經(jīng)皮給藥新劑型與新技術(shù)

關(guān)于經(jīng)皮給藥新劑型與新技術(shù)學(xué)習(xí)內(nèi)容概述影響藥物經(jīng)皮吸收的因素促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法經(jīng)皮給藥新型載體中藥經(jīng)皮給藥新進(jìn)展第2頁,共67頁，2024年2月25日，星期天學(xué)習(xí)要點(diǎn)掌握經(jīng)皮給藥新劑型與新技術(shù)的概念臨床用途與意義藥物經(jīng)皮吸收給藥的特點(diǎn)及其組成熟悉影響藥物經(jīng)皮吸收的因素促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法經(jīng)皮給藥新型載體第3頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1.概述經(jīng)皮給藥新劑型與新技術(shù)的概念臨床用途與意義藥物經(jīng)皮吸收給藥的特點(diǎn)藥物經(jīng)皮吸收的途徑經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型及組成第4頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1.1經(jīng)皮給藥新劑型與新技術(shù)的概念經(jīng)皮給藥系統(tǒng)（transdermaldrugdeliverysystem，TDDS)一般是指經(jīng)皮給藥的新劑型，即透皮貼片（dermalpatch），廣義的經(jīng)皮給藥系統(tǒng)可包括軟膏、硬膏、巴布劑等傳統(tǒng)經(jīng)皮給藥劑型。第5頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1.2臨床用途與意義藥物透過皮膚吸收的一種給藥方法，是血管外給藥的一種較好的替代途徑減少胃腸道干擾和肝臟首過作用長時(shí)間維持平穩(wěn)血藥濃度，作用持久減少給藥次數(shù)，延長用藥間隔，提高依從性用法簡便，用藥安全，中止治療方便。第6頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1.3藥物經(jīng)皮吸收給藥的特點(diǎn)優(yōu)點(diǎn)少胃腸道干擾和肝臟首過作用長時(shí)間維持平穩(wěn)血藥濃度，作用持久，減少給藥次數(shù)，延長用藥間隔，提高依從性用法簡便，用藥安全，中止治療方便。缺點(diǎn)皮膚屏障使透過皮膚的藥物量少，難以達(dá)到治療要求部分藥物或添加劑具有皮膚刺激性或產(chǎn)生過敏反應(yīng)一些藥物受理化性質(zhì)限制不能制成經(jīng)皮給藥制劑第7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1.4藥物經(jīng)皮吸收的途徑兩條途徑第8頁,共67頁，2024年2月25日，星期天透過組織通道運(yùn)送、吸收組織通道：直徑50－100nm傳遞組織液、化學(xué)物質(zhì)和物理量的多孔介質(zhì)通道，是藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的一條途徑第9頁,共67頁，2024年2月25日，星期天1.5經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的類型及組成第10頁,共67頁，2024年2月25日，星期天復(fù)合膜型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)貼皮膚第11頁,共67頁，2024年2月25日，星期天充填封閉型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