支氣管鏡在阻塞性肺病應(yīng)用進(jìn)展

支氣管鏡在阻塞性肺病的

應(yīng)用進(jìn)展

支氣管哮喘LazaarAL&PanettieriRAJr.AAllergyClinImmunol.2005;116:488-495氣道平滑肌在支氣管哮喘中的作用支氣管熱成形術(shù)在哮喘中

的基本原理氣道平滑肌正常氣道哮喘患者氣道削減過度增生的氣道平滑?。ˋSM）減少哮喘癥狀和急性加重改善哮喘患者的生活質(zhì)量哮喘的一個重要特征是氣道平滑肌收縮導(dǎo)致氣道狹窄降低支氣管收縮能力Alair?系統(tǒng)Alair導(dǎo)管是前端為一束可膨脹的線樣軟管.Alair射頻控制器供給能量，轉(zhuǎn)換成熱能作用于氣道壁BasicScienceFeasibilityAIR2AIR/RISALongTermBTShamTotal16016707114119098288162-治療前平滑肌增厚治療后平滑肌明顯減少減少氣道平滑肌治療后12周（犬模型）

Daneketal.JApplPhysiol.2004;97:1946-1953案例46歲患者過敏性哮喘從小就有癥狀反復(fù)急性發(fā)作：幾乎每2周急診就診一次非吸煙者藥物治療：舒利迭50/5001吸bid，孟魯司特10mg

qd，茶堿200mgbid，沙丁胺醇霧化，鼻用類固醇，口服強(qiáng)的松25mgpo

qd，塞替利嗪10mgqd案例幾乎每2周急診就診一次每年住院治療10-12次FEV11.59（73％）FVC2.30（89％）RV2.5口服類固醇平均劑量25mg技術(shù)支氣管熱成型分3個步驟進(jìn)行最大限度地減少哮喘急性發(fā)作的風(fēng)險減少了支氣管鏡操作的時間個體化右肺下葉第1步左肺下葉第2步右肺上葉及左肺上葉中第3步RML不治療減少中葉綜合征的風(fēng)險案例研究幾乎每周一次急診室就診住院治療每年10-12次FEV11.59（73％）FVC2.30（89％）RV2.5（180％）口服類固醇平均劑量25毫克急診室就診9個月內(nèi)2次9個月內(nèi)僅住院治療1晚FEV11.72（77％）FVC2.32（89％）RV1.9（150％）口服類固醇平均劑量15毫克基線術(shù)后基礎(chǔ)科學(xué)可行性Feasibilityn=16單組安全性研究輕度至重度哮喘支氣管熱成形試驗AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969可行性研究乙酰甲膽堿（MCH）PC20值基線支氣管熱成型后12周，1年和2年。BasicScienceFeasibilityAIR/RISAFeasibilityn=16隨機(jī)，對照安全性和有效性研究中度至重度哮喘隨機(jī)，對照安全性和有效性研究重癥難治性哮喘AIR*n=109RISA**n=32單組安全性研究輕度至重度哮喘支氣管熱成型試驗基線統(tǒng)計：BT治療的受試者ParameterFeasibilityAIRTrialRISATrialNumberofSubjects164514Age(years)39.00±8.5840.00±11.2138.64±13.31GenderF10(63%)

F26(58%)

F8(57%)

Pre-BDFEV1(%Pred)82.2±14.172.5±10.963.4±12.5ICSDose(μg/day)900±4241305±8802357±842OCSDose(mg/day)0014.4±6.2

(N=8)%SymptomFreeDays50±33

33±345±14短期：治療期（?12周期）首次支氣管鏡檢查后6周進(jìn)行第三次支氣管鏡檢查肺功能檢查不良事件回顧呼吸系統(tǒng)相關(guān)住院安全性：時限和評估長期：治療后隨訪（?46周期）>6周至12個月肺功能檢查不良事件回顧呼吸系統(tǒng)相關(guān)住院安全性結(jié)果短期安全性呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)短暫，典型的呼吸道刺激癥狀，嚴(yán)重哮喘癥狀包括：-咳嗽-胸痛，-喘息-呼吸困難-痰量增加無非預(yù)期的設(shè)備相關(guān)的不良事件嚴(yán)重程度隨哮喘的嚴(yán)重程度增加中位發(fā)病時間為1天中位緩解時間為7天采用標(biāo)準(zhǔn)治療全部獲得緩解臨床結(jié)果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能無癥狀天數(shù)持續(xù)的影響AQLQ急性加重急救藥物無癥狀天數(shù)TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007

