肺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識

關(guān)于肺癌骨轉(zhuǎn)移專家共識肺癌骨轉(zhuǎn)移概述肺癌骨轉(zhuǎn)移的發(fā)病率：30%~40%。預(yù)后：未經(jīng)治療的患者中位生存期4-5月，經(jīng)過治療的患者1年存活率為40%~50%。分類：溶骨性、成骨性、混合性。病因：肺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移到骨釋放出可溶介質(zhì)，激活破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞。破骨細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子又進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤細(xì)胞分泌骨溶解的介質(zhì)，從而形成了惡性循環(huán)。第2頁,共36頁，2024年2月25日，星期天肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷Ichinose等對早期（I期和II期）非小細(xì)胞肺癌的研究發(fā)現(xiàn)1：在所有病人中常規(guī)進(jìn)行骨ECT檢查對無癥狀（骨痛）骨轉(zhuǎn)移的診斷率提高不超過3%確診骨轉(zhuǎn)移且ECT掃描陽性（真陽性）的患者94%都有骨痛癥狀或血清學(xué)指標(biāo)的升高ECT檢查推薦人群2-3高鈣血癥血清堿性膦酸酶升高血清乳酸脫氫酶升高病理性骨折或骨痛IchinoseY,HaraN,OhtaM,etal.Chest,1989,96(5):1104–9.MichelF,SolerM,ImhofE,etal.Thorax,1991,46(7):469-73.ASCO:Clinicalpracticeguidelinesforthetreatmentofunresectablenon-small-celllungcancer.JClinOncol,1997,15(8):2996-3018.第3頁,共36頁，2024年2月25日，星期天肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷放射性核素骨掃描：敏感性高（62%-89%），特異性較差（假陽性率約40%）1主要用于骨轉(zhuǎn)移癌的篩查，幫助確認(rèn)轉(zhuǎn)移的范圍和轉(zhuǎn)移灶數(shù)量，但單純放射性核素骨掃描檢查陽性不能確診ECT陽性的部位經(jīng)X線、CT或MRI檢查之一陽性方能診斷有大約1/3的患者出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)移但是不伴有骨痛，對于這類患者應(yīng)該定期進(jìn)行X線/CT/MR篩查。CrippaF,SeregniE,AgrestiR,etal.JNuclBiolMed,1993,37(2):57-61.第4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天肺癌骨轉(zhuǎn)移的診斷對懷疑有骨轉(zhuǎn)移的肺癌患者推薦進(jìn)行以下的檢查，以幫助明確診斷放射性核素骨顯像掃描檢查對有條件的患者可以考慮推薦PET-CT，對有癥狀但PET-CT陰性的患者再行ECT檢查X線/CT/MRI檢查患者還應(yīng)該進(jìn)行全血細(xì)胞計數(shù)、肌酐、電解質(zhì)、肝功能、血清鈣等生化指標(biāo)檢查證據(jù)級別：Ⅱ推薦級別：B第5頁,共36頁，2024年2月25日，星期天肺癌骨轉(zhuǎn)移治療的基本目標(biāo)緩解疼痛，恢復(fù)功能，改善生活質(zhì)量預(yù)防或延緩骨相關(guān)事件（SkeletalRelatedEvent，SREs）的發(fā)生證據(jù)級別：專家共識；推薦級別：專家共識第6頁,共36頁，2024年2月25日，星期天肺癌骨轉(zhuǎn)移的治療手段全身性抗腫瘤治療（化療、生物靶向治療等）手術(shù)治療放射治療（包括放射性同位素的內(nèi)照射治療）鎮(zhèn)痛治療雙膦酸鹽治療這幾種治療方法均可治療骨轉(zhuǎn)移、治療和預(yù)防骨相關(guān)事件的發(fā)生、提高生存質(zhì)量第7頁,共36頁，2024年2月25日，星期天唑來膦酸治療NSCLC骨轉(zhuǎn)移的III期臨床研究

011研究隨機分組09個月

核心分析21個月最終分析唑來膦酸4mg，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mg安慰劑，1次/3周+每日口服維生素D400IU和鈣劑500mgn=257n=250根據(jù)非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）和其他實體腫瘤相比進(jìn)行分層LeeS.Rosen.etal.cancer2004;100:2613-21第8頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