)貼皮膚第12頁,共67頁，2024年2月25日，星期天膠粘劑骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)貼皮膚第13頁,共67頁，2024年2月25日，星期天聚合物骨架型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)貼皮膚第14頁,共67頁，2024年2月25日，星期天微儲(chǔ)庫型經(jīng)皮給藥系統(tǒng)貼皮膚第15頁,共67頁，2024年2月25日，星期天皮膚屏障藥物理化性質(zhì)劑型2.影響藥物經(jīng)皮吸收的因素第16頁,共67頁，2024年2月25日，星期天影響藥物經(jīng)皮吸收的因素表皮、真皮、皮膚附屬器第17頁,共67頁，2024年2月25日，星期天表皮：基底層、棘層、顆粒層、透明層和角質(zhì)層第18頁,共67頁，2024年2月25日，星期天皮膚屏障角質(zhì)層：90％細(xì)胞為角質(zhì)細(xì)胞，細(xì)胞間以特殊方式緊密結(jié)合，非常堅(jiān)韌，外界物質(zhì)不易透入，為藥物經(jīng)皮滲透的主要障礙活性真皮：對(duì)高脂溶性藥物而言，是其經(jīng)皮擴(kuò)散的重要屏障皮膚滲透性是影響藥物經(jīng)皮吸收的主要因素之一皮膚滲透性存在個(gè)體差異：年齡、性別、用藥部位、皮膚狀態(tài)影響藥物經(jīng)皮吸收的因素第19頁,共67頁，2024年2月25日，星期天藥物理化性質(zhì)分子量：分子量與藥物的經(jīng)皮擴(kuò)散速度呈負(fù)相關(guān)脂水分配系數(shù)(P):影響藥物經(jīng)皮擴(kuò)散的主要因素，在一定范圍內(nèi)（lgP在1～3）才能獲得較好的透皮吸收效果藥物存在形式：分子狀態(tài)、離子狀態(tài)熔點(diǎn)：低熔點(diǎn)藥物較易透過皮膚影響藥物經(jīng)皮吸收的因素第20頁,共67頁，2024年2月25日，星期天劑型不同的經(jīng)皮給藥制劑釋藥特性的不同，影響藥物的經(jīng)皮吸收速率制劑中藥物釋放快，有利于藥物的經(jīng)皮擴(kuò)散。凝膠劑、乳劑型軟膏的藥物釋放快，骨架型貼片的藥物釋放慢處方組成影響藥物經(jīng)皮吸收性能：基質(zhì)、吸收促進(jìn)劑、藥物濃度、溶解或分散藥物的介質(zhì)影響藥物經(jīng)皮吸收的因素第21頁,共67頁，2024年2月25日，星期天3.促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的方法化學(xué)方法藥劑學(xué)方法物理促滲透技術(shù)第22頁,共67頁，2024年2月25日，星期天3.1化學(xué)方法藥物理化性質(zhì)的改造：對(duì)藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)構(gòu)改造以改變其脂水分配系數(shù)來促進(jìn)藥物的透皮吸收。第23頁,共67頁，2024年2月25日，星期天3.2藥劑學(xué)方法經(jīng)皮吸收促進(jìn)劑是指能可逆地改變皮膚角質(zhì)層的屏障結(jié)構(gòu)，又不損傷任何活性細(xì)胞的物質(zhì)。特性具有化學(xué)惰性、穩(wěn)定性、無藥理活性可可逆地改變皮膚特性，起效快與藥物和基質(zhì)無配伍禁忌無毒、無刺激性，無變態(tài)反應(yīng)性無色、無味、無嗅、價(jià)廉在皮膚上易于鋪展，無不適感，與皮膚有良好相容性第24頁,共67頁，2024年2月25日，星期天吸收促進(jìn)劑吸收促進(jìn)作用機(jī)理影響藥物經(jīng)皮擴(kuò)散影響藥物在角質(zhì)層中的分配破壞高度有序排列的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