急性加重次數(shù)減少對照組Exacerbations/YearCox,G,et.al.,Asthmacontrolduringoneyearafterbronchialthermoplasty,NEJM,vol356,no13,pp1327-37,2007.1815129630Alair?53%or10/year臨床結(jié)果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能無癥狀天數(shù)持續(xù)的影響AQLQ急性加重急救藥物無癥狀天數(shù)TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007

AQLQACQ急救藥物口服皮質(zhì)激素AmJRespirCritCareMedv176,Sep2007哮喘患者AQLQ的變化Alair?1.21.00.80.60.40.20.0Changein

AQLQScoreAIRRISAAlair?ControlControl臨床結(jié)果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能無癥狀天數(shù)持續(xù)的影響AQLQ急性加重急救藥物無癥狀天數(shù)TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007AQLQACQ急救藥物口服皮質(zhì)激素AmJRespirCritCareMedv176,Sep2007停止口服激素Control(n=7)50.1%63.5%%26.2%PercentofBaselineOralSteroidDose100%50%25%0%75%Pavord,ID,et.al.,Safetyandefficacyofbronchialthermoplastyinsymptomatic,severeasthma,AmJRespirCritCareMed,vol176,pp1185-91,2007Alair?(n=8)臨床結(jié)果Feasibility(n=16)AIR

(RCT;n=109)RISA

(RCT;n=32)AmJRespirCritCareMed2006;173:965–969耐受性好肺功能無癥狀天數(shù)持續(xù)的影響AQLQ急性加重急救藥物無癥狀天數(shù)TheNewEnglandJournalofMedicine356,Mar2007AQLQACQ急救藥物口服皮質(zhì)激素(p=0.12)AmJRespirCritCareMedv176,Sep2007Alloftheabovewereshowntobesignificant(p<0.05),exceptwherenoted輕度中度重度Feasibility

n=16AIRn=109AIR2

n=297RISAn=32支氣管熱成形術(shù)臨床試驗試驗設(shè)計研究設(shè)計：安慰劑對照，雙盲BT（治療組）：對照組（假手術(shù)組）2：1的隨機(jī)化BT組（ICS+LABA+BT）假手術(shù)組（ICS+LABA+假手術(shù)）研究規(guī)模：297例/30個中心（國際）所有納入貝葉斯統(tǒng)計分析隨訪時間：一年BT者5年安全性隨訪Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124研究設(shè)盲患者同意并篩選合格患者隨機(jī)，并使用相同的導(dǎo)管和Alair系統(tǒng)（假手術(shù)W/O射頻），由支氣管鏡檢查小組（非盲）治療由評估小組對所有患者進(jìn)行治療后評估（雙盲）Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124基線特征Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124參數(shù)BTSham受試者數(shù)19098吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV1（％預(yù)計值）77.8±15.779.7±15.1吸入糖皮質(zhì)激素（倍氯米松當(dāng)量，微克/天）19611835長效β2-受體激動劑（微克/天）117110AQLQ得分（1-7）4.30±1.174.32±1.21無癥狀日（％16.4±24.016.8±23.1使用其他哮喘維持藥物的受試者（％）59(31.1)25(25.5)呼吸系統(tǒng)不良事件

總體不良事件>3％發(fā)病率*ppsuperiority>95.0%

不良事件治療前(~12weeks)治療后(~46weeks)治療組(N=190)

%對照組(N=98)

%治療組(N=187)

%對照組(N=98)

%哮喘（多個癥狀）52.138.8*27.3*42.9喘息15.36.1*4.33.1肺不張4.70*00咯血3.20*00下呼吸道感染7.92.0*3.26.1上呼吸道感染20.011.2*29.925.5鼻咽炎4.77.110.75.1*喉嚨發(fā)炎4.7*12.21.13.1治療期間因呼吸道癥狀住院治療Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124治療組(N=190)16人19次住院治療事件數(shù)(發(fā)生率%)對照組(N=98)2人2次住院治療事件數(shù)(發(fā)生率%)哮喘加重12(6.3%)哮喘加重2(2.0%)肺不張3(1.6%)

