道癥狀住院治療

（每個(gè)治療組受試者事件）FeasibilityAIR+AIRExtensionRISA+RISAExtensionAIR2Treatment*00.110.470.09Year100.040.360.04Year200.070.460.06Year300.070.230.07Year400.060.08Year500.03.長(zhǎng)期隨訪Air研究

肺功能穩(wěn)定Thomsonetal.BMCPulmonaryMedicine2011:11:8AIR2研究長(zhǎng)期隨訪肺功能穩(wěn)定Weschleretal.JjClinAllergy&Immunology2013:inpress

吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV1吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1升%預(yù)計(jì)值升%預(yù)計(jì)值基線(n=190)2.59±0.7377.8±15.652.87±0.7986.1±15.76第1年(n=179)2.55±0.7776.4±17.772.77±0.7783.4±16.40第2年(n=164)2.45±0.8374.5±19.212.68±0.8181.4±17.81第3年(n=162)2.46±0.8175.8±19.142.67±0.7982.3±17.92第4年(n=158)2.47±0.7976.8±18.982.65±0.7882.1±16.82第5年(n=161)2.44±0.7976.5±18.452.63±0.7982.1±17.01FEV1=第一秒用力肺活量.Valuesaremean±SDCT掃描：長(zhǎng)期隨訪基線與BT術(shù)后1、2、3、4和5年的CT掃描比較表明：CT無(wú)顯著差異無(wú)支氣管擴(kuò)張的證據(jù)表明長(zhǎng)期安全Baseline1-YearPost-BT5-YearsPost-BTWeschleretal.JjClinAllergy&Immunology2013:inpress多個(gè)研究支持

長(zhǎng)期安全性4個(gè)不同的研究,≥5年的隨訪（可行性，AIR，RISA，AIR2）：肺功能穩(wěn)定無(wú)相關(guān)臨床并發(fā)癥每年CT掃描為期5年（AIR2研究）：CT無(wú)無(wú)顯著差異表明長(zhǎng)期安全長(zhǎng)期觀察顯示該方法有持久和良好的安全性結(jié)論短期風(fēng)險(xiǎn)：治療相關(guān)不良事件：哮喘暫時(shí)性惡化通常在一天內(nèi)出現(xiàn)，通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)治療一個(gè)星期內(nèi)緩解長(zhǎng)期獲益，下列指標(biāo)改善：AQLQ嚴(yán)重加重次數(shù)急診就診不能工作/學(xué)校/活動(dòng)的天數(shù)患者哮喘（多種癥狀）的不良事件長(zhǎng)期隨訪中呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)較假手術(shù)組低長(zhǎng)遠(yuǎn)獲益大于短期風(fēng)險(xiǎn)COPD54歲的花商，在過(guò)去18個(gè)月呼吸困難加重吸煙15包年戒煙10年最大的治療異質(zhì)性疾病RUL治療（放置10個(gè)植入物）清醒鎮(zhèn)靜<45分鐘無(wú)并發(fā)癥CasePH100mm125mm150mmLVRCToolsCasePHPFT，線圈置入后30天PrePostFEV10.610.85FVC3.083.59RV5.283.57TLC8.217.53RV/TLC0.650.47CasePHNormalEmphysemaEarlyPostTreatmentEarlyPostTreatment>12monthsPostTreatment

LVRC安全和有效性的臨床證據(jù)四個(gè)歐洲臨床研究（治療方案近似）兩個(gè)單組，開(kāi)放，非隨機(jī)，多中心臨床試驗(yàn)CHEST2012年9月，142（3）:574-82。一項(xiàng)隨機(jī)，對(duì)照，多中心試驗(yàn)LancetRespirMed2013;1:233-40。一個(gè)單組，開(kāi)放，非隨機(jī)，單中心試驗(yàn)-同質(zhì)患者119例患者治療雙邊（238例）歐洲四國(guó)（德國(guó)，法國(guó)，荷蘭，英國(guó)），13個(gè)治療中心2311RePneu線圈放置中位數(shù)為10個(gè)，平均每個(gè)受試者9.7個(gè)手術(shù)時(shí)間平均45分鐘多中心，隨機(jī)，對(duì)照研究安全性和有效性1:1隨機(jī)分組，治療或?qū)φ?5個(gè)患者治療3個(gè)月RESET研究：隨機(jī)研究LancetRespiratoryMedicine2013:納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥45歲BD后FEV1≤45％預(yù)計(jì)值TLC>100％預(yù)計(jì)值RV>175％預(yù)計(jì)值呼吸困難≥2（MMRC）戒煙（至少8周）排除標(biāo)準(zhǔn)BD后FEV1的變化>20％DLCO<20％預(yù)計(jì)值6MWT<140米反復(fù)RTIPHT>50毫米汞柱大皰>1/3的肺在此之前LVR手術(shù)，肺移植，肺葉切除術(shù)>潑尼松20mg/d嚴(yán)重的均質(zhì)性肺氣腫RESET研究：

納入/排除標(biāo)準(zhǔn)63人同意并篩選47例隨機(jī)化16例篩選失敗：肺功能不符合標(biāo)準(zhǔn)7例CT掃描不符合標(biāo)準(zhǔn)3例結(jié)節(jié)/實(shí)變需要進(jìn)一步觀察3例肺動(dòng)脈高壓3例24

對(duì)照組23LVRCcoil治療組第一次治療23例第一次治療23例一月后隨訪1月后隨訪二次治療23例1例主動(dòng)退出1例主動(dòng)退出隨訪一月2月后行第三次治療23例隨訪一月二次治療22例2月后行第三次治療23例1例醫(yī)師決定可再次納入RESET研究變量治療組

(N=23)對(duì)照組

(N=23)圣喬治呼吸問(wèn)卷-總分?65.17±8.6854.59±12.31肺功能

FEV1?