)、增加角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)的流動(dòng)性與細(xì)胞間蛋白質(zhì)作用提高皮膚角質(zhì)層的滲透性增加藥物、共滲透促進(jìn)劑、潛溶劑從給藥系統(tǒng)的基質(zhì)中分配進(jìn)入角質(zhì)層在一定載體、較高濃度下，腐蝕性成分能破壞角質(zhì)層影響藥物與蛋白質(zhì)結(jié)合改變藥物在角質(zhì)層成分和擴(kuò)散途中脂質(zhì)之間的分配第25頁,共67頁，2024年2月25日，星期天吸收促進(jìn)劑的類型有機(jī)溶劑類：乙醇、丙二醇、乙酸乙酯、二甲基甲酰胺有機(jī)酸、脂肪醇類：油酸、亞油酸、月桂酸氮酮及其類似物表面活性劑：陽離子型、陰離子型、非離子型、磷脂角質(zhì)保濕劑與軟化劑：尿素、水楊酸、吡咯酮萜烯與植物揮發(fā)油第26頁,共67頁，2024年2月25日，星期天3.3物理（物理化學(xué)）方法應(yīng)用物理或物理化學(xué)方法來改變角質(zhì)層的結(jié)構(gòu)以增加藥物滲透性離子導(dǎo)入法、電致孔法、超聲波導(dǎo)入、壓力波以及微針陣列等第27頁,共67頁，2024年2月25日，星期天離子導(dǎo)入法借助適當(dāng)電流驅(qū)動(dòng)，使藥物分子或離子透過皮膚的方法，也稱離子電滲透（iontophoresis）適用藥物分子量大、帶電荷、具有較大水溶性的藥物：肽類、蛋白質(zhì)、無機(jī)離子、有機(jī)離子及某些中性分子第28頁,共67頁，2024年2月25日，星期天第29頁,共67頁，2024年2月25日，星期天離子導(dǎo)入法特點(diǎn)可按照需要的治療濃度將藥物按程序遞送進(jìn)入體內(nèi)，以避免藥物過量或劑量不足將起主要藥理作用的純藥物離子導(dǎo)入，而不是整個(gè)化合物不損傷皮膚，無疼痛或胃腸刺激起效快，藥效強(qiáng)，滲透性比普通經(jīng)皮被動(dòng)擴(kuò)散大幾十至上百倍可適宜于大分子藥物如多糖、多肽及蛋白質(zhì)第30頁,共67頁，2024年2月25日，星期天離子導(dǎo)入法促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的機(jī)制電場力作用：角質(zhì)層兩側(cè)的電壓降電滲作用：膜兩側(cè)液體的定向移動(dòng)電流誘導(dǎo)引起皮膚滲透性增加：形成可逆性的孔道第31頁,共67頁，2024年2月25日，星期天離子導(dǎo)入法藥物經(jīng)皮離子導(dǎo)入的影響因素電學(xué)因素：電流強(qiáng)度、作用時(shí)間、類型（恒定直流<脈沖直流）藥物因素：解離狀態(tài)、分子大小、脂溶性、荷電量、離子遷移率、溶解度、濃度離子導(dǎo)入系統(tǒng)組成：供應(yīng)室、接收室溶液的組成（競爭性離子）、pH值，緩沖液中藥物濃度第32頁,共67頁，2024年2月25日，星期天應(yīng)用實(shí)例多肽、蛋白質(zhì)類藥物：胰島素、促甲狀腺激素釋放激素、促黃體生成素釋放激素Vyteris公司的離子導(dǎo)入給藥裝置：劑量控制器、結(jié)合元件、貼片ALZA公司的E-Trans藥物遞送裝置：微電子線路與透皮貼片結(jié)合第33頁,共67頁，2024年2月25日，星期天電致孔法采用瞬時(shí)（ms/μs）高電壓脈沖使細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成暫時(shí)可逆的親水性孔道從而增強(qiáng)細(xì)胞及組織膜的滲透性以利于經(jīng)皮給藥的一種方法。