下呼吸道感染1(0.5%)

咯血1(0.5%)

低FEV11(0.5%)

牙齒脫落入氣道1(0.5%)

在重癥哮喘患者進(jìn)行了850次支氣管鏡操作（每人3次）沒有發(fā)生：氣胸插管機(jī)械通氣氣道狹窄心律失常死亡無重大事件Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124安全性概要

呼吸系統(tǒng)不良事件

（190治療者/558次支氣管鏡檢查）

治療期間（?12周期）治療組>假手術(shù)組多數(shù)在1天內(nèi)發(fā)生多數(shù)經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療在7天內(nèi)恢復(fù)最常見的是與之相關(guān)的哮喘暫時性的惡化無非預(yù)期的與設(shè)備相關(guān)的不良事件治療后（?46周期）假手術(shù)組>治療組患者哮喘癥狀減少36％（多種癥狀）因呼吸道癥狀至急診的減少84％AIR2研究主要有效性終點：AQLQ評分MeanDifference=0.21PosteriorProbabilityofSuperiority=96.0%*PosteriorProbabilityofSuperiority=99.6%%Subjectswith≥0.5IncreaseAm.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124術(shù)后需治療的呼吸系統(tǒng)癥狀（事件/患者/年）*66%23%84%73%***PosteriorProbabilityofSuperiority=95.6%**PosteriorProbabilityofSuperiority=95.6%*

PosteriorProbabilityofSuperiority=99.3%術(shù)后因哮喘無法工作/學(xué)習(xí)/其他等活動的天數(shù)

（ITT）66%Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124AIR2試驗:結(jié)論功效：BT組-顯著改善：AQLQ重度急性加重醫(yī)療資源使用無法工作/學(xué)習(xí)/活動天數(shù)安全性：BT組-在治療階段與哮喘癥狀短暫惡化的不良事件長期隨訪BT組的呼吸系統(tǒng)的不良事件發(fā)生低于假手術(shù)組Am.J.Respir.Crit.CareMed.2010:181;116-124BasicScienceFeasibilityAIR2AIR/RISALongTermBronchialThermoplastyTrialsLongertermFollowUpSevereExacerbationsandERvisitsJAllergy&ClinImmunol:inpress長期隨訪重度急性加重和急診就診JAllergy&ClinImmunol:inpress因呼吸道癥狀住院治療

（每個治療組受試者事件）FeasibilityAIR+AIRExtensionRISA+RISAExtensionAIR2Treatment*00.110.470.09Year100.040.360.04Year200.070.460.06Year300.070.230.07Year400.060.08Year500.03.長期隨訪Air研究

肺功能穩(wěn)定Thomsonetal.BMCPulmonaryMedicine2011:11:8AIR2研究長期隨訪肺功能穩(wěn)定Weschleretal.JjClinAllergy&Immunology2013:inpress

吸入支氣管擴(kuò)張劑前FEV1吸入支氣管擴(kuò)張劑后FEV1升%預(yù)計值升%預(yù)計值基線(n=190)2.59±0.7377.8±15.652.87±0.7986.1±15.76第1年(n=179)2.55±0.7776.4±17.772.77±0.7783.4±16.40第2年(n=164)2.45±0.8374.5±19.212.68±0.8181.4±17.81第3年(n=162)2.46±0.8175.8±19.142.67±0.7982.3±17.92第4年(n=158)2.47±0.7976.8±18.982.65±0.7882.1±16.82第5年(n=161)2.44±0.7976.5±18.452.63±0.7982.1±17.01FEV1=第一秒用力肺活量.Valuesaremean±SDCT掃描：長期隨訪基線與BT術(shù)后1、2、3、4和5年的CT掃描比較表明：CT無顯著差異無支氣管擴(kuò)張的證據(jù)表明長期安全Baseline1-YearPost-BT5-YearsPost-BTWeschleretal.JjClinAllergy&Immunology2013:inpress多個研究支持