中位時間（天）

P

值唑來膦酸

4mg 236 .009安慰劑

155時間（天）無事件生存率（%）81

天唑來膦酸顯著延遲SRE出現(xiàn)唑來膦酸較安慰劑相比，延遲SRE出現(xiàn)＞2個月

SRE包含惡性高鈣血癥

LeeS.Rosen.etal.cancer2004;100:2613-21第9頁,共36頁，2024年2月25日，星期天多事件分析：唑來膦酸顯著降低SRE風(fēng)險有利于唑來膦酸有利于安慰劑P

值風(fēng)險比（唑來膦酸vs安慰劑).003.016所有患者1

非小細(xì)胞肺癌200.20.40.60.811.21.41.61.82風(fēng)險降低31%32%0.6930.675.01058%腎癌20.418SRE包含惡性高鈣血癥

1.Rosenetal.cancer.2004,100:2613-212.LiptonA.cancer.2003;98:962-969第10頁,共36頁，2024年2月25日，星期天

=歐盟認(rèn)證

=全球認(rèn)證雙膦酸鹽的適應(yīng)癥第11頁,共36頁，2024年2月25日，星期天雙膦酸鹽治療骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件唑來膦酸能有效預(yù)防或延緩肺癌骨轉(zhuǎn)移（包括溶骨和成骨）引起的骨相關(guān)事件的發(fā)生。治療肺癌骨轉(zhuǎn)移引起的骨相關(guān)事件，推薦靜脈注射唑來膦酸4mg（不小于15分鐘），每3～4周重復(fù)一次。證據(jù)級別：II 推薦級別：B第12頁,共36頁，2024年2月25日，星期天SeminOncol2007；34(suppl4):S17-S23惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移SRE的構(gòu)成第13頁,共36頁，2024年2月25日，星期天專家組對骨痛需要放療的SRE定義非承重骨的骨轉(zhuǎn)移，伴骨痛（VAS≥4分），經(jīng)中度止痛藥治療無效而接受放療屬于SREs承重骨骨轉(zhuǎn)移，伴疼痛（VAS≥4分），接受放療屬于SREs承重骨骨轉(zhuǎn)移無疼痛，但有明顯骨質(zhì)破壞而接受放療屬于伴隨治療統(tǒng)一骨痛需要放療的定義，避免放療不當(dāng)?shù)?4頁,共36頁，2024年2月25日，星期天骨標(biāo)記物在雙膦酸鹽治療肺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用第15頁,共36頁，2024年2月25日，星期天用NTX和BALP水平判斷肺癌BMD的臨床獲益ASCO2008Ab19003,JTO2009;Vol4:251-259第16頁,共36頁，2024年2月25日，星期天患者,%0102030405060708090E-NE-E唑來膦酸可延長NTX正?；疦SCLC患者生存10080604020031215182169E-NE-EP=.012時間，月(startingatmonth3)ASCO2007;Abstract9013.第17頁,共36頁，2024年2月25日，星期天用骨標(biāo)記物水平判斷肺癌BMD的臨床獲益在基線高NTX患者中，SRE的發(fā)生較多，唑來膦酸可使多數(shù)（81%）患者NTX在3個月內(nèi)降至正常。唑來膦酸治療3個月NTX水平恢復(fù)正?？桑猴@著降低肺癌患者發(fā)生首次SRE的風(fēng)險顯著降低肺癌患者的死亡風(fēng)險3個月內(nèi)NTX正?；幕颊呱嫫谘娱L進(jìn)一步期待前瞻性、隨機臨床試驗證實上述臨床觀察的結(jié)果第18頁,共36頁，2024年2月25日，星期天雙膦酸鹽在肺癌骨轉(zhuǎn)移中的治療指引生化指標(biāo)（Ⅱ/B）盡管現(xiàn)有的資料顯示骨生化指標(biāo)對雙膦酸鹽治療的病人選擇監(jiān)測有一定幫助，但目前不推薦使用骨溶解的生化指標(biāo)來監(jiān)測使用雙膦酸鹽第19頁,共36頁，2024年2月25日，星期天NSCLC:BLEST和ZEST登記研究(中國)治療/隨訪24個月骨轉(zhuǎn)移患者4mgZOLq3-4weeksX3個月N=135骨轉(zhuǎn)移—NTX正常，4mgZOLq3–4w骨轉(zhuǎn)移—NTX持續(xù)增高，4mgZOLq3–4w

