結(jié)直腸癌治療現(xiàn)狀

關(guān)于結(jié)直腸癌治療現(xiàn)狀結(jié)直腸解剖示意圖第2頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌的流行病學(xué)全世界惡性腫瘤發(fā)病率第四位歐美國家直腸癌占大腸癌發(fā)病率1/3，中國的比例是50％發(fā)病與遺傳、飲食和生活習(xí)慣等因素有關(guān)40－50歲以上發(fā)病率明顯升高第3頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌的組織學(xué)類型

最常見的結(jié)腸癌為腺癌，腺癌占結(jié)直腸癌的90％到95％。世界衛(wèi)生組織（WHO）的結(jié)腸癌分類法見表:表3：WHO惡性結(jié)直腸癌的組織學(xué)分類類型定義腺癌腺狀上皮，管狀和/或絨毛狀黏液腺癌大于50％的腫瘤組織由黏液組織構(gòu)成印戒細(xì)胞癌大于50％的腫瘤細(xì)胞含有細(xì)胞內(nèi)黏液鱗狀細(xì)胞癌僅分化為鱗癌腺鱗癌腺癌加鱗癌小細(xì)胞癌和小細(xì)胞非癌相似（電鏡常見核心內(nèi)分泌顆粒）未分化癌缺乏腺上皮分化特征或其它能定性的特征第4頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌的播散途徑局部擴(kuò)散及種植轉(zhuǎn)移連續(xù)浸潤穿透腹膜/穿孔間斷性浸潤（衛(wèi)星灶）漿膜腔轉(zhuǎn)移（盆腔、腹腔）手術(shù)是局部瘤細(xì)胞溢出腸腔內(nèi)種植局部復(fù)發(fā)淋巴轉(zhuǎn)移結(jié)腸上、旁中間淋巴節(jié)主淋巴節(jié)胸導(dǎo)管/腔靜脈血行轉(zhuǎn)移門靜脈肝轉(zhuǎn)移體循環(huán)肺轉(zhuǎn)移腔靜脈第5頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌的分期：結(jié)直腸癌使用眾多分期法：

Dukes’分期法，建立于1930年（三十年代早期）

TNM分期法，由美國癌癥委員會(huì)/國家抗癌聯(lián)盟(AJCC/UICC)定義。

Astler-Coller分期法，修正的Dukes’分期法修正的Astler-Coller(MAC)分期法第6頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結(jié)腸和直腸壁的結(jié)構(gòu)結(jié)腸和直腸壁主要由三層組成:粘膜層粘膜下層固有肌層大部分結(jié)腸外包繞著兩層:漿膜下層漿膜層LifeARTimagecopyright2002LippincottWilliams&Wilkins.Allrightsreserved.

內(nèi)腔漿膜下層漿膜層固有肌層粘膜層粘膜肌層粘膜下層第7頁,共42頁，2024年2月25日，星期天Dukes’分期法Dukes’分期系統(tǒng)將結(jié)直腸癌分為4期（表）。Dukes’分期法仍在很多地方廣泛應(yīng)用。表:Dukes’分期系統(tǒng)分期定義A期腫瘤未穿透固有肌B期腫瘤穿透固有肌層C期不管結(jié)腸壁范圍如何，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移D期遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第8頁,共42頁，2024年2月25日，星期天TNM分期法T代表穿透結(jié)腸的程度N代表區(qū)域淋巴結(jié)的受累情況M代表是否有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移結(jié)直腸癌和其它很多腫瘤不一樣的是，T所指是穿透結(jié)腸壁的程度，而不是腫瘤的大小。第9頁,共42頁，2024年2月25日，星期天TNM分期法原發(fā)腫瘤（T）定義TX原發(fā)腫瘤無法評價(jià)T0原發(fā)腫瘤無證據(jù)Tis原位癌；腫瘤局限于上皮內(nèi)或僅侵犯黏膜固有層T1腫瘤侵犯黏膜下層T2腫瘤侵犯固有肌層T3腫瘤穿透固有肌層，達(dá)到漿膜下層或腹膜外結(jié)腸或直腸周圍組織T4腫瘤直接浸潤其它器官或結(jié)構(gòu)和/或穿透臟層腹膜區(qū)域淋巴結(jié)（N）NX區(qū)域淋巴結(jié)狀況無法評價(jià)N0無區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N11－3個(gè)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移N24個(gè)或更多的區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M)MX遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移無法評價(jià)M0無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移M1有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移第10頁,共42頁，2024年2月25日，星期天主要分期系統(tǒng)的對應(yīng)TNMTNM定義Dukes分期I期T1N0M0AT2N0M0II期T3N0M0BT4N0M0III期T1N1/2M0CT2N1/2M0