適用藥物傳統(tǒng)被動(dòng)擴(kuò)散和離子導(dǎo)入法無法實(shí)現(xiàn)經(jīng)皮遞送的藥物第34頁,共67頁，2024年2月25日，星期天電致孔法特點(diǎn)瞬時(shí)高電壓脈沖，對(duì)皮膚無損傷，形成的孔道是暫時(shí)、可逆的起效快，可顯著減小藥物經(jīng)皮轉(zhuǎn)運(yùn)的滯后時(shí)間與離子導(dǎo)入法并用，可大大提高離子導(dǎo)入法經(jīng)皮給藥效率采用脈沖方式給藥，立于實(shí)現(xiàn)程序化給藥第35頁,共67頁，2024年2月25日，星期天電致孔法促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的機(jī)制親水性通道的形成>50V(HV)：角質(zhì)層角化細(xì)胞上產(chǎn)生親水通道局部轉(zhuǎn)運(yùn)區(qū)/LTR，直徑與脈沖電壓的持續(xù)時(shí)間相關(guān)局部逸散區(qū)（LDR)，藥物以擴(kuò)散為主<5V（LV)：離子導(dǎo)入，細(xì)胞間質(zhì)、附屬器（毛囊、汗腺）第36頁,共67頁，2024年2月25日，星期天電致孔法促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的機(jī)制電泳、電滲和擴(kuò)散作用電泳和擴(kuò)散時(shí)電致孔增滲的主要原因非荷電分子和弱電性分子藥物：擴(kuò)散為主強(qiáng)電性分子藥物：電泳為主微弱的電滲作用第37頁,共67頁，2024年2月25日，星期天電致孔法影響電致孔滲透促進(jìn)作用的因素電學(xué)參數(shù)、藥物理化性質(zhì)、制劑處方組成參數(shù)影響因素影響結(jié)果電學(xué)脈沖電壓+脈沖數(shù)目+脈沖長度+理化性質(zhì)電荷+分子量-參數(shù)影響因素影響結(jié)果理化性質(zhì)構(gòu)象？親脂性-處方因素競爭離子-pH+黏度-第38頁,共67頁，2024年2月25日，星期天電致孔法安全性問題肌肉收縮增強(qiáng)電場作用于皮膚，刺激皮下組織神經(jīng)，刺痛第39頁,共67頁，2024年2月25日，星期天超聲波法藥物分子在超聲波作用下，透過皮膚被機(jī)體吸收的方法超聲一般頻率20kHz，強(qiáng)度0-4W/cm2促進(jìn)經(jīng)皮吸收的機(jī)制空化效應(yīng)：介質(zhì)在超聲波作用下形成氣泡的作用；空化作用造成角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)排列的無序化，同時(shí)空化氣泡的震動(dòng)使大量水分穿透進(jìn)入無序化脂質(zhì)區(qū)域形成水性通道聲流作用、熱效應(yīng)、機(jī)械效應(yīng)第40頁,共67頁，2024年2月25日，星期天超聲波法影響因素導(dǎo)入藥量與超聲頻率、強(qiáng)度、暴露時(shí)間、藥物性質(zhì)相關(guān)超聲波空化效應(yīng)大小與超聲波頻率成反比，低頻超聲波穿透力強(qiáng)超聲波強(qiáng)度越大，對(duì)皮膚影響越大，易導(dǎo)致?lián)p傷第41頁,共67頁，2024年2月25日，星期天超聲波法實(shí)例甘露醇（M=180）經(jīng)皮吸收提高20倍菊糖（M=5000）經(jīng)皮吸收提高33倍EMLA（利多卡因和丙胺卡因）局部麻醉皮膚涂抹后60min起效，超聲波處理后，可在涂抹后15min起效第42頁,共67頁，2024年2月25日，星期天超聲波法安全性對(duì)皮膚結(jié)構(gòu)及功能的影響是否可逆？空化過程中產(chǎn)生的自由基對(duì)皮膚有無損傷？第43頁,共67頁，2024年2月25日，星期天壓力波壓力波（pressurewave，PW）是由激光產(chǎn)生的一種高振幅短暫壓力可使皮膚角質(zhì)層的通透性增加而易于藥物分子透過皮膚，特別適宜于大分子藥物，同時(shí)可增加核被膜的通透性使藥物更容易進(jìn)入細(xì)胞核中。