長期安全性4個不同的研究,≥5年的隨訪（可行性，AIR，RISA，AIR2）：肺功能穩(wěn)定無相關(guān)臨床并發(fā)癥每年CT掃描為期5年（AIR2研究）：CT無無顯著差異表明長期安全長期觀察顯示該方法有持久和良好的安全性結(jié)論短期風(fēng)險：治療相關(guān)不良事件：哮喘暫時性惡化通常在一天內(nèi)出現(xiàn)，通過標(biāo)準(zhǔn)治療一個星期內(nèi)緩解長期獲益，下列指標(biāo)改善：AQLQ嚴(yán)重加重次數(shù)急診就診不能工作/學(xué)校/活動的天數(shù)患者哮喘（多種癥狀）的不良事件長期隨訪中呼吸系統(tǒng)的不良反應(yīng)較假手術(shù)組低長遠(yuǎn)獲益大于短期風(fēng)險COPD54歲的花商，在過去18個月呼吸困難加重吸煙15包年戒煙10年最大的治療異質(zhì)性疾病RUL治療（放置10個植入物）清醒鎮(zhèn)靜<45分鐘無并發(fā)癥CasePH100mm125mm150mmLVRCToolsCasePHPFT，線圈置入后30天PrePostFEV10.610.85FVC3.083.59RV5.283.57TLC8.217.53RV/TLC0.650.47CasePHNormalEmphysemaEarlyPostTreatmentEarlyPostTreatment>12monthsPostTreatment

LVRC安全和有效性的臨床證據(jù)四個歐洲臨床研究（治療方案近似）兩個單組，開放，非隨機(jī)，多中心臨床試驗CHEST2012年9月，142（3）:574-82。一項隨機(jī)，對照，多中心試驗LancetRespirMed2013;1:233-40。一個單組，開放，非隨機(jī)，單中心試驗-同質(zhì)患者119例患者治療雙邊（238例）歐洲四國（德國，法國，荷蘭，英國），13個治療中心2311RePneu線圈放置中位數(shù)為10個，平均每個受試者9.7個手術(shù)時間平均45分鐘多中心，隨機(jī)，對照研究安全性和有效性1:1隨機(jī)分組，治療或?qū)φ?5個患者治療3個月RESET研究：隨機(jī)研究LancetRespiratoryMedicine2013:納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥45歲BD后FEV1≤45％預(yù)計值TLC>100％預(yù)計值RV>175％預(yù)計值呼吸困難≥2（MMRC）戒煙（至少8周）排除標(biāo)準(zhǔn)BD后FEV1的變化>20％DLCO<20％預(yù)計值6MWT<140米反復(fù)RTIPHT>50毫米汞柱大皰>1/3的肺在此之前LVR手術(shù)，肺移植，肺葉切除術(shù)>潑尼松20mg/d嚴(yán)重的均質(zhì)性肺氣腫RESET研究：

納入/排除標(biāo)準(zhǔn)63人同意并篩選47例隨機(jī)化16例篩選失敗：肺功能不符合標(biāo)準(zhǔn)7例CT掃描不符合標(biāo)準(zhǔn)3例結(jié)節(jié)/實變需要進(jìn)一步觀察3例肺動脈高壓3例24

對照組23LVRCcoil治療組第一次治療23例第一次治療23例一月后隨訪1月后隨訪二次治療23例1例主動退出1例主動退出隨訪一月2月后行第三次治療23例隨訪一月二次治療22例2月后行第三次治療23例1例醫(yī)師決定可再次納入RESET研究變量治療組

(N=23)對照組

(N=23)圣喬治呼吸問卷-總分?65.17±8.6854.59±12.31肺功能

FEV1?

實測—liters?0.72±0.170.78±0.19占預(yù)計值27.17±8.0329.13±7.17FVC

實測—liters2.58±0.502.90±0.70占預(yù)計值78.4±16.485.8±17.9RV

實測—liters§5.14±1.295.05±1.12占預(yù)計值237.0±49.8219.7±43.5

RV(L)/TLC(L)--%63.8±6.461.7±7.3TLC

實測—liters?8.00±1.368.13±1.39占預(yù)計值137.2±13.0135.0±14.3CO彌散

實測—mlcarbonmonoxide/min/mmHg2.83±0.803.19±1.36RV(L)/TLC(L)--%63.8±6.461.7±7.3運動表現(xiàn)e