n=560不可切除的stageIIIB/IVNSCLCZESTBLEST第20頁,共36頁，2024年2月25日，星期天BLEST/ZEST研究國內(nèi)目前正在開展的多中心BLEST和ZEST試驗旨在收集中國非小細(xì)胞肺癌骨轉(zhuǎn)移患者的雙膦酸鹽治療現(xiàn)狀和NTX檢測數(shù)據(jù)并且前瞻性地研究雙膦酸鹽治療3個月時NTX水平下降者與繼續(xù)升高者之間SRE發(fā)生和預(yù)后的比較其結(jié)果將會進(jìn)一步評估骨標(biāo)記物的臨床應(yīng)用價值第21頁,共36頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)肺癌骨轉(zhuǎn)移研究進(jìn)展肺癌病人的SRE的構(gòu)成：肺癌特色（骨痛放療）骨標(biāo)記物的應(yīng)用價值探討：逐漸成熟，有待新的證據(jù)肺癌骨轉(zhuǎn)移臨床診療專家共識2008年更新肺癌病人的SRE的構(gòu)成明確定義，為下一步臨床研究提供了依據(jù)肺癌骨轉(zhuǎn)移治療：注重效果（揚帆計劃）第22頁,共36頁，2024年2月25日，星期天揚帆計劃——2009年骨轉(zhuǎn)移病人診療情況調(diào)查項目第23頁,共36頁，2024年2月25日，星期天Cancer2008;Vol113:1438-45.唑來膦酸用于實體瘤骨轉(zhuǎn)移的臨床應(yīng)用分析第24頁,共36頁，2024年2月25日，星期天調(diào)查方法患者入選標(biāo)準(zhǔn)：

2008年1月以來愿意接受調(diào)研隨訪并接受過雙膦酸治療的腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者

在全國范圍內(nèi)選50余家醫(yī)院，原則上所屬城市大、小各占50％由相關(guān)科室醫(yī)師對病人進(jìn)行診斷分析并治療，然后填寫《骨轉(zhuǎn)移病人診療情況調(diào)查表》，每家中心共收集100例有效調(diào)研問卷起止日期：2009年1月1日－8月30日如果在規(guī)定時間前入選患者已滿100例，項目結(jié)束如果在規(guī)定時間內(nèi)入選患者未滿100例，項目按期結(jié)束第25頁,共36頁，2024年2月25日，星期天調(diào)查小結(jié)覆蓋全國30多個一、二級城市共有53家中心和120家分中心參與截止到2009年8月底，共完成3223例腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者調(diào)研表26第26頁,共36頁，2024年2月25日，星期天患者基本情況*數(shù)據(jù)缺失(N=232)男，47%女，53%>50Y,71%30-50Y,28%<30Y,1%年齡分析（N=2991*）性別分析（N=3223）第27頁,共36頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)-1、多種類型原發(fā)腫瘤骨轉(zhuǎn)移是惡性腫瘤最常見的并發(fā)癥之一，本次調(diào)查的腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者中，主要涉及的瘤種是肺癌，乳腺癌和前列腺癌，分別為肺癌37%、乳腺癌31%、前列腺癌9%37%31%9%6%3%3%7%5%0%20%40%60%肺癌乳腺癌前列腺癌胃腸道癌骨髓瘤肝/腎癌其他腫瘤原發(fā)腫瘤不明第28頁,共36頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)-2、規(guī)范骨轉(zhuǎn)移診斷方法《專家共識》中明確對ECT全身骨顯像出現(xiàn)異常的患者再針對骨轉(zhuǎn)移灶的可疑部位進(jìn)行X線、CT或MRI檢查，以確診骨轉(zhuǎn)移。本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，有83%的腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者是遵循共識進(jìn)行明確診斷，說明應(yīng)該進(jìn)一步加強和規(guī)范化腫瘤骨轉(zhuǎn)移的篩查和診斷方法。60%23%16%1%0%50%100%ECT+X線/CT/MRI+其他X線/CT/MRI+其他單用ECT其它第29頁,共36頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)-3、不同腫瘤SRE構(gòu)成比不同受治療窗不同的影響，不同腫瘤SRE的構(gòu)成比不同。據(jù)國外文獻(xiàn)報道，乳腺癌的SRE發(fā)生率較高，主要是病理性骨折和放療。而在肺癌和前列腺癌的SRE中，放療占第一位，其次是病理性骨折。和國外報道略有差別，本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中國乳腺癌和肺癌患者的SRE則主要都是是放射治療。另外，可能由于中國醫(yī)生對脊髓壓迫的認(rèn)識和治療不充分，所以，相比國外而言，出現(xiàn)了很多脊髓壓迫的病例。36.3%22.0%20.3%45.3%48.0%58.0%18.4%18.0%23.6%32.3%26.0%35.4%23.4%18.0%11.1%0%20%40%60%80%乳腺癌前列腺癌肺癌病理學(xué)骨折因嚴(yán)重疼痛而進(jìn)行放療骨手術(shù)脊髓壓迫高鈣血癥SeminOncol2007;34(suppl4):s17-s23第30頁,共36頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)-4、規(guī)范化雙膦酸鹽治療BPSRE(N=55)腫瘤骨轉(zhuǎn)移患者(N=3223)至少有1次SRE患者(N=745)沒有SRE患者(N=2478)SREBP(N=690)骨轉(zhuǎn)移BP(N=839)骨轉(zhuǎn)移/BP同日(N=1410)SRE促使BPBP延遲使用數(shù)據(jù)缺失(N=229)本次調(diào)查發(fā)現(xiàn)，在已經(jīng)發(fā)生SRE的這部分患者中，