第44頁,共67頁，2024年2月25日，星期天壓力波壓力波經(jīng)皮給藥裝置結(jié)構(gòu)示意圖壓力波經(jīng)皮給藥過程藥物儲(chǔ)庫貼于皮膚—藥物溶液加到儲(chǔ)庫—蓋上靶標(biāo)—激光刺激靶標(biāo)—撤去給藥裝置激光PW靶材料藥物儲(chǔ)庫皮膚第45頁,共67頁，2024年2月25日，星期天壓力波特點(diǎn)壓力波作用時(shí)間非常短（100ns—1μs），壓力波只是引起皮膚滲透性增強(qiáng)，藥物在濃度梯度作用下擴(kuò)散經(jīng)皮吸收通過改變壓力波的特性參數(shù)或聯(lián)用化學(xué)滲透促進(jìn)劑可調(diào)節(jié)皮膚的滲透性改變程度，以此控制藥物的滲透量壓力波可使直徑達(dá)100nm的膠體粒子導(dǎo)入皮膚壓力波能在瞬間使角質(zhì)層以及細(xì)胞核膜通透性可逆性增大壓力波可作為一種基因技術(shù)平臺(tái)，將目標(biāo)基因?qū)肷锇薪M織應(yīng)用前景：壓力波特性參數(shù)可調(diào)、對(duì)皮膚無損傷第46頁,共67頁，2024年2月25日，星期天壓力波實(shí)例——胰島素壓力波聯(lián)合化學(xué)滲透促進(jìn)劑經(jīng)皮給藥2%十二烷基硫酸鈉溶液+第一束激光：增加角質(zhì)層滲透性400U/mL胰島素溶液+第二束激光：將藥物導(dǎo)入皮膚深部結(jié)果：降糖作用與皮下注射0.3U相當(dāng)?shù)?7頁,共67頁，2024年2月25日，星期天微針陣列微針陣列是一種頂部尖細(xì)、長度在150μm左右的微型針的排列。促進(jìn)經(jīng)皮吸收的原理：微針應(yīng)用于皮膚表面后使皮膚角質(zhì)層的完整性收到破壞，產(chǎn)生一系列小孔，從而使皮膚的滲透性顯著增加，立于藥物經(jīng)皮滲透。特點(diǎn)可使藥物皮膚透過率增加3—5各數(shù)量級(jí)提高蛋白質(zhì)、DNA以及疫苗等生物技術(shù)藥物經(jīng)皮遞送速率無痛感第48頁,共67頁，2024年2月25日，星期天微針陣列應(yīng)用實(shí)例寡核苷酸：與離子導(dǎo)入合用，比單用離子導(dǎo)入強(qiáng)100倍裸質(zhì)DNA：比常規(guī)方法表達(dá)提高2800倍第49頁,共67頁，2024年2月25日，星期天無針粉末注射利用高速氣體噴射將藥物遞送到皮內(nèi)、皮下或黏膜內(nèi)的新型釋藥技術(shù)。原理：利用高壓氣體克服角質(zhì)層障礙，將藥物高速壓入皮膚內(nèi)特點(diǎn)無疼痛感，使用方便，順應(yīng)性好避免酸、酶等對(duì)藥物的降解，突破皮膚角質(zhì)層的吸收障礙無首過效應(yīng)，提高藥物的生物利用度第50頁,共67頁，2024年2月25日，星期天無針粉末注射器第51頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4.經(jīng)皮給藥新型載體脂質(zhì)體微乳β-環(huán)糊精第52頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4.1脂質(zhì)體由排列有序的脂質(zhì)雙分子層組成的多層微囊。具有生物膜功能，可削弱或消除表皮屏障作用特點(diǎn)雙親性，對(duì)藥物兼容性好，能包裹脂溶性、水溶性藥物，提高藥物溶解度，增加藥物透皮作用緩釋性，在表皮、真皮形成藥物儲(chǔ)庫，緩釋藥物安全性，為體內(nèi)固有成分，無毒，可生物降解，無刺激性皮膚靶向性，在皮膚組織表現(xiàn)出相對(duì)靶向性第53頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4.1脂質(zhì)體傳遞體（transfersome），柔性納米脂質(zhì)體，由磷脂和表面活性劑組成的自聚集泡囊，具有很強(qiáng)的變形性。