6分鐘步行距離—m||293.74±75.46342.74±111.61mMRC–no./totalno.(%)

28/22(36.4)17/23(73.9)312/22(54.5)6/23(26.1)41/22(4.5)0/23(0.0)RESET試驗：療效結(jié)果（90日后對比基線）

治療組

(n=23)對照組

(n=23)組間的變化基線差異P值

number(95%confidenceinterval)

初步分析?主要結(jié)果

MeanchangeinSGRQ-9.18(-14.09to4.26)0.10(-3.92to4.11)-9.27(-15.44to-3.11)0.004次要結(jié)果*

MeanchangeinTLC(L)-0.19(-0.42to0.04)-0.10(-0.38to0.18)-0.09(-0.45to0.26)0.590 MeanchangeinRV(L)-0.50(-0.83to-0.17)0.11(-0.14to0.36)-0.61(-1.02to-0.21)0.004 Menchangein6-minuteWalkTest(m)52.66(25.84to79.48)-1.41(-13.88to11.06)54.07(25.78to82.36)0.001 MeanpercentchangeinFEV114.44(7.28to21.60)1.37(-3.40to6.14)13.07(4.72to21.43)0.003RESET試驗：療效結(jié)果（90日后對比基線）

治療組

(n=23)對照組

(n=23)組間的變化基線差異P-值

number(95%confidenceinterval)

基線上校正組間的差異主要結(jié)果

MeanchangeinSGRQ-7.43(-12.48to-2.37)-0.35(-5.52to4.82)-7.08(-14.06to-0.09)0.047次要結(jié)果*

MeanchangeinTLC(L)-0.28(-0.57to0.00)-0.21(-0.50to0.08)-0.08(-0.43to0.28)0.670 MeanchangeinRV(L)-0.61(-0.93to0.29)-0.04(-0.37to0.28)-0.57(-0.97to-0.17)0.006 Menchangein6-minuteWalkTest(m)47.14(23.40to70.87)-5.00(-28.67to18.67)52.14(21.78to82.50)0.001 MeanpercentchangeinFEV114.20(7.52to20.89)1.99(-4.98to8.96)12.22(3.51to20.92)0.007RESETStudyRESETStudyRESET試驗：早期（治療后<30天）的SAE（嚴(yán)重不良事件）嚴(yán)重不良事件*治療組(N=23Patients,44Procedures)對照組(N=23)p-值事件,n?患者,n發(fā)生率?(%)事件,n患者,n發(fā)生率(%)治療恢復(fù)期(<30Days)移除裝置000.0000.0n/a急性加重224.5114.4>0.9999咯血000.0000.0n/a下呼吸道感染112.3000.0>0.9999氣胸326.8000.00.5457呼吸衰竭000.0000.0n/a

LVRC安全和有效性的臨床證據(jù)四個歐洲臨床研究有幾乎相同的結(jié)果兩個單組，開放，非隨機(jī)，多中心臨床試驗CHEST2012年9月，142（3）:574-82。一項隨機(jī)，對照，多中心試驗LancetRespirMed2013;1:233-40。一個單組，開放，非隨機(jī)，單中心試驗-同質(zhì)患者119例患者治療雙邊（238例）歐洲四國（德國，法國，荷蘭，英國），13個治療中心2311RePneu線圈放置中位數(shù)為10個，平均每個受試者9.7個手術(shù)時間平均45分鐘納入標(biāo)準(zhǔn)年齡≥35歲BD后FEV1≤45％預(yù)計值TLC>100％預(yù)計值RV>175％預(yù)計值呼吸困難≥2（MMRC）戒煙（至少8周）雙側(cè)*肺氣腫（CT）只有均質(zhì)性肺氣腫（一項臨床試驗中）排除標(biāo)準(zhǔn)BD后FEV1的變化>20％DLCO<20％預(yù)計值6MWT<140米反復(fù)RTIPHT>50毫米汞柱大皰>1/3的肺在此之前LVR手術(shù)，肺移植，肺葉切除術(shù)>潑尼松20mg/d嚴(yán)重的均質(zhì)性肺氣腫LVRC歐洲臨床試驗：

納入/排除標(biāo)準(zhǔn)*TheEuropeanMulti-CentreStudydidnotrequirebilateral