93%的患者都是由于發(fā)生了SRE才促使使用雙膦酸鹽治療。在沒有發(fā)生SRE的這部分患者中，37%的患者在骨轉(zhuǎn)移確診后延遲使用了雙膦酸鹽（平均延遲3個月以上）．在《專家共識》以后的推廣中，應(yīng)著重強調(diào)骨轉(zhuǎn)移確診后立即使用雙膦酸鹽，不要陷入出現(xiàn)SRE或者骨痛等癥狀才進(jìn)行雙膦酸鹽治療的誤區(qū)。第31頁,共36頁，2024年2月25日，星期天32小結(jié)-5、雙膦酸鹽有效延緩SRE根據(jù)《專家共識》介紹，隨著雙膦酸鹽用藥時間的延長，能夠有效減少SRE事件的發(fā)生，以及延緩SRE的發(fā)生時間。本次調(diào)查同樣驗證了這一點，隨著雙膦酸鹽治療時間的延長，患者SRE的發(fā)生時間也越長．SRE發(fā)生時間（月）N=533N=36N=18N=50-5月5-10月10-15月＞15月3.45.37.021.10102030第32頁,共36頁，2024年2月25日，星期天小結(jié)-6、雙膦酸鹽藥物的選擇本次調(diào)研發(fā)現(xiàn)，相對于其他雙膦酸來說，目前臨床上絕大多數(shù)患者都會選擇使用最新的第三代雙膦酸鹽藥物。腫瘤骨轉(zhuǎn)移病人(N=3223)雙膦酸鹽治療

(N=3223)其他藥物治療(N=0)氯屈膦酸

(N=11)帕米膦酸(N=629)唑來膦酸/伊班膦酸(N=2583)第33頁,共36頁，2024年2月25日，星期天34Alarge,multicenter,retrospectiveepidemiologicalsurveytheincidenceandtreatmentofbonemetastaticdiseaseinChinesecancerpatientsBACKGROUNDBonemetastases(BM)arecommoninpatientswithadvancedcancer.Bisphosphonates(BPs)hadbeenusedforthosepatientstopreventordelaythedevelopmentofskeletalrelatedevents(SRE).TheobjectiveofthissurveywastoidentifyclinicalfeaturesandtreatmentstrategiesinChinesecancerpatientswithBMaswellasSREs.METHODSThissurveyincludedconsecutivepatientswithsolidtumoranddiagnosedwithBMenrolledin5monthsonaverage,andwhoweretreatedwithBPsfromJanuary2008.Dataincludeddemographics,tumortype,sitesofBM,incidenceandproportionofSREindifferenttumortype,typeanddurationofBPstreatments,theassociationbetweenBPsuseandchangeinthesubsequentratesofSRE;therelationbetweenBPstreatmentpersistencyandtherateofSRE.RESULTSTotally,3,223cancerpatientswereincludedfrom53hospitalslocated30provincesthroughoutchina.Thecommontumortypeswerelung(37%),breast(31%),prostate(9%)andGItumor(5%).ThesitesofBMincludedthoracicspine(56%),lumberspine(47%),ribs(33%),Ilium+sacrum(23%),femur(18%).TheincidenceofSREwas23.1%andSREoccurin26%,20%and18%ofpatientswithlung,breast,andprostatecancerrespectively.TheProportionofSREdefinedasradiationtotheboneandspinalcordcompressionwerehigherthanothertypeofSREinthepatientswithlung(58%,35%)andprostatecancer(48%,26%).Butinbreastcancer,radiationtotheboneandpathologicfracturewerehigher(45%,36%).80%ofpatientsweretreate