實(shí)測(cè)—liters?0.72±0.170.78±0.19占預(yù)計(jì)值27.17±8.0329.13±7.17FVC

實(shí)測(cè)—liters2.58±0.502.90±0.70占預(yù)計(jì)值78.4±16.485.8±17.9RV

實(shí)測(cè)—liters§5.14±1.295.05±1.12占預(yù)計(jì)值237.0±49.8219.7±43.5

RV(L)/TLC(L)--%63.8±6.461.7±7.3TLC

實(shí)測(cè)—liters?8.00±1.368.13±1.39占預(yù)計(jì)值137.2±13.0135.0±14.3CO彌散

實(shí)測(cè)—mlcarbonmonoxide/min/mmHg2.83±0.803.19±1.36RV(L)/TLC(L)--%63.8±6.461.7±7.3運(yùn)動(dòng)表現(xiàn)e

6分鐘步行距離—m||293.74±75.46342.74±111.61mMRC–no./totalno.(%)

28/22(36.4)17/23(73.9)312/22(54.5)6/23(26.1)41/22(4.5)0/23(0.0)RESET試驗(yàn)：療效結(jié)果（90日后對(duì)比基線）

治療組

(n=23)對(duì)照組

(n=23)組間的變化基線差異P值

number(95%confidenceinterval)

初步分析?主要結(jié)果

MeanchangeinSGRQ-9.18(-14.09to4.26)0.10(-3.92to4.11)-9.27(-15.44to-3.11)0.004次要結(jié)果*

MeanchangeinTLC(L)-0.19(-0.42to0.04)-0.10(-0.38to0.18)-0.09(-0.45to0.26)0.590 MeanchangeinRV(L)-0.50(-0.83to-0.17)0.11(-0.14to0.36)-0.61(-1.02to-0.21)0.004 Menchangein6-minuteWalkTest(m)52.66(25.84to79.48)-1.41(-13.88to11.06)54.07(25.78to82.36)0.001 MeanpercentchangeinFEV114.44(7.28to21.60)1.37(-3.40to6.14)13.07(4.72to21.43)0.003RESET試驗(yàn)：療效結(jié)果（90日后對(duì)比基線）

治療組

(n=23)對(duì)照組

(n=23)組間的變化基線差異P-值

number(95%confidenceinterval)

基線上校正組間的差異主要結(jié)果

MeanchangeinSGRQ-7.43(-12.48to-2.37)-0.35(-5.52to4.82)-7.08(-14.06to-0.09)0.047次要結(jié)果*

MeanchangeinTLC(L)-0.28(-0.57to0.00)-0.21(-0.50to0.08)-0.08(-0.43to0.28)0.670 MeanchangeinRV(L)-0.61(-0.93to0.29)-0.04(-0.37to0.28)-0.57(-0.97to-0.17)0.006 Menchangein6-minuteWalkTest(m)47.14(23.40to70.87)-5.00(-28.67to18.67)52.14(21.78to82.50)0.001 MeanpercentchangeinFEV114.20(7.52to20.89)1.99(-4.98to8.96)12.22(3.51to20.92)0.007RESETStudyRESETStudyRESET試驗(yàn)：早期（治療后<30天）的SAE（嚴(yán)重不良事件）嚴(yán)重不良事件*治療組(N=23Patients,44Procedures)對(duì)照組(N=23)p-值事件,n?患者,n發(fā)生率?(%)事件,n患者,n發(fā)生率(%)治療恢復(fù)期(<30Days)移除裝置000.0000.0n/a急性加重224.5114.4>0.9999咯血000.0000.0n/a下呼吸道感染112.3000.0>0.9999氣胸326.8000.00.5457呼吸衰竭000.0000.0n/a

LVRC安全和有效性的臨床證據(jù)四個(gè)歐洲臨床研究有幾乎相同的結(jié)果兩個(gè)單組，開(kāi)放，非隨機(jī)，多中心臨床試驗(yàn)CHEST2012年9月，142（3）:574-82。一項(xiàng)隨機(jī)，對(duì)照，多中心試驗(yàn)LancetRespirMed2013;1:233-40。一個(gè)單組，開(kāi)放，非隨機(jī)，單中心試驗(yàn)-同質(zhì)患者119例患者治療雙邊（238例）歐洲四國(guó)（德國(guó)，法國(guó)，荷蘭，英國(guó)），13個(gè)治療中心2311RePneu線圈放置中位數(shù)為10個(gè)，平均每個(gè)受試者9.7個(gè)手術(shù)時(shí)間平均45分鐘納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥35歲BD后FEV1≤45％預(yù)計(jì)值TLC>100％預(yù)計(jì)值RV>175％預(yù)計(jì)值呼吸困難≥2（MMRC）戒煙（至少8周）雙側(cè)*肺氣腫（CT）只有均質(zhì)性肺氣腫（一項(xiàng)臨床試驗(yàn)中）排除標(biāo)準(zhǔn)BD后FEV1的變化>20％DLCO<20％預(yù)計(jì)值6MWT<140米反復(fù)RTIPHT>50毫米汞柱大皰>1/3的肺在此之前LVR手術(shù)，肺移植，肺葉切除術(shù)>潑尼松20mg/d嚴(yán)重的均質(zhì)性肺氣腫LVRC歐洲臨床試驗(yàn)：

納入/排除標(biāo)準(zhǔn)*TheEuropeanMulti-CentreStudydidnotrequirebilateral