T3N1/2M0T4N1/2M0IV期TanyNanyM1D第11頁,共42頁，2024年2月25日，星期天Stage(AJCC6thEdition)5年生存(%)I=T1orT2,N093*IIa=T3,N085*IIb=T4,N072*IIIa=T1orT2,N160?–83*IIIb=T3orT4,N142?–64*IIIc=Tx,N227?–44*Ⅳ=AnyT,AnyN，M1<10%結(jié)腸癌患者生存數(shù)據(jù)

NewAmericanJointCommitteeonCancer,6thEdition*SEERdatabase–O’ConnellJetal.JNatlCancerInst2004;96:1420–5

?USNationalCancerDatabase–GreeneFetal.AnnSurg2002;236:416–21

第12頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌的治療外科手術(shù)：外科手術(shù)是唯一的治愈手段化療放療靶向治療TNMII期以上的患者需要綜合治療第13頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結(jié)直腸癌的有效化療藥物結(jié)直腸癌治療的經(jīng)典藥物：5－FU1990年代出現(xiàn)的新一代化療藥物：奧沙利鉑（樂沙定）：Sanofi-aventis伊立替康（開普拓）:Pfizer卡培他濱（希羅達(dá)）：Roche5-FU的前體藥靶向治療藥物：貝伐單抗（Avastin）：Roche

西妥昔單抗（愛必妥）：Merck第14頁,共42頁，2024年2月25日，星期天結(jié)腸癌輔助治療

NCCN指南推薦方案第15頁,共42頁，2024年2月25日，星期天晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的化療

NCCN指南推薦方案第16頁,共42頁，2024年2月25日，星期天直腸癌的放療直腸癌屬于放療中度敏感腫瘤NCCN2006治療指南推薦晚期直腸癌患者接受放化療聯(lián)合治療化療方案可選：FOLFOX，5FU/LV，卡培他濱，

IFL

bevacizumab放射治療野需包含腫瘤本身和周圍2-5cm的正常組織邊緣需采用用多野照射，盡量減少小腸的照射量盆腔放療劑量45-50Gy，分25-28次給予第17頁,共42頁，2024年2月25日，星期天泰欣生?治療結(jié)直腸癌的臨床研究

第18頁,共42頁，2024年2月25日，星期天EGFR在實(shí)體瘤中的表達(dá)瘤種EGFR表達(dá)率（％）頭頸部腫瘤95-100神經(jīng)膠質(zhì)瘤40-63食管癌43-89結(jié)直腸癌25-77胰腺癌30-50肝癌58.18乳腺癌14-91肺癌40-80卵巢癌35-70腎癌50-90膀胱癌31-48HerbstRS,ShinDM.Cancer.2002;1593-1611.第19頁,共42頁，2024年2月25日，星期天加拿大：泰欣生?單藥治療晚期結(jié)直腸癌

研究單位PrincesMargaretHospital(Toronto)研究代碼YMB1000-007研究終點(diǎn)確定最大耐受劑量和推薦II期臨床試驗(yàn)使用劑量確定安全性、耐受性、毒性和劑量限制毒性評估泰欣生?的藥代動(dòng)力學(xué)活性A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007第20頁,共42頁，2024年2月25日，星期天YMB1000-007：試驗(yàn)設(shè)計(jì)泰欣生?劑量遞增4個(gè)劑量組：100、200、400、800mg每組3個(gè)可評估病例每周1次，共6周，之后每2周1次進(jìn)行鞏固A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007第21頁,共42頁，2024年2月25日，星期天共13例結(jié)直腸癌患者入組：12例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌1例直腸間皮瘤患者入組大多數(shù)患者之前接受過治療：外科系統(tǒng)的多藥化療方案YMB1000-007：患者情況A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007第22頁,共42頁，2024年2月25日，星期天PatientDoselevelDosesReceivedBestResponseSurvival(w)1100mg4SD9223PD1034PD1246PD54+510PR446200mg6PD6479PD448400mg9SD2599SD33109SD4511800mg6PD201217SD42+YMB1000-007：療效A.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO200712例患者可評估：1例PR，6例SD，中位生存期為10個(gè)月第23頁,共42頁，2024年2月25日，星期天YMB1000-007：結(jié)論在本研究中，3例晚期腫瘤患者的無疾病進(jìn)展生存期延長臨床未見劑量限制性毒性，未見皮膚毒性，患者耐受性良好確定II期臨床研究劑量為泰欣生?400mgA.M.Brade,J.Magalhaes,etal.ASCO2007第24頁,共42頁，2024年2月25日，星期天主要終點(diǎn)疾病控制時(shí)間：無疾病進(jìn)展時(shí)間、總生存期和存活率疾病控制率：疾病穩(wěn)定，客觀有效率安全性計(jì)劃入組人數(shù)：100例加拿大YMB1000-015：