促進(jìn)藥物透皮吸收的機(jī)制變形機(jī)制滲透壓驅(qū)動(dòng)作用經(jīng)皮吸收和體內(nèi)分布作用第54頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4.1脂質(zhì)體醇脂體(ethosome)，是一種由薄膜分散法制備的乙醇含量很高（20-50%）的脂質(zhì)體，由磷脂、乙醇和藥物組成。機(jī)理：乙醇增加類脂雙分子層的流動(dòng)性，延展性，可攜帶藥物滲透進(jìn)入不規(guī)則的脂質(zhì)雙分子層，促進(jìn)藥物透過皮膚，增加藥物的經(jīng)皮透過量特點(diǎn)相變溫度相對(duì)較低，富有流動(dòng)性對(duì)各種性質(zhì)藥物均有較高的包封率能有效攜帶各種化合物分子穿透角質(zhì)層達(dá)到皮膚深層第55頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4.1脂質(zhì)體非離子型表面活性劑脂質(zhì)體（niosome，柔性囊泡、囊泡），是非離子表面活性劑自身閉合形成的雙分子層微型單室或多室脂質(zhì)體載體。機(jī)理：niosome本身的高度柔韌性，類似于傳遞體，在穿透皮膚過程中，經(jīng)歷了分解-再組裝的過程。第56頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4.2微乳是由水相、油相、表面活性劑和助表面活性劑等四元體系自發(fā)形成的具有熱力學(xué)穩(wěn)定性、外觀透明、各向同性、黏度低的一種膠體分散體系。粒徑小于50nm，結(jié)構(gòu)上可分為O/W、W/O、雙連續(xù)型優(yōu)點(diǎn)O/W型微乳用于皮膚時(shí)易于清洗增加藥物溶解度，促進(jìn)藥物的經(jīng)皮吸收微乳中分散相可作為藥物儲(chǔ)庫，使藥物在連續(xù)相中濃度恒定，實(shí)現(xiàn)近似零級(jí)釋藥第57頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4.2微乳促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收機(jī)制増加溶解度，提高藥物的濃度梯度促進(jìn)角質(zhì)層脂質(zhì)雙層的流動(dòng)性破壞角質(zhì)層水性通道微弱作為整體結(jié)構(gòu)經(jīng)皮膚毛囊吸收藥物從微乳中析出后經(jīng)皮吸收第58頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4.2微乳微乳經(jīng)皮吸收促進(jìn)作用的影響因素藥物：微乳中含量、狀態(tài)、親脂性微乳組成體系：水分、表面活性劑、助表面活性劑、油相與其他經(jīng)皮吸收促進(jìn)方法結(jié)合應(yīng)用第59頁,共67頁，2024年2月25日，星期天4.3β-環(huán)糊精β-環(huán)糊精是由7個(gè)葡萄糖單體構(gòu)成的內(nèi)徑0.7-0.8nm的柱狀體，可以包封粒徑在0.8nm以下的藥物分子。提高藥物的溶解度、穩(wěn)定性、滲透性促進(jìn)藥物經(jīng)皮吸收的機(jī)制改變分配系數(shù)：增加藥物在皮膚角質(zhì)層的分配系數(shù)，增加藥物在皮膚中的擴(kuò)散系數(shù)，利于藥物的擴(kuò)散改變角質(zhì)層結(jié)構(gòu)：使角質(zhì)層疊狀細(xì)胞結(jié)構(gòu)重排，降低角質(zhì)層的屏障作用，增加藥物經(jīng)皮擴(kuò)散速率第60頁,共67頁，2024年2月25日，星期天5.中藥經(jīng)皮給藥新進(jìn)展穴位經(jīng)皮給藥臍部與透皮吸收中