泰欣生?治療晚期結(jié)直腸癌第25頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:研究設(shè)計(jì)IV期結(jié)直腸癌患者伊立替康治療失敗(與BONDI研究相同)伊立替康+泰欣生400mg每周，連續(xù)12周接著每2周維持治療直至疾病進(jìn)展伊立替康+泰欣生400mg每周直至疾病進(jìn)展分組1分組2

不同于BOND研究;YMB研究沒有要求EGFR+ve

有效率使用RECIST標(biāo)準(zhǔn)評估毒性反應(yīng)使用NCIC–CTCV3.0評估第26頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:治療周期–分組1W1W3W4W5W6W7…W12W13W14W15W17W2泰欣生有效率評估如果疾病控制…BOND研究中，愛必妥每周給藥，直至疾病進(jìn)展第27頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:入組情況61人入組58人可評估16人存活45人死亡10個(gè)中心

GeneralinformationLastFUPdate:17thOctoberLastCRFpageatDataManagement:Nov3rd

Lastdatetosolvequeries:Dec5th

Databaselock:Dec31st

FinalReport:Jan31st

1ptSAEat3w2ptprotocolviolation第28頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:基線YMBN=61(%)BOND1-C225+IriN=218(%)曾經(jīng)使用奧沙利鉑54(89)135(61.9)曾經(jīng)使用貝乏單抗21(34)曾經(jīng)使用其它VEGF單抗(VEGFtrap&cediranib)7(11)曾經(jīng)做過抗腫瘤治療的次數(shù)*

OneTwo>23(5)30(50.8)22(37.2)41(18.8)79(36.2)98(45.0)伊立替康使用的劑量

125mg/m2/wfor4w2wrest180mg/m2q2w350mg/m2q3wOtherregimens3(4.9)48(78.6)10(16.3)033(15.1)124(56.9)57(26.1)4(1.8)*Databasedon59nimotuzumabpatients入組的病人中：100%使用過伊立替康，89%使用過奧沙利鉑，45%使用過Avastin或其他類似的VEGF單抗第29頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:有效率-RECISTTumorResponseYMB1000-01N=58(%)CRPRSDPDMissing

2(3.4)27(46.6)29(50)3(5.1)第30頁,共42頁，2024年2月25日，星期天YMB1000-015：生存期分析中位生存期

MedianOverallSurvival：9.3m第31頁,共42頁，2024年2月25日，星期天YMB1000-015：結(jié)果58例患者可評估：

YMB1000-015N58疾病控制率DiseaseControlRate(%)50.0MedianPFS(w)(95%CI)12(N/A)MedianOverallSurvival(m)(95%CI)9.3(5.5-inf)

在入組病人100%使用過伊立替康，89%使用過奧沙利鉑，45%使用過Avastin或其他VEGF單抗的情況下，仍取得了50%的疾病控制率（DCR），以及9.3個(gè)月的中位生存期（OS）第32頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:毒性反應(yīng)YMBN=60*/&%MABELN=1147**/&%AnyrelatedAE脫發(fā)無力腹瀉疲乏惡心嘔吐771533137232367224128**Wilkeetal.JClinOncol.2008Oct14&NumbersofMabelareofAEsrelatedtotreatment第33頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:G3&4毒性反應(yīng)YMBN=60*%MABELN=1147%BOND1C225+IriN=212%所有41.6NR65.1輸液反應(yīng)2.4腹瀉1619.421.2中性粒細(xì)胞減少129.99.4腹痛16NRNR嘔吐42.97.1貧血122.24.7疲乏202.1NR無力45.713.9發(fā)熱NR2.4#ofevents,notofpatients第34頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:皮疹反應(yīng)YMBN=60%MABELN=1147%BOND1C225+IriN=1147%G1&2皮疹237680G3&4皮疹13.39.4第35頁,共42頁，2024年2月25日，星期天CRCStudy:低鎂血癥ComparisonwithHistoricalData第36頁,共42頁，2024年2月25日，星期天BONDMABELLABELELSIEYMRR(%)22.920.126.613.83.4DCR(%)55.545.255.749.650mTTP(w)1814.117.412.112mOS(95%CI)8.6(7.6-9.6)9.2(8.6-9.8)9.2(7.9-10.8)9.5(7.1-11.7)9.3(5.5-IND)與愛必妥臨床研究數(shù)